Мышечные релаксанты в анестезиологии Акулов М С Кафедра

Мышечные релаксанты в анестезиологии Акулов М. С. Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФПКВ НГМА Нижний Новгород

Мышечные релаксанты • Миорелаксанты – это лекарственные средства, блокирующие нейромышечную передачу и снижающие тонус скелетной мускулатуры. • К миорелаксантам периферического действия относятся курареподобные препараты, в результате их действия нарушается нервномышечная передача и происходит полное расслабление мышечной ткани, обездвиживание. • Препараты центрального действия не вызывают полного обездвиживания и в основном обладают седативными свойствами

Миорелаксанты ( МР) - вещества нарушающие проводимость в нервномышечном синапсе. Вызывают релаксацию скелетных мышц Не действуют на гладкую мускулатуру!

МОТОРНАЯ ЕДИНИЦА Аксон мотонейрона, разветвляясь в мышце, иннервирует не одну а целую группу мышечных волокон ( Моторная или двигательная единица) ДЕ (МЕ) разных мышц человека содержит неодинаковое число мышечных волокон. Оно варьирует от нескольких единиц до нескольких сотен. 7 – прямая мышца глаза 562 - передняя большеберцовая 2037 - икроножная.

Схема нейро-мышечного синапса ацетилхолин

S- отростки шванновских клеток, М- базальная пластинка между нервом и мышцей S А М А- конечная ветвь аксона в мембране мышечного волокна

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ МР - Облегчение интубации трахеи - При проведении ИВЛ во время операции - Создание релаксации в области операции - Для снятия судорог во время эпилепсии и столбняке - При репозиции переломов - При выполнении бронхоскопии Не угнетают сознание!

Впервые в яваре 1942 г. курареподобное вещество (активный компонент тубокурарина интакострин) применили Гарольд Гриффит (Harold Griffith) и Энид Джонсон (Enid Jonson). Это послужило началом развития нового направления в анестезиологии.

Немного истории • 1942 г Гарольд Гриффит ввел интокострин во время масочного наркоза для расслабления мускулатуры. Так началась эра использования мышечных релаксантов во время наркоза. (На самом деле кураре известно с 16 века. Экстракт из коры южноамериканских деревьев видов Str. Chondodendron применяли для охоты на зверей. Клод Бернар показал, что кураре действует периферически, не задевая ЦНС

Миорелаксанты • Короткого действия – Сукцинилхолин декаметоний ( деполяризующие), Мивакурий ( недеполяр) • Длительного действия: Тубокурарин, Метокурин, Доксакурий, Пиперкуроний (ардуан), Панкуроний (павулон), Галламин • Средней продолжительности действия: Атракурий (тракриум), Векуроний (норкурон), Рокуроний ( эсмерон), Цисатракуриум (нимбекс)

Миорелаксанты в формуляре в МЗ НО • • Атракурия безилат Мивакурия хлорид Пипекурония бромид Рокурония бромид Суксаметония йодит Суксаметония хлорид Суксаметоний бромид Цисартакуриум безилат Тракриум Мивакрон Ардуан Эсмерон Дитилин Листенон Миорелаксин Нимбекс

Идеальный МР 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Недеполяризующий механизм действия Быстрое наступление блока Короткая продолжительность действия Быстрое разрешение нервномышечного блока Отсутствие кумуляции Отсутствие нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему Отсутствие способности к высвобождению гистамина Возможность декураризации с помощью ингибиторов холинэстеразы Высокая сила действия Образование фармакологически неактивных метаболитов 80’s Booij et al. Наличие антидота! 1. Быстрое наступление блока – 60% 2. Быстрое восстановление – 55% 3. Отсутствие высвобождения гистамина- 47% 4. Управляемость (титрование) – 41% 5. Стабильная гемодинамика – 36% 6. Отсутствие бронхоспазма – 34% 7. Низкие расходы – 28% 8. Отсутствие кумуляции – 24% 9. Отсутствие фасцикуляций – 9% 2001 Blobner et al.

Требования к миорелаксантам • • • Недеполяризующий механизм действия Быстрое начало действия Короткая продолжительность действия Быстрое восстановление Н-М передачи Отсутствие кумулятивного эффекта Отсутствие побочных эффектов со стороны ССС Отсутствие влияния на гистамин Обратимость действия при введении ингибиторов холинэстеразы Высокая сила действия Фармакологически не активные метаболиты

Деполяризующие миорелаксанты – особенности действия • • • Вызывают м. ре. в течение 30 -40 сек Длительность действия 4 -6 мин ( в ходе операции удлиняется) Вызывают мышечные фасцикулляции Вызывают гиперкалиемию, особенно у обожженных Вызывают повреждение миофибрилл Вызывают мышечные боли после операции Повышают внутриглазное давление Провоцируют злокачественную гипертермию Вызывают выброс гистамина При длительном введении накапливается холин, который действует как тубокурарин. В этих случаях антагонистом является прозерин, или галантомин.

Деполяризующий блок • • Дает фасцикуляции (фаза I) Не дает феномена угасания Не дает посттетанического облегчения Потенцируется антихолинэстеразными препаратами

Сукцинилхолин • • • 1952 год Единственный деполяризующий МР МР с самым быстрым началом действия и с самым коротким временем действия Используется исторически для интубации Выведение с помощью псевдохолинэстеразы Фармакологические характеристики ü ü ED 95 0, 29 мг/кг Интубационная доза: 1 - 2 мг/кг Время начала действия: 30 - 60 с Клиническая продолжительность действия: 2 - 6 мин Начало действия видно по лицу больного ( если не применяли прекураризацию)

Сукцинилхолин Свойства Клинические недостатки • • Деполяризующий (структура) Большое количество противопоказаний • Побочные эффекты: 1. Самый высокий риск анафилактических реакций 2. Снижение тонуса сфинктера пищевода – 3. 4. 5. 6. 7. 8. • Псевдоэстеразная активность • возможность регургитации Злокачественная гипертермия Выраженное слюноотделение Мышечные фасцикуляции Послеоперационная миалгия Гипрекалиемия Повышение ВГД, ВЧД, ВЖД Использование с предосторожностью у больных с печеночной и почечной недостаточностью

Сукцинилхолин Неблагоприятные побочные реакции • Мышечные фасцикуляции • Послеоперационная миалгия • ВГД • ВЖД • Ригидность жевательной мускулатуры • Выраженная саливация • Миоглобинемия • Освобождение гистамина • Сердечно-сосудистые: ЧСС или • Анафилаксия • выброс К+ • Злокачественная гипертермия

Особенности действия недеполяризующих миорелаксантов • Н-м блок развивается через 1 -4 минуты после введения • Длительность н- мышечного блока от 15 до 60 минут • Не вызывают миофасцикулляций • Способны кумулировать • При заболеваниях печени и почек блок удлиняется

Холинэстераза • В плазме - холинэстераза ( ложная ХЭ, псевдо ХЭ) • В эритроцитах – ацетилхолинэстераза (холинэстераза эритроцитов) • За 1 с 1 молекула АЭ гидролизует 10 тысяч молекул АХ • Анти. ХЭ вещества: • короткого действия- (эдрофоний) • среднего (прозерин, галантомин) • длительного (армин, ДФФ).

Недеполяризующий конкурентный блок • • Не дает фасцикуляций Дает феномен угасания (Fade) Дает посттетаническое облегчение Реверсируется антихолинэстеразными препаратами Э. М. Н. , 2009

Недеполяризующий неконкурентный блок • Развивается чаще всего в результате повторных введений деполяризующего миорелаксанта или носит внесинаптический характер • Особенно: сукцинилхолин + изофлуран! • Дает феномен угасания • Не дает посттетанического облегчения • Не реверсируется или потенцируется антихолинэстеразными препаратами

Виды нейромышечного блока • Деполяризующий (всегда неконкурентный) • Недеполяризующий (антидеполяризующий) конкурентный • Недеполяризующий неконкурентный (двойной и внесинаптический)

Взаимодействие миорелаксантов ДМ + ДМ … ДМ + НДМ … НДМ + ДМ … «Нужен ли нам еще сукцинилхолин? . . . » • Один релаксант на всё! • •

Миорелаксанты: Классификация FDA Действие Ультракороткое Короткое Среднее Длительное начало действия (мин) клиническая продол-ть (мин) <1 <8 <2 < 20 <4 < 50 >4 > 50 Э. М. Николенко, 2009

Недеполяризующие миорелаксанты Бензилизохинолины • атракурий Тракриум® 1983 • мивакурий Мивакрон® 1992 • цисатракурий Нимбекс® 1996 Э. М. Николенко, 2009

Недеполяризующие миорелаксанты Аминостероиды • панкуроний Павулон® 1968 • пипекуроний Ардуан • векуроний Норкурон® 1983 • рокуроний Эсмерон® 1994 = Земурон® (США) Э. М. Николенко, 2009

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИОРЕЛАКСАНТОВ

Медикаменты потенцирующие деполяризующие миорелаксанты

Миорелаксанты: дозы, начало действия и длительность

Недеполяризующие миорелаксанты

Мивакурий (Мивакрон) • Бензилизохинолин • Внедрен в 1993 • Напоминает атракуриум, но начало более медленное • Ультракороткое действие • Рекомендуется для интубации трахеи • Возможна продленная инфузия • На 95% гидролизуется бутирилхолинэстеразой, как сукцинилхолин Э. М. Николенко, 2009

Атракурий (Тракриум) • • Бензилизохинолиновый препарат Внедрен в 1982 Короткое действие Нет прямых побочных рецепторных эффектов • Либератор гистамина! • Элиминация Hoffmann • Метаболизируется 95%, экскреция неизмененного препарата 5%

Фармакологические характеристики атракурия (Тракриума) • ED 95 0, 25 мг/кг • Интубационная доза: 0. 5 -0, 6 мг/кг • Время интубации : 120 - 180 с • Клиническая продолжительность • Индекс восстановления 25 - 75%: 14 мин действия: 25 - 45 мин

Тракриум. • • • 1983 Внеорганная элиминация Хофмана Отсутствие остаточного блока Быстрое и предсказуемое восстановление Идеален для больных с печеночной/ почечной недостаточностью Готовый раствор для применения Факты • Значительное высвобождение гистамина (последствие – нестабильная гемодинамика) • Легко распадается при высоких температурах • Внеорганная элиминация (40%) – активные метаболиты (повышение судорожной активности, гепатотоксичность) • 60% - другие пути элиминации (плазменные эстеразы, печень, почки)

Цисатракурий (Нимбекс) • Бензилизохинолин, один из 10 изомеров атракурия • Внедрен в 1997 • Малореактогенен • В 3 -5 раз сильнее атракурия • Начало действия более медленное • Элиминация Hoffmann + неспецифические эстеразы плазмы Э. М. Николенко, 2009

Фармакологические характеристики Цис-атракурия (Нимбекс) • ED 95 0. 05 мг/кг • Интубационная доза: 0, 1 – 0, 2 мг/кг • Время интубации : 120 - 150 с • Клиническая продолжительность действия: 40 - 60 мин • Индекс восстановления 25 - 75%: 13 -15 мин

Нимбекс (цисатракурий). Преимущества Свойства Преимущества/Клинические проявления Внеорганная элиминация Быстрое восстановление больных с печеночной и почечной недостаточностью Отсутствие значимого высвобождения гистамина Снижен риск анафилактических реакций (подходит для больных с СС патологией и атопиями) Недостатки Свойства Недостатки /Клинические проявления Средняя продолжительность действия, нет дозозависимости, не подходит для коротких процедур Специальные условия хранения Разлагается при высокой температуре Медленное начало действия Не подходит для быстрой последовательной анестезии Менее предсказуемые условия для интубации

Векуроний (Норкурон) • • • Аминостероид Внедрен в 1980 Действие средней продолжительности Реакции относительно редки Метаболизируется на 20%, выделяется на 100% с желчью

Рокуроний (Эсмерон) • Аминостероид • Внедрен в 1995 • По структуре сходен с векуронием, но в 8 раз слабее • Слабый м-холинолитик • Начало действия через 60… 90 с • Высокая стабильность фармакокинетики • Выделение: 55% - желчь, 35% - моча Э. М. Николенко, . 2009

Фармакологические характеристики векурония бромида (Норкурон) • ED 95 0. 07 мг/кг • Интубационная доза: 0, 08 – 0, 1 мг/кг • Время интубации : 90 - 120 сек • Клиническая продолжительность действия: 25 -35 мин • Индекс восстановления 25 - 75%: 10 - 15 мин Метаболизм и элиминация • Почечная экскреция 30 % (в неизмененном виде) • Экскреция с желчью 65 % • Печеночный метаболизм (дезацетилирование) активные метаболиты: 3 -ОН (5%) 17 -ОН (? ) 3, 17 -ОН (? )

Норкурон. Преимущества Свойства Преимущества/клинические проявления Взаимодействует практически только с никотиновыми рецепторами Стабильная гемодинамика/ подходит для использования у пациентов с СС патологией Практически отсутствует высвобождение Минимальный риск анафилактических гистамина реакций МР средней продолжительности действия Минимальный риск остаточного блока Норкурон. Слабые стороны Свойства Недостатки/ клинические проявления Активные метаболиты Риск кумуляции и увеличения продолжительности восстановления Среднее время начала действия Не приемлем при необходимости быстрой интубации

Норкурон. Позиционирование • • 1983 МР средней продолжительности действия Высокий уровень безопасности со стабильной гемодинамикой и отсутствием высвобождения гистамина Известен как “ золотой стандарт” Факты • МР средней продолжительности действия • Активные метаболиты • Поставляется в виде порошка, необходимо разведение

Спонтанная электромиография ( ЭМГ)

МОНИТОРИНГ ПЕРЕДАЧИ: способы контроля ответа

Одиночные импульсы (Single twitch)

Цепочка из четырех импульсов (TOF)

Число посттетанических ответов (РТС)

Девочка 13 лет. 1 - исходная ЭМГ 2 -начало развития блока после 60 мг листенона 3 - ч/з 4 мин 4 - повторно листенон 40 мг 5 - на 4 -й мин после 40 мг листенона 6 -сразу после тубокурарина 7 - через 2 мин после ТБС ( не деполяризующий блок) 8 - в момент самостоятельного дыхания 9 - после прозерина

Больная Крылова. Поступила через 1 год и 2 месяца после ожога. На ногах уже были выполнены венесекции. Сгибательные контрактуры обоих плечевых суставов, шеи. Гранулирующие раны на передней поверхности грудной клетки.

НМБ на этапах анестезии: восстановление • Декураризация • Неостигмин (прозерин) 0, 07 мг/кг • Рекураризация • Простигмин (калимин) • Галантамин (нивалин)

Прозерин (неостигмина метилсульфат) • • • В ампулах 0, 05% - 1 мл ( 0, 5 мг) Обратимо блокирует холинэстеразу, приводит к накоплению и усилению действия АХ Урежает ЧСС, увеличивает секрецию слюнных, потовых, бронхиальных и ЖКТ. ( гиперсаливация, бронхорея, суживает зрачок, спазмирует бронхи, усиливает перистальтику кишечника, снижает внутриглазное давление) Показания: миастения, атония ЖКТ, атония мочевого пузыря, устранение остаточных нарушений нервно- мышечной проводимости применении мышечных релаксантов. ДЕКУРАРИЗАЦИЯ ПРОВОДИТСЯ ТОЛЬКО ПРИ НАЛИЧИИ САМОСТОЯТЕЛЬНОГО, НО НЕ АДЕКВАТНОГО ДЫХАНИЯ! Порядок декураризации: Считаем ЧСС, затем вводится атропин 0. 5 -1 мг, через 2 -3 мин считаем ЧСС, если произошло учащение вводится прозерин 2 - 3 мл. Ждем восстановления адекватного дыхания. Способность больного поднять голову над операционным столом и удержать ее в течение нескольких минут, а так же поднять руку и удержать ее в вертикальном положении, и удерживать ногу в согнутом в коленном суставе. При наличии этих показателей проводим экстубацию трахеи.

Монокомпонентная миоплегия – нейромышечная блокада с помощью препарата, обеспечивающего миорелаксацию на всем протяжении анестезии, начиная с интубации трахеи. Э. М. Николенко, 2009

Преимущества монокомпонентной миоплегии Меньшая медикаментозная нагрузка Меньший риск взаимодействия с другими препаратами и перекрестной аллергии Более простой режим назначения Более управляемая миорелаксация Выгода Э. М. Николенко, 2009

Обзор МР Препарат Листенон Дитилин Павулон Ардуан Тракриум Мивакрон Нимбекс Норкурон ЭСМЕРОН ++ - - - + Дозозависимый эффект - + - - - + ++ Отсутствие высвобождения гистамина - + - - ± ++ + Стабильность гемодинамики - ± - - + + + Предсказуемое + быстрое восстановление + - ± ± + + + Обратимость - ± ± - ± + + Отсутствие кумуляции + - + + + критерии Быстрая интубация

Заключение Осознанный выбор миорелаксанта и использование мониторинга НМП позволяют обеспечить максимально управляемую и безопасную миоплегию во время оказания анестезиологического пособия

1975 год ANESTHESIOLOGY 1975; 42: 236 -9. Редакционная статья в журнале Anesthesiology Savarese JJ и Kitz R. Does clinical anesthesia need new neuromuscular blocking agents? «Нужны ли клинической анестезиологии новые миорелаксанты? » Ответ: Да, если новые медикаменты «…предоставят практическому анестезиологу дополнительные клинические возможности, расширяющие спектр безопасности пациента…» .

Русский музей СПб Анна Андреевна Ахматова ( В 1914 г) Художник Альтман Натан Исаевич (1889 -1970)

те ! бо а ра ин а т вес сц Д бог ай мр Ва