Мужское бесплодие ЧАСТЬ 1 Определения

Мужское бесплодие

ЧАСТЬ 1

Определения • Бесплодием называют отсутствие зачатия в течение 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции. • Мужское бесплодие – заболевание, обусловленное заболеваниями репродуктивной системы мужчин, приводящее к нарушению генеративной и копулятивной функции и классифицируемое как инфертильное состояние. (Национальное руководство) • Фертильностью называется способность зачать плод или вызвать беременность.

Распространенность Доля пар, обращающихся за помощью по поводу бесплодия составляет 4 -17%. Поскольку на долю мужского бесплодия приходится половина случаев, то примерно 7% мужчин на протяжении жизни сталкиваются с проблемами нарушения фертильности. (Templeton, 1992)

Классификация • Первичное бесплодие – никогда не наступала беременность от данного мужчины. • Вторичное бесплодие – от данного мужчины была хотя бы одна беременность.

Классификация ВОЗ (1992) Диагностические категории мужского бесплодия 1. Психосексуальные расстройства 2. Причин бесплодия не выявлено 3. Изолированные патологические изменения семенной плазмы 4. Ятрогенные причины 5. Системные заболевания 6. Врожденные аномалии половой системы 7. Приобретенные тестикулярные нарушения 8. Варикоцеле

Классификация ВОЗ (1992) Диагностические категории мужского бесплодия (продолжение) 9. Инфекуции гениталий 10. Иммунологический фактор 11. Эндокринные причины 12. Идиопатическая олигозооспермия 13. Идиопатическая астенозооспермия 14. Идиопатическая тератозооспермия 15. Обструктивная азооспермия 16. Идиопатическая азооспермия

Классификация мужского бесплодия, основанная на возможностях лечения Заболевание Рациональное лечение Лечение Идиопатический гипогонадизм и синдром Гр. РГ или гонадотропины Калмана Гипофизарная недостаточность Гонадотропины Пролактинома Агонисты дофамина Инфекции Анитибиотики Хронические общие заболевания (почечная недостаточность, сахарный диабет) Лекарственные средства, наркотические вещества, токсины Обструктивная азооспермия Лечение основного заболевания Ретроградная эякуляция Имипрамин Исключение Эпидидимовазостомия, вазостомия

Классификация мужского бесплодия, основанная на возможностях лечения (продолжение) Заболевание Лечение Профилактическое лечение Неопущение яичек Гн. РГ/ХГ/орхидопексия Задержка полового развития Инфекции Тестостерон/Гн. РГ/ХГ Экзогенные факторы (облучение, наркотические вещества, яды) Злокачественные заболевания Исключение Антибиотики Защита половых желез/криоконсервация спермы

Классификация мужского бесплодия, основанная на возможностях лечения (продолжение) Заболевание Лечение невозможно Двусторонняя анорхия (Заместительная терапия тестостероном) Полный Сертоли-клеточный синдром Дисгенезия гонад Эмпирическое лечение Идиопатическое бесплодие Иммунологическое бесплодие Варикоцеле Симптоматическая терапия Тяжелые нарушения фертильности (Заместительная терапия тестостероном) Различные средства Иммуносупрессия Хиррургическое вмешательство/консультирование Искусственное оплодотворение

Классификация, основанная на локализации нарушений или их этиологии и патогенезе Локализация Нарушение нарушения Причина Андрогенная недостаточность Бесплод ие Гипоталамус/ Синдром Калмана гипофиз Врожденные нарушения секреции Гн. РГ; дефект гена Kal-X + + Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм Врожденные нарушения секреции Гн. РГ + + Синдром Прадера-Лабхарта. Вилли Врожденные нарушения секреции Гн. РГ + + Конституционная задержка полового развития Отставание биологических часов + + Вторичные нарушения секреции Гн. РГ Опухоли, инфильтраты, травмы, облучения, нарушения кровообращения, голодание, системные заболевания + + Гипопитуитаризм Опухоли, инфильтраты, травмы, облучения, ишемия, операция, мутации рецепторов Гн. РГ + + Синдром Паскуалини Изолированная недостаточность ЛГ + (+) Гиперпролактинемия Аденомы, лекарственные и наркотические вещества + +

Классификация, основанная на локализации нарушений или их этиологии и патогенезе (продолжение) Локализация нарушения Нарушение Причина Андрогенная недостаточность Бесплод ие Яички Врожденная анорхия Утрата яичек в эмбриональном периоде Травмы, перекрут, опухоли, инфекции, операции Недостаточность тестостерона или антимюллерова гормона; врожденные анатомические дефекты. Венозная недостаточность? + + (+) + (-) + Инфекции и разрушение зародышевого эпителия Врожденная (-) + - + Врожденная/приобретенная - + Отсутствие акросомы - + Отсутствие динеиновых ручек - + Хромосомная аномалия + + Транслокация участка Y-хромосомы + + Приобретенная анорхия Неопущение яичек Варикоцеле Орхит Сертоли-клеточный синдром Блокада сперматогегнеза Глобозооспермия Синдром неподвижных ресничек Синдром Клайнфельтера 46 XX-мужчины

Классификация, основанная на локализации нарушений или их этиологии и патогенезе (продолжение) Локализация нарушения Нарушение Причина Андрогенная Беспло недостаточность дие 47 XXY-мужчины Нарушения мейоза (+) + Синдром Нунан Врожденная + + Структурные аномалии хромосом Персистенция маточных труб Дисгинезия гонад Делеции, транслокации - + Мутации рецептора антимюллерова гормона Генетические нарушения дифференцировки гонад Мутации рецептора ЛГ - (-) + + + (+) Ферментативные нарушения синтеза тестостерона Генетические нарушения дифференцировки гонад Врожденная/приобретенная? + + + Лекарственные вещества, облучение, + перегревание, токсины, цирроз печени, почечная недостаточность + ? + Гипоплазия клеток Лейдига Мужской псевдогермафродитизм Истинный гермафродитизм Опухоли яичка Нарушения, вызванные экзогенными факторами или системными заболеваниями Идиопатическое бесплодие -

Классификация, основанная на локализации нарушений или их этиологии и патогенезе (продолжение) Локализация нарушения Нарушение Причина Андрогенная недостаточность Бесплод ие Эфферентные семенные пути и дополнительные половые железы Инфекции Бактерии, вирусы, хламидии - + Непроходимость Врожденные аномалии, инфекции, вазэктомия, аппендэктомия, грыжесечение, трансплантация почки + Муковисцидоз Мутации гена CFTR - + ВДАСП (врожденная двусторонняя аплазия семявыносящего протока) Синдром Юнга Мутации гена CFTR - + Отравление ртутью? - + Дефекты разижения Иммунологическое бесплодие ? Аутоиммунные нарушения - + +

Классификация, основанная на локализации нарушений или их этиологии и патогенезе (продолжение) Локализация нарушения Нарушение Дефекты Эктопия семяизвержен уретры ия Деформация полового члена Эректильная дисфункция Нарушение эякуляции Фимоз Причина Врожденная Андрогенная Бесплодие недостаточно сть (+) Врожденная/п риобретенная (+) Мультифактор (+) ный генез Врожденная/п риобретенная (+) + (+)

Классификация, основанная на локализации нарушений или их этиологии и патогенезе (продолжение) Локализация Нарушение нарушения Причина Андрогенная Бесплод недостаточность ие Органы-мишени Тестикулярная андрогенов феминизация Полный дефект андрогенных рецепторов + + Синдром Рейфенштейна Неполный дефект андрогенных рецепторов + + Шалевидная мошонка с гипосадией Неполный дефект андрогенных рецепторов + + Бульбоспинальная атрофия мышц Дефект андрогенных рецепторов (+) - Промежностномошоночные гипоспадии с псевдовлагалищем Недостаточность 5 аредуктазы + +

ДИАГНОСТИКА

Анамнез • • • Длительность бесплодия Частота половых сношений без предохранения Были ли ранее беременности от данного мужчины? Вторичные половые признаки (изменение голоса, рост бороды) Частота эрекций Половое влечение, сексуальные фантазии Дефекты опущения яичек, лечение Сопутствующие заболевания ИППП Лекарственные препараты Экзогенные интоксикации Семейный анамнез

Физикальное обследование • Пропорции тела (евнухоидные /не изменены) • Строение скелета (атрофия мускулатуры, остеопороз) • Распределение жировой ткани (по женскому типу) • Голос (наличие/отсутствие мутации) • Волосы (прямая граница роста волос надо лбом, слабый рост бороды, горизонтальная граница лобкового оволосения) • Кожа (сухая, морщинистая, бледная) • Обоняние (гипо- или аносмия при синдроме Калмана)

Больной с синдромом Калмана

Физикальное обследование Молочные железы: Гинекомастия (одно-/двухсторонняя)

Физикальное обследование Яички и придатки яичек, семявыносящие протоки: - Наличие и местоположение - Объем - Консистенция

Физикальное обследование Лозовидное сплетение: Варикоцеле – расширение венозного лозовидного сплетения. • - Варикоцеле I 0 – пальпируется только при пробе Вальсальвы • - Варикоцеле II 0 – можно пальпировать и без этой пробы • - Варикоцеле III 0 – видно на глаз

Физикальное обследование Половой член - Размеры (нормальный/инфантильный) - Расположение отверстия уретры (гипоспадии) - Фимоз

Физикальное обследование Предстательная железа: - Объем (уменьшен при гипогонадизме, увеличен при ДГПЖ) - Консистенция (мягкая при простатите, твердая при опухолях) - Поверхность (бугристая при опухолях)

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ультразвуковое исследование мошонки (норма)

Ультразвуковое исследование мошонки (гидроцеле)

Ультразвуковое исследование мошонки (варикоцеле)

Ультразвуковое исследование мошонки (кисты и опухоли)

Ультразвуковое исследование мошонки(острый эпидидимит)

Ультразвуковое исследование мошонки (хронический эпидидимит)

Допплеровская эхография

Ультразвуковое исследование предстательной железы и семенных пузырьков

МРТ (пролактинома)

МРТ (крипторхизм)

ГОРМОНАЛЬНАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Гормональная регуляция функций яичек

Гонадотропины (ЛГ, ФСГ) - Высокий уровень – первичный гипогонадизм - Низкий уровень – вторичный гипогонадизм

Лютеинизирующий гормон • Импульсный характер секреции (норма 8 -20 импульсов/сутки) • При первичном гипогонадизме частота импульсов повышена • В отсутствие Гн. РГ импульсы ЛГ отсутствуют • Высокий уровень ЛГ и тестостерона – дефект андрогенных рецепторов

Фолликулостимулирующий гормон • Высокий уровень ФСГ , объем яичек < 6 мл, азооспермия – Синдром Клайнфельтера • Высокий уровень ФСГ, азоо-/олигоспермия, но объем яичек > 6 мл – первичное нарушение сперматогенеза. • Нормальный уровень ФСГ, азооспермия, нормальный объем яичек, низкий уровень глюкозидазы в эякуляте – обструкция/аплазия семявыносящего протока • Низкий уровень ФСГ – гипоталамическая/гипофизарная недостаточность

Гн. РГ-тест • 1) Вводят 100 мкг Гн. РГ, черех 30 -45 минут уровень ЛГ должен превысить базальный втрое, а уровень ФСГ – в 1, 5 раза • 2) Повторить после импульсного введения Гн. РГ: по 5 мкг каждые 120 минут на протяжении от 36 часов до 7 суток. Заметный подъем уровня гонадотропинов в ходе повторного теста указывает на патологию гипоталамуса, а отсутствие такого подъема указывает на недостаточность гипофиза.

Пролактин, стимуляционный тест с ТРГ • У больного с пролактиномой после введения ТРГ уровень пролактина практически не возрастает, поскольку опухоль секретирует пролактин автономно • У больных с гиперпролактинеимей неопухолевого генеза наблюдается нормальная реакция гормона

Тестостерон (N 12 -40 нмоль/л утром) • В утренние часы его концентрация в сыворотке на 20 -40% выше, чем в вечерние. • - Концентрации ниже 10 нмоль/л – скорее всего патологические • - Уровни между 10 -12 нмоль/л требуют дополнительных исследований • Тестостерон можно определять в слюне нормальные колебания 200 -500 пмоль/л

Церкадный ритм концентраций тестостерона у молодых мужчин

Тест с ХГ • В первый день исследования между 8 и 10 ч утра берут пробу крови для определения базального уровня тестостерона и сразу вводят в/м ХГ в дозе 5000 МЕ. Последующие пробы берут через 48 и/или 72 часа. Уровень тестостерона должен возрасти в 1, 5 – 2, 5 раза. • Меньшее повышение указывает на первичный гипогонадизм • Большее на вторичный • Отсутствие повышения исходно очень низких уровней тестостерона свидетельствует об анорхии или полной атрофии яичек.

Антимюллеровый фактор • Резкое повышение уровня АМФ наблюдаются у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, у которых нарушено пубертатное созревание клеток Сертоли.

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЯКУЛЯТА

Обследование нужно производить после полового воздержания в течение от 48 ч до 7 суток. Из-за вариабельности различных параметров нормального эякулята необходимо провести не менее двух анализов, проводимых с интервалом 4 -12 недель.

Терминология, используемая для обозначения некоторых параметров эякулята. ВОЗ 2010 Нормоспермия Нормальный эякулят Олигоспермия < 15 млн сперматозоидов/мл Астеноспермия 40% сперматозоидов, продвигающихся вперед (категории а+б) или 32% сперматозоидов быстро продвигающихся вперед (категория а) < 4% сперматозоидов нормального строения Тератоспермия Олиго-астено-тератоспермия Нарушение всех трех параметров Азооспермия Отсутствие сперматозоидов в эякуляте Парвиспермия Объём эякулята менее 2 мл Аспермия Отсутствие эякулята

Нормальные значения параметров эякулята (ВОЗ 2010) Объем эякулята р. Н Концентрация сперматозоидов Общее количество сперматозоидов Подвижность Морфология Жизнеспособность MAR-тест Лейкоциты а-глюкозидаза (нейтральная) Лимонная кислота 2 мл 7, 2 15 млн/мл 40 млн/эякулят 40% сперматозоидов, продвигающихся вперед (категории а+б) или 32% сперматозоидов быстро продвигающихся вперед (категория а) 4% сперматозоидов нормальной формы 58% живых сперматозоидов <50% сперматозоидов с прилипшими частицами или эритроцитами < 1 млн/мл 11 м. ЕД/эякулят 52 мкмоль/эякулят Кислая фосфатаза 200 Ед/эякулят Фруктоза 13 мкмоль/эякулят Цинк 2, 4 мкмоль/эякулят

Физикальное исследование • • Объем не менее 2 мл Гомогенная структура Опалесцирующая сероватая окраска Разжижается в течение 60 минут

Микроскопическое исследование • - Агглютинация сперматозоидов указывает на иммунологическую причину бесплодия • - Подвижность сперматозоидов. Исследование проводят при температуре 370 С не позднее, чем через 60 мин после эякуляции. Категории подвижности: а – быстрое продвижение (> 25 мкм/с) б – медленное или вялое продвижение в – подвижность без продвижения вперед (<5 мкм/с) г – неподвижность • Концентрация

Микроскопическое исследование • Морфология: - Нормальные сперматозоиды имеют овальную головку с гладкими краями (длина 4 – 5, 5 мкм, ширина 2, 5 – 3, 5 мкм) и интактные средний отдел и хвост. Должна быть ясно видна акросома, покрывающая 40 -70% головки

Микроскопическое исследование • Аномалии: • Головка: размеры, форма, вакуоли, отсутствие акросомы (глобозооспермия), двойная головка • Хвост: скрученные, фрагментированные, удвоенные, отделены от головки (декапитированные формы)

Биохимический анализ - О функции предстательной железы говорит содержание в эякуляте цинка, лимонной кислоты, кислой фосфатазы - Семенными пузырьками секретируются простагландины и фруктоза - Маркерами функций придатков яичек служат нейтральная а-глюкозидаза, L-карнитин и глицерофосфохолин.

Иммунологическое исследование - Специфичкская агглютинация сперматозоидов указывает на наличие специфических антител к этим клеткам - Неспецифическая агглютинация сперматозоидов указывает на наличие инфекционного процесса - Антитела классов Ig. A и Ig. G определяют с помощью смешанного антиглобулинового теста (MAR-тест)

Микробиология • На инфекционное поражение указывает присутствие в эякуляте лейкоцитов в количестве превышающем 1 млн/мл и значительны рост микроорганизмов в культуре эякулята. • Хламидии в эякуляте определяют с помощью ПЦР.

Исследование функции сперматозоидов • Тест на жизнеспособность • Эякулят разводят гипотоническим раствором, что приводит к поступлению воды в клетки. Хвосты интактных сперматозоидов набухают, в то время как мёртвые клетки из-за изменения свойств мембраны сохраняют формы хвостов. • Эозиновый тест основан на том, что живые клетки “не пропускают” краситель внутрь, тогда как мёртвые клетки окрашиваются.

Тесты на взаимодействие сперматозоидов со слизью Посткоитальный тест in vivo. - Проводят за несколько суток до овуляции и на следующий день после ночного полового контакта; - Определяют проникновение сперматозоидов в слизь и их жизнеспособность в ней. - При наличии подвижных клеток результаты теста считаются нормальными

Тесты на взаимодействие сперматозоидов со слизью Контактный тест in vitro. - Тест проводят сразу после разжижения эякулята. - На предметном стекле смешивают капли эякулята и слизи. - При контакте со слизью подвижные сперматозоиды должны продолжить перемещаться в ней, сохраняя нормальные колебания. - Положительным результатом считают присутствие «дергающихся» сперматозоидов >25% на первой и 30 -й минуте после смешения со слизью.

Тесты на взаимодействие сперматозоидов со слизью Тест in vitro на стекле для оценки пенетрации слизи. -Под покровное стекло помещают каплю слизи; - Эякулят просачивается снаружи вступая в контакт с краями слизи; - Нормальная сперма через 30 минут образует пальцевидные врастания; - При этом более 90% сперматозоидов сохраняют подвижность.

Тесты на взаимодействие сперматозоидов со слизью Капиллярный тест in vitro. - Слизь помещают в плоский капилляр, который с одного конца запаивают, а открытым концом погружают горизонтально в сперму. - После двухчасовой инкубации при температуре 370 С измеряют расстояние, пройденное в слизи самыми быстрыми сперматозоидами, а так же их плотность на 1 -м и 4, 5 -м см длины капилляра.

Капацитация (гиперактивация) сперматозоидов - Инкубируют отмытые сперматозоиды эякулята в содержащей альбумин среде, которая используется при оплодотворении in vitro. - С помощью киносъемки и компьютерного анализа можно отличить гиперактивированные сперматозоиды. - Изменения головки сперматозоида во время капацитации можно оценить с помощью флуорисцентной микроскопии при окрашивании хлортетрациклином.

Акросомная реакция - Регистрируют с помощью флуорисцентной микроскопии. - Исследуют отмытые или всплывшие сперматозоиды после инкубации в капацитирующих условиях, в качестве зонда используют лектины арахиса, которые метят содержимое акросомы.

Исследования связывания сперматозоидов с прозрачной зоной Применяют яйцеклетки, оставшиеся неиспользованныими в программах ЭКО, а так же рекомбинантные гликопептиды прозрачной зоны (ZP 3 n. ZP 2). • При тесте с полузонами прозрачную зону разрезают пополам. Одну половину инкубируют с капацитированными сперматозоидами пациента, вторую со сперматозоидами фертильного донора. Рассчитывают отношение количества связанных сперматозоидов пациента к количеству связанных сперматозоидов донора. • Метод конкурентного связывания. Сперматозоиды пациента и донора, меченные разными флуорохромами инкубируют вместе с прозрачными зонами. Способность клеток пациента связываться с зоной оценивают по отношению к связанным сперматозоидам донора.

БИОПСИЯ ЯИЧКА

Биопсия яичка • Просматривают 100 поперечных срезов тестикулярных канальцев состояние сперматогенеза оценивают в каждом из них. • Позволяет отличить обструкцию эфферентных семенных потоков от повреждения семенного эпителия • дает ответ на вопрос, присутствуютли у пациента гаплоидные зародышевые клетки, которые могут быть использованы при ИКСИ • Можно установить гистологический диагноз очагового или полного Сертоли-клеточного синдрома.

Оценка состояния сперматогенеза. (Баллы основаны на данных De Krester and Holstein 1976) Балл 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Гистологические данные > 20 зрелых сперматид/каналец; высота зародышевого эпителия 80 мкм; спермиация частая > 20 зрелых сперматид/каналец; высота зародышевого эпителия < 80 мкм; спермиация частая < 20 зрелых сперматид/каналец; высота зародышевого эпителия < 80 мкм; спермиация отсутствует Зрелые сперматиды отсутствуют; множество круглых незрелых сперматид Зрелые сперматиды отсутствуют; отдельные круглые незрелые сперматиды Сперматиды отсутствуют; множество первичных сперматоцитов Сперматиды отсутствуют; отдельные первичные сперматоциты Сперматиды отсутствуют; первичные сперматоциты отсутствуют; только сперматогонии Зародышевые клетки отсутствуют, только клетки Сертоли Дегенерирующие клетки Сертоли; зародышевый эпителий отсутствует Диагноз Истиный сперматогенез Ослабленный сперматогенез (гипосперматогенез) Нарушение дифференцировки сперматид Блокада созревания первичных сперматоцитов Блокада созревания сперматогониев Сертоли-клеточный синдром Атрофия канальцев

Схематическое изображение зародышевого эпителия в канальцах, соответствующее оценке его состояния в баллах

Интактный сперматогенез (балл 10)

Ослабленный сперматогенез (балл 9; 8)

Нарушение дифференцировки сперматид (балл 7)

Блокада сперматогенеза на стадии сперматоцитов I (балл 5)

Блокада сперматогенеза на стадии сперматогониев (Балл 3)

Сертоли-клеточный синдром (балл 2)

Молекулярные и цитогенетические исследования

Молекулярные и цитогенетические исследования • Для скрининга используют метод выявления телец Барра (полового хроматина) • Проводят кариотипирование на лимфоцитах перифериеской крови для выявления отклонений в числе и структуре хромосом

УСТАЛИ? Бесплодие и древние обычаи разных народов • - - Австралийцы считали, что женщина может забеременеть обняв дерево, на котором развешены пуповины от беременностей других женщин племени Жители Тробриандских островов приписывали беременность воздействию духов на женщину, а не половому акту В Индонезии верили, что женщина не сможет забеременеть, пока под ее домом не закопают плаценту. В Африке считалось, что от бесплодия помогает поедание глаза гиены, мужчины обильно припудривали половой член порошком из корней 9 деревьев, а женщины надевали шерстяное вагинальное кольцо, вымоченное в ореховом масле и завернутое в очистки головки чеснока, после чего совершали половой акт 3 раза за ночь Сибирские народы верили, что женщина забеременеет в течение 3 дней после того, как съест паука. В древней Руси бесплодие у мужчин лечили травами (настойка полыни, пижмы) , а так же проводили ритуалы: окуривали жилище зверобоем, от рубашек жены и мужа отрезали по куску ткани, сжигали, а пепел давали мужу выпить с водой. Мужчине рекомендовали найти в самом быстро участке реки, найти в русле пень или корневище, доплыть до него, грызть и кусать, и при этом мысленно просить лес о наследнике.

ЧАСТЬ 2

ЗАБОЛЕВАНИЯ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА

Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Калмана • В основе лежит нарушение гипоталамической секреции Гн. РГ. • Единственное проявление ИГГ - гипргонадизм, обусловленный недостаточностью Гн. РГ • При синдроме Калмана, кроме того отмечается аносмия, а иногда и другие симптомы. • Распространенность синдрома Калмана 1: 100 тыс населения. • Наследственный характер синдрома Калмана и ИГГ обнаруживают у небольшого процента случаев. Типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный сцепленный с Х-хромосомой • В 65% случаев речь идет о спорадическом заболевании

Этиология и патогенез • Основная причина – недостаточность гипоталамического Гн. РГ. Вследствие этого нарушается секреция ЛГ и ФСГ, что обуславливает отсутствие сперматогенеза и синтеза тестостерона • Мутации гена KAL-1 располагающегося в коротком плече Х-хромосомы. Белковый продукт этого гена – аносмин – внеклеточный регулятор направленного роста аксонов. • У эмбриона нарушается миграция предшественников Гн. РГ-нейронов из обонятельного эпителия к месту своей конечной локализации в базальном гипоталамусе. • Предшественники Гн. РГ-нейронов не покидают обонятельного эпителия и поэтому не стимулируют гонадотрофные клетки гипофиза.

• • • • Клиническая картина Незавершенное половое созревание или его полное отсутствие. Средний объем яичек 3 мл (N 12 мл) Часто крипторхизм в анамнезе Мошонка гипопластична и слабо пигментирована Недоразвитие полового члена и предстательной железы Отсутствие оволосения лобка, подмышек, тела, отсутствие роста бороды Евнухоидные пропорции Распределение жировой ткани по женскому типу Аспермия или азооспермия При синдроме Калмана : Аносмия, обусловленная аплазией либо гипоплазией обонятельных луковиц У 5 -10%: нарушения слуха, заячья губа, готическая пасть Иногда (особенно при сцепленной с Х-хромосомой форме): синкинезия конечностей, односторонняя аплазия почек

Клиническая картина

Диагностика • Семейный анамнез • Базальные уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола в сыворотке – резко снижены • Гн. РГ-тест до (не реагируют на стимуляцию) и после периода импульсного введения Гн. РГ (отчетливая физиологическая реакция) • Проверка обоняния • УЗИ яичек и почек • МРТ гипоталамо-гипофизарной области • Определение плотности костной ткани • Генетическое исследование (мутации гена KAL-1)

Лечение Сразу после установления диагноза начинают вводить тестостерон – вирилизация, улучшение общего самочувствия, повышение полового влечения • Стимуляция сперматогенеза с помощью: 1) Гн. РГ (с помощью микронососа каждые 120 минут по 520 мкг) 2) Хорионический гонадотропин (соответствует ЛГ) и менопаузальный гонадотропин (соответствует ФСГ) вводят вм или пк 2 -3 раза в неделю Лечение продолжают пока в эякуляте не появятся сперматозоиды или не наступит беременность.

Терапевтические подходы к стимуляции сперматогенеза у больных с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом или синдромом Калмана Препарат Торговая марка Гн. РГ для импульсного введения Лютрелеф Способ введения Дозы П/к с помощью 50 -120 мкг/импульс наружного каждые 120 минут микронасоса (Цикломат -импульс) Альтернатива Хорагон, Предалон, В/ м или п/к 1000 -2500 МЕ 2 раза в импульсному введению Прегнезин, Примогонил нед Гн. РГ Хорионический гонадотропин человека В сочетании с Хумегон, Меногон, В/м или п/к 150 МЕ 3 раза в нед менопаузальным Пергонал гонадотропином человека Или с Фертинорм, Гонал-Ф, П/к 150 МЕ 3 раза в нед высокоочищенным или Пурегон рекомбинантным ФСГ

Синдром Калмана: гистология яичек (а) до и (б) во время лечения ХГ/МГ – появление удлиненных сперматид

Синдром Прадера-Лабхарта-Вилли (СПЛВ) Встречается с частотой примерно 1: 10 тыс. человек • Этиология - потеря или функциональные нарушения целого кластера генов на участке 15 q 11 -q 13, локализованном в проксимальной области длинного плеча хромосомы 15. - У 75% больных СПЛВ находят делеции хромосомной области 15 q 11 -q 13, носитель делеций – отцовская хромосома. - У 25% - материнская однородительская дисомия 15 q 11 -q 13

Клиническая картина и диагностика У новорожденных генерализованная гипотония мышц. Трудности при кормлении на первом году жизни Двинательные функции развиваются медленно. Худоба в младенчестве, ожирение к моменту начала ходьюы У 10% сахарный диабет на почве ожирения Окончательный рост в среднем 155 см. Руки и ноги кажутся маленькими по отношению к росту Миндалевидный разрез глаз, узкий лоб У большинства умственная отсталость Гипоплазия гениталий Уровни ЛГ и ФСГ и тестостерона снижены Тест с Гн. РГ после «подготовки» - достаточная реакция гонадотропинов • Снижение реакции тестостерона на введение ХГ – нарушение функций клеток Лейдига • Биопсия яичек – атрофия семенных канальцев • Анализ ДНК – для подсверждения диагноза • • •

Лечение • Патогенетической терапии не существует. • Для компенсации гипогонадизма – тестостерон.

Конституциональная задержка полового развития Нормальное половое развитие: - увеличение мошонки и изменение ее цвета и плотности ткани - одностороннее увеличение объема яичка до 3 мл - оволосение лобка - увеличение полового члена - скачок роста - рост бороды - мутация голоса О задержке пубертата у мальчиков говорят в тех случаях, когда половое развитие не начинается к 14 -летнему возрасту.

Этиология и патогенез Распространенность КЗП среди лиц мужского пола достигает 1: 40. Встречаются как семейные, так и спорадические формы. • Запаздывание учащения секреторных импульсов Гн. РГ. • После начала пубертатных изменений они протекают с нормальной продолжительностью и последовательностью.

Клиническая картина • Низкорослость – рост меньше возрастных стандартов • Задержка или остановка полового развития, отсутствие вирилизации • Костный возраст отстает от хронологического (общее развитие, в том числе и половое созревание соответствует костному возрасту) • Могут иметь несколько евнухоидные пропорции тела.

Диагностика • Определение костного возраста по рентгенограмме левой кисти (включая эпифизы локтевой и лучевой костей). • Кратковременниый тест с импульсным введением Гн. РГ в течение 36 ч • Окончательный диагноз возможен после исключения всех других причин задержки полового развития

Лечение • Тестостерона энантат, в/м в дозе 250 мг каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев – обеспечивает появление вторичных половых признаков и скачок роста • Удеканоат 20 -80 мг внутрь • Через 3 месяца после прекращения лечения у большинства пациентов наблюдается активация гипоталамического импульсного генератора. В противном случае лечение повторяют • Если и после этого не наступает спонтанного полового развития, то речь скорее всего идет о ИГГ. • Вместо тестостерона можно применять ХГ или импульсное введение Гн. РГ.

Вторичная недостаточность Гн. РГ Этиология и патогенез: • Опухоли и метастазы в области промежуточного мозга • Гранулематозные процессы: саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез, невриномы, гемохроматоз • Переломы основания черепа • Ишемические или геморрагические повреждения области гипоталамуса • Лучевая терапия злокачественных опухолей и метастазов в носоглотке, цнс, глазнице, черепе • Заболевания ЖКТ (болезнь Крона, глютеновая энтеропатия) • Голодание (синдром мальабсорбции, опухолевая кахексия, нервная анорексия) • Хронические заболевания (серповидно-клеточная анемия, талассемия, почечная недостаточность).

Диагностика • Анамнез • Физикальное обследование • Гормональные исследования (включая стимуляционные тесты, разграничивающие гипоталамические и гипофизарные нарушения) • Методы визуализации (МРТ)

Лечение • Прежде всего должно быть направлено на исходное заболевание • Если это невозможно проводят симптоматическую терапию, восполняя дефицит гормонов.

Инактивирующие мутации рецептора Гн. РГ Этиология и патогенез: - Мутации гена рецептора Гн. РГ, находящегося на длинном плече хромосомы 4, наследуются аутосомно-рецессивным способом и приводят как к блокаде проведения сигнала, так и к ослаблению связывания лиганда

Клиническая картина и диагностика • от полного ( двусторонний крипторхизм, микропенис, очень низкие уровни гонадотропинов и тестостерона в сыворотке), • до частичного гипогонадизма (позднее или неполное половое развитие) • Ослабление реакции гонадотропинов Гн. РГ тесте.

Лечение • Сперматогенез индуцируют введением ХГ/МГ или ЛГ/ФСГ • Если пациент не стремится к отцовству применяют тестостерон

Гипопитуитаризм Этиология: • Самая частая причина – опухоли (гонадотропин-, пролактин-, СТГ-, ТТГ-, АКТГ-секретирующие или гормонально-неактивные аденомы), метастазы в гипофиз или его ножку • Последствия хирургических или лучевых вмешательств в области гипофиза • Травмы • Инфекции • Гемохроматоз • Сосудистые нарушения • Дефект гена транскрипционного фактора PROP-1 – недостаточность ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ

Клиническая картина • Первый признак – нарушение функций яичка, вследствие выпадения секреции ЛГ и ФСГ. Симптомы гипогонадизма зависят от времени возникновения недостаточности. • Позднее выпадает секреция других гормонов гипофиза (ТТГ, АКТГ, СТГ) – дисфункция щитовидной железы, надпочечников, торможение роста. • Нарушение функций нейрогипофиза – несахарный диабет.

Симптомы гипогонадизма, развившегося в разные периоды жизни Пораженный орган/функция Гортань До завершения пубертата Голос не меняется После завершения пубертата Голос меняется Волосы Горизонтальная граница оволосения лобка, прямолинейная граница оволосения черепа, плохой рост бороды Слабое оволосение лобка и подмышек Кожа Скелет Отсутствие продукции кожного сала, Снижение продукции кожного отсутствие угрей, бледность, сала, бледность, морщинистость Евнухоидный высокий рост, остеопороз Остеопороз Костный мозг Легкая анемия Мышцы Недоразвитие Атрофия Предстательная железа Недоразвитие Гипоплазия Половой член Инфантильные размеры Размеры не менялись Яички Уменьшение объема Сперматогенез Может быть неопущение; малый объем Не начинался Либидо и потенция Не развивались Снижены Ухудшение

Диагностика • МРТ – визуализация турецкого седла • Исследование полей зрения • Определение базальных уровней гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, кортизола. • Комбинированный стимуляционный тест на функцию гипофиза (100 мкг Гн. РГ, 200 мкг тиролиберина, 100 мкг соматолиберина, 100 мкг кортиколиберина в/в; пробы крови берут через 30, 60 и 90 минут после введения гормонов). При подозрении на крупную опухоль противопоказан.

Лечение • В случаях опухоли – ее удаление. • Заместительная гормональная терапия (кортизол, тиреоидные гормоны, тестостерон), мальчикам допубертатного возраста – гормон роста. • При бесплодии ХГ/МГ

Изолированная недостаточность ЛГ (синдром Паскуалини 1950; синдром фертильного евнуха) • Несоответствие нормального объема яичек общим симптомам гипогонадизма. • При гистологическом исследовании: - Качественно нормальный, но количественно ослабленный сперматогенез - Атрофия клеток Лейдига • Уровень ЛГ в сыворотке снижен, содержание ФСГ нормальное • Нормальная реакция ЛГ на введение Гн. РГ указывает на гипоталамическую причину патологии • Введение Гн. РГ или ХГ приводит к нормализации уровня тестостерона в сыворотке и ликвидации количественных нарушений сперматогенеза

Изолированная недостаточность ФСГ • Ослабление сперматогенеза • Активность ЛГ и андрогенизация нормальные • Стимуляция гипофиза Гн. РГ приводит к нормальной реакции ФСГ.

Гиперпролактинемия Этиология и патогенез: • Пролактинсекретирующая аденома гипофиза. - Микропролактиномы – до 10 мм - Макропролактиномы более 10 мм • Повреждения, опухоли гипоталамуса и ножки гипофиза • Гипоталамические нарушения, сопровождающиеся усиленной продукцией пролактин-рилизинг факторов ( ТТГ, вазопрессин, вазоактивный интестинальный полипептид) • Лекарственная гиперпролактинемия (антагонисты дофамина, вещества блокирующие его синтез , снижающие его запасы, прямо стимулирующие синтез пролактина. • Хроническая почечная недостаточность • Гипотиреоз

Механизмы нарушения половой функции: 1. Препятствует импульсной секреции Гн. РГ, снижение уровней ЛГ и ФСГ, вторичная недостаточность половых желез с низкой продукцией тестостерона и торможением сперматогенеза. 2. Вытеснение и разрушение гонадотрофных клеток гипофиза клетками макропролактиномы.

Клиническая картина • Основные жалобы на потерю полового влечения и потенции • Редко: гинекомастия, галакторея • Процессы в области турецкого седла могут проявляться головными болями, сужением полей зрения • В некоторых случаях жалобы отсутствуют

Диагностика • повышение уровня пролактина в сыворотке • определяют базальные уровни гормонов (ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, кортизола) • Комбинированный тест на функцию гипофиза (Гн. РГ, ТРГ, ГРГ, КРГ) • МРТ гипоталамо-гипофизарной области • Исследование полей зрения

Лечение • Бромкриптин (Парлодел) 1, 25 мг/сут перед сном, дозу медленно повышают и распределяют по времени, пока не будет достигнут нормальный уровень пролактина • При непереносимости Бромкриптина используют Лизурид (Допергин, Ковалит) или Метерголин (Лизердол) • Хинаголид (Норпролак) и Каберголин (Достинекс) – обладают длительным действием и дают меньше побочных эффектов. • Редко транссфеноидальное удаление • При сохраняющейся андрогенной недостаточности – заместительная терапия андрогенами • При сохранении гонадотропной недостаточности у больных стремящихся к отцовству можно начать лечение ХГ/МГ

НАРУШЕНИЯ НА УРОВНЕ ЯИЧЕК

Анорхия Анорхией называют одно- или двустороннее отсутствие ткани яичек у лиц с генетическим мужским полом.

Врожденная анорхия • Двусторонняя анорхия встречается у 1 из 20 тыс. лиц мужского пола; • Односторонняя в 4 раза чаще Причины: - Сосудистые нарушения - Генетические нарушения - Внутриматочные инфекции - Травмы - Тератогенные факторы - Наиболее вероятная причина – внутриматочный перекрут яичек.

Клиническая картина При двусторонней врожденной анорхии: - Если ткань яичек исчезает до начала продукции тестостерона: формируется мужской псевдогермафродитизм с женским фенотипом наружных гениталий. - Если яички исчезают после того, как они в течение некоторого времени продуцировали тестостерон, андрогензависимые органы мочеполового тракта приобретают более или менее выраженный мужской фенотип. - Половое созревание не наступает, формируется типичный евнухоидный фенотип.

Клиническая картина • При врожденной односторонней анорхии половая дифференцировка и половое созревание протекают нормально • Может иметь место односторонняя персистенция мюллеровых протоков.

Диагностика При врожденной двусторонней анорхии: • Присутствие ткани яичек не удается обнаружить ни морфологически, ни путем гормональных исследований • Содержание ЛГ и ФСГ повышено • Концентрация тестостерона крайне низка • Тест с ХГ для дифференциальной диагностики с крипторхизмом (при крипторхизме уровень тестостерона повышается) • Определение АМГ (при анорхии отсутствует) При врожденной односторонней анорхии • УЗИ • КТ • МРТ • В случае необходимости диагностическая операция

Лечение • Односторонняя анорхия лечения не требует. • У фенотипических мальчиков во время ожидаемого полового развития следует начать заместительную терапию тестостероном • У больных с женским фенотипом – заместительную терапию эстрогенами. • При смешанном строении наружных гениталий – пластическая операция.

Приобретенная анорхия Причины • травмы, • опухоли, • тяжелые воспалительные процессы, перекрута, • ошибки хирурга (при грыжесечении или орхидопексии). Потеря одного яичка полностью компенсируется вторым и поэтому лечения не требует.

Клинические симптомы Зависят от времени прекращения функций яичек: • Если до полового созревания формируется евнухоидный фенотип • Если после завершения полового созревания – постпубертатная недостаточность тестостерона.

Лечение • Заместительная терапия тестостероном • По психологическим и косметическим соображением протезы яичек. *После острой двусторонней потери яичек в эякуляте присутствуют сперматозоиды, которые можно подвергнуть криоконсервации для последующего искусственного оплодотворения

Дефекты опущения яичек Классификация: • Крипторхизм – яички располагаются выше внутренних отверстий паховых каналов (внутри- или забрюшинно) и не поддаются пальпированию. Паховый крипторхизм – яички прочно фиксированы в паховых каналах • Ретрактильные яички – находятся у отверстий паховых каналов и могут быть возведены в мошонку, но тут же возвращаются обратно. В других случаях меняют свое положение между мошонкой и паховым каналом спонтанно или под действием холода и во время полового акта. • Эктопия яичек: яички расположены вне нормального пути опущения, например в паху или на бедре.

Этиология В 85% причина неясна. Гипоталамо-гипофизарные заболевания Нарушения синтеза или действия тестостерона Анатомические аномалии Ослабление тонуса брюшной стенки, приводящее к снижению внутрибрюшного давления • При первичной патологии яичек (синдроме Клайнфельтера, синдроме Нунан, дисгенезии гонад) • • •

Морфологическая картина • Чем дольше яички находились вне мошонки, тем более выражены морфологические изменения в них. Нарушается первый этап постнатального сперматогенеза – созревание сперматогоний Атипа. • Часто развивается Сертоли-клеточный синдром или блокада сперматогенеза • Возрастает риск опухолевого перерождения (в 4 -5 раз выше, чем среди общей мужской популяции)

Диагностика • Пальпация • Регистрируют объем яичек с помощью орхидометра или УЗИ • Проба с ХГ при двустороннем крипторхизме и низком базальном уровне тестостерона (<4 нмоль/л) • КТ или МРТ

Лечение • Гормональная терапия ХГ или Гн. РГ • На втором году жизни вводят по 500 МЕ ХГ в/м 5 раз с недельными интервалами • На третьем году дозу ХГ увеличивают до 1000 МЕ • На седьмом – до 2000 МЕ • В качестве альтернативы применяют Гн. РГ интраназально на протяжении 4 недель по 200 мкг аэрозоля в каждую ноздрю Успех при введении ХГ 20 -50%, Гн. РГ 0 -78% случаев • Хирургическая орхидопексия • Введение аналогов Гн. РГ после орхидопексии улучшает параметры спермы в зрелом возрасте • Если яички не удается поместить в мошонку их удаляют • При двустороннем крипторхизме бесплодие излечивается редко. *В зрелом возрасте, если орхидопексия не была произведена, необходимо регулярно наблюдать пациента, проводить УЗИ для того, чтобы максимально рано обнаружить опухоль яичка.

Варикоцеле Термином варикоцеле обозначают варикозные узлы внутренней сперматической вены, формирующей лозовидное сплетение мошонки

Распространенность и возможные механизмы влияния на фертильность Распространенность в общей мужской популяции 1520%. Среди лиц, страдающих бесплодием 40%. Но доказательства отрицательного влияния варикоцеле на фертильность отсутствуют. Рассматриваются возможности: • Снижение кровоснабжения пораженного яичка вследствие повышения венозного давления, приводящего к атрофии органа • Повышение температуры мошонки • Недостаточное вымывание токсических веществ почечного происхождения

Клиническая картина • Наблюдаемое при варикоцеле бесплодие характеризуется олиго-, астено- или тератоспермией • Может сопровождаться повышением уровня ФСГ (свидетельствует о повреждении зародышевого эпителия) • Давление и, иногда боль в пораженном яичке или мошонке, усугубляющиеся при длительном стоянии или сидении без перемены положения тела

Диагностика • Пальпация лозовидного сплетения при пробе Вальсальвы. • Допплеровская и визуализационная эхография

Лечение • Окклюзия сперматической вены: • Хирургическая перевязка • Ангиографическая окклюзия

Орхит Клиническая картина и диагностика: Эпидемический паротит после полового созревания сопровождается орхитом в 25% случаев, в трети из них поражаются оба яичка • Болезненное опухание яичек, плотная консистенция • Повышение температуры • Общие симптомы • Повышение давления в яичках приводит к их ишемии • В острой фазе снижается функция клеток Лейдига • В случаях тяжелого повреждения паренхимы – атрофия яичек • При УЗИ – неоднородная паренхима «снежный шквал» • В эякуляте олиго(астено-терато) спермия, иногда азооспермия • Уровень ФСГ повышен (повреждение зародышевого эпителия)

Лечение • • Симптоматическое (снять отек и боли): Использование суспензория Охлаждение мошонки 10 -дневное введение глюкокортикоидов (по 60 мг преднизолона в сутки) Противовоспалительные и жаропонижающие средства При бактериальном орхите – антибиотики, исходя из чувствительности к им бактерий, высеянных из эякулята В острой фазе параметры спермы снижаются, но затем обычно восстанавливаются, но в отдельных случаях бесплодие сохраняется. При развитии андрогенной недостаточности необходимо проводить заместительную терапию тестостероном

Аплазия зародышевых клеток (СКС) Этот гистопатолоический фенотип, впервые описал Дель-Кастильо в 1947 г. Классификация • Полная аплазия зародышевых клеток • Очаговая аплазия зародышевых клеток • Врожденная – зародышевые клетки не мигрируют в канальцевый эпителий или не выживают там. • Приобретенная – аплазия зародышевых клеток вследствие тяжелых эндо и экзогенных повреждений)

Диагностика • При полной аплазии зародышевых клеток – азооспермия • При очаговом СКС олиго-астено-тератоспермия • Объем яичек снижен, либо на нижней границе нормы • УЗИ выявляет неоднородность ткани яичек • Уровень ФСГ повышен и коррелирует со степенью аплазии зародышевых клеток • Содержание Ингибина В обнаруживает обратную корреляцию с тяжестью повреждения яичек. • Диагноз устанавливают по результатам биопсии яичек, при этом так же определяют возможности искусственного оплодотворения (ИКСИ)

Лечение • При полном СКС возможности улучшения сперматогенеза не существует. • При очаговом беременность возможна с помощью ЭКО • При выраженной олиго-астенотератоспермии единственным способом оплодотворения является ИКСИ, возможно в сочетании с TESE

Блокада сперматогенеза • Это остановка созревания зародышевых клеток, гистопатологический феномен, возникающий вследствие различных причин. • Сперматогенез может быть заблокирован на уровне сперматогониев, первичных и вторичных сперматоцитов, круглых сперматид

Классификация • Врожденная блокада сперматогенеза – генетически обусловлена: при трисомии, при сбалансированных аутосомных аномалиях, при делеции Y-хромосомы • Приобретенная блокада сперматогенеза – при действии токсических факторов (лучевая и химиотерапия, антибиотики), высоких температур, при системных заболеваниях (печеночная и почечная недостаточность, серповидноклеточная анемия) • В некоторых случаях причиной блокады сперматогенеза является снижение или отсутствие ц. АМФ-чувствительного элемента CREM, без которого сперматиды неспособны к дальнейшему развитию.

Клиническая картина • При полной блокаде – азооспермия • При частичной блокаде –олиго-астенотератоспермия • Объем яичек снижен либо в пределах нормы • ФСГ повышен либо в норме • Ингибин В снижен либо в норме.

Диагностика и лечение Диагностика • Окончательный диагноз устанавливают по результатам биопсии яичек Лечение • Не существует • При частичной блокаде сперматогенеза беременность возможна с помощью ЭКО • При выраженной олиго-астено-тератоспермии единственным способом оплодотворения является ИКСИ, возможно в сочетании с TESE

Отдельные структурные дефекты серматозоидов Глобоспермия • Структурное нарушение сперматогенеза при котором аппарат Гольджи не трансформируется в акросому, необходимую для оплодотворения яйцеклетки. В сперматозоидах отсутствует акросомный колпачок, вследствие чего их головка принимает округлую форму.

Отдельные структурные дефекты серматозоидов Синдром 9+0 • Для этого синдрома характерен структурный дефект хвостов сперматозоидов. Отсутствует центральная пара микротрубочек, что приводит к неподвижности клеток.

Отдельные структурные дефекты серматозоидов Синдром неподвижных ресничек • Отсутствуют динеиновые ручки, связывающие микротрубочки между собой, что приводит к неподвижности жгутика. • Часто такие-же структурные изменения наблюдаются в ресничках дыхательного эпителия – больные часто страдают повторными инфекциями верхних дыхательных путей. Синдром Картагенера – бронхоэктазы, инверсия внутренних органов, синдром неподвижных реснчек.

Клиника • Бесплодие • В спермограмме терато и/или астеноспермия при нормальной концентрации клеток • При синдроме неподвижных ресничек часто хронические воспаления верхних дыхательных путей

Диагностика • Световая микроскопия: - При глобоспермии – сперматозоиды с округлой головкой - При синдроме 9+0 и синдроме неподвижных ресничек – нарушения подвижности - Эозиновый тест, чтобы отличить живые неподвижные сперматозоиды от мертвых • При синдроме неподвижных ресничек – сахариновый тест (регистрируют скорость с которой колебания ресничек перемещают сахарин из носа в надгортанное пространство) • Электронная микроскопия • Для диагностики синдрома Картагенра – рентгеноскопия грудной клетки.

Лечение • Этиотропной терапии не существует • Беременность можно индуцировать путем ИКСИ

Синдром Клайнфельтера Встречается в мужской популяции с частотой 0, 2%, является наиболее частой формой мужского гипогонадизма

Этиология • В 80% случаев – врожденное нарушение числа хромосом – 47, ХХY • 20% - мозаицизм 46 , XY/47, XXY, одна или несколько добавочных Y-хромосом (48, ХХYY), X-хромосомные анэуплоидии (48, ХХХY, 49, XXXXY), структурноаномальные Х-хромосомы • Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением при: • Делении мейоза на ранних стадиях зародышевых клеток (в 2/3 случаев в оогенезе, в 1/3 в сперматогенезе) • Митотическом делении клеток на начальном этапе развития эмбриона

• • • • Клиника Проявляется после полового созревания. Андрогенная недостаточность Объем яичек 1 -2 мл, редко 4 мл, плотная консистенция У 60% половой член нормальных размеров, так как в начале уровень андрогенов в сыворотке достаточен. Пропорции тела: высокий рост, ноги заметно длиннее туловища После 25 -летнего возраста в 70% ослабление полового влечения, потенции Отсутствие роста бороды у 4 из 5 больных Часто развиваются остеопороз и мышечная слабость У 1/3 варикозное расширение вен голеней с изъязвлениями Часто ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет В 50% случаев двусторонняя гинекомастия Иногда снижение интеллекта, ограничение вербальных и познавательных способностей При мозаицизме клинические симптомы выражены слабо, отдельные больные могут сохранять способность к оплодотворению

Диагностика • Клинические признаки (маленькие плотные яички, язвы голени, остеопороз, сахарный диабет. • Выявление телец Барра в соскобе щеки • Хромосомный анализ (иногда обнаруживается мужской кариотип) • Кариотипирование (для подтверждения мозаицизма) • У 80% снижен уровень тестостерона • Уровень эстрадиола выше, чем у здоровых мужчин • ЛГ и ФСГ выше нормы • Проба с ХГ – снижение резервных возможностей клеток Лейдига • Проба с Гн. РГ – резкое повышение уровня гонадотропинов • Азооспермия • При гистологическом исследовании яичек: • Гиалинизирующий фиброз семенных канальцев, • Отсутствие сперматогенеза • Относительная гиперплазия клеток Лейдига

Лечение Пожизненная заместительная терапия тестостероном, для предотвращения симптомов и последствий андрогенной недостаточности и улучшения качества жизни

ХХ-синдром у мужчин Встречается с частотой 1: 10000 -1: 20000 Мужчины с женским кариотипом (46, ХХ) сохраняют мужской фенотип. Этиология: • Одна или обе Х-хромосомы содержат генетическую информацию, присущую Y-хромосоме • Во время отцовского мейоза происходит транслокация сегмента ДНК с Y на Х-хромосому. На нее транслоцируется и ген, определяющий развитие яичек SRY (Sex Determining Region Y – определяющий пол участок Y-хромосомы). Присутствие этого гена достаточно, для индукции развития исходно индифферентных гонад в яички, однако гены, необходимые для индукции сперматогенеза, при транслокации теряются - ХХ-мужчины остаются бесплодными • Редкий SRY-негативный вариант, при котором отмечается меньшая вирилизация и различные аномалии половых органов (дефекты опущения яичек, раздвоение мошонки, гипоспадии)

Клиника и диагностика • Объем яичек 1 -2 мл, плотная консистенция • Жировая ткань распределяется по женскому типу • Часто гинекомастия и гипоспадии • Низкий уровень тестостерона • Повышенное содержание эстрагенов • Повышенное содержание гонадотропинов • В эякуляте азооспермия

Лечение • Бесплодие лечению не поддается • Заместительная терапия тестостероном.

Синдром Нунан • Распространенность 1: 1000 – 1 -5000 • Ген, ответственный за синдром Нунан картирован на длинном плече хромосомы 12, наследуется аутосомно-доминантным способом с неполной пенетрантностью и разной экспрессивностью

Клиническая картина • Патогномоничных симптомов не существует • Типичный признак – низкорослость при правильных пропорциях тела. • «Типичные черты лица» : Легкий птоз, глазной гипертелоризм, низко посаженные уши, широкая переносица, антимонголоидный разрез глаз • Соматические аномалии: короткая широкая шея с крыловидными складками, вальгусная деформация локтевых суставов, клинодактилия пятых пальцев, деформация грудины, выступающей в проксимальной и западающей в дистальной части. • Имеют место задержка или неполное половое развитие, отставание от костного возраста примерно на 2 года. Мужчины часто остаются бесплодными • Самые тяжелые нарушения – врожденные пороки сердца • Нарушения свертывающей системы крови • Часто нарушения слуха и зрения

Диагностика Анамнез, данные осмотра, антропометрия Клиническая картина Базальный уровень гормонов Комбинированный тест на функцию гипофиза Исследовать состояние свертывающей системы крови • Определение костного возраста • ЭКГ • • •

Лечение • При задержке полового развития та же схема, что и при КЗП • Коррекция дефектов опущения яичек • Выявление и лечение пороков сердца, нарушений слуха и зрения • Генетическое консультирование • Структурные аномалии половых хромосом

Микроделеции Y-хромосомы • Ген SRY локализован в коротном плече Yхромосомы – при делеции коротного плеча Yхромосомы процесс развития эмбриона нарушается на стадии дифференцировки гонад. • Длиное плечо Y-хромосомы содержит 3 участка, интактность которых необходима для нормального спрматогенеза (так называемые «факторы азооспермии» AZFa, AZFb, AZFc) – потеря любого из этих локусов сопровождается тяжелыми нарушениями фертильности. • При азооспермии встречаются с частотой 5 -10%, при выраженной олигоспермии с частотой 2 -5%

Клиническая картина и диагностика • Резкое нарушение сперматогенеза • Эндокринная функция не страдает • Гистологическая картина яичек: - Полный/очаговый Сертоли-клеточный синдром - Блокада сперматогенеза - Интактный, но количественно резко ослабленный сперматогенез • ФСГ нормальный или повышен • ПЦР – определяют маркерные последовательности длинного плеча Y-хромосомы • Генетическое консультирование

Дисгенезия гонад Группа генетических расстройств, проявляющихся нарушением дифференцировки половых желез Формы: • Дисгенезия гонад с кариотипом 45, Х (синдром Тернера) • Чистая дисгенезия гонад (двусторонние тяжевидные гонады) • Смешанная дисгенезия гонад (с одной стороны тяжевидная гонада, с другой дифференцированное, спустившееся в мошонку яичко)

Клиническая картина При чистой дисгенезии гонад: • Полового созревания не происходит В некоторых случаях: • Отмечается частичная вирилизация наружных гениталий При смешанной дисгенезии • Часто хромосомный мозаицизм 45, Х/46, ХY • Гениталии индифферентны (матка, влагалище, маточные трубы, яички, расположенные в брюшной полости, реже в паховых каналах, мошонке) • Рост и телосложение могут быть евнухоидными или нормальными

Диагностика • При лапароскопии обнаруживают остатки мюллеровых протоков • Биопсия половых желез – только соединительная ткань • Уровни ЛГ и ФСГ повышены • Уровень тестостерона снижен (при смешанной дисгенезии введение ХГ сопровождается повышением тестостерона)

Лечение • Лечение бесплодия невозможно • Заместительная гормональная терапия • Регулярные УЗИ состояния гонад, либо их удаление.

Нарушение синтеза тестостерона: мужской псевдогермафродитизм Характеризуется наличием мужских гонад, мужским хромосомным полом, но женскими или индифферентными наружными гениталиями Этиология : Нарушение синтеза тестостерона на любом из ферментативных этапов этого процесса.

Клиническая картина • Больные имеют женский фенотип • Форма наружных половых органов варьирует от почти нормальной для мужчин, до типичной • Яички чаще локализованы в паховых каналах, либо в брюшной полости • В пубертатном периоде часто усиливается вирилизация.

Диагностика и лечение Диагноз может быть установлен по накоплению стероидов, образующихся проксимальнее уровня блокады. Лечение: • Решение относительно пола воспитания решается индивидуально и зависит от пола наружных гениталий. • Заместительная гормональная терапия эстрагенами или тестосероном в зависимости от фенотипа. • Регулярное УЗИ яичек • У больных, воспитываемых в женском поле – яички удаляют.

Истинный гермафродитизм При истинном гермафродитизме присутствует ткань яичек и яичников. С одной или с обеих сторон может обнаруживаться овотестис с тканью яичек и яичников. Возможно также присутствие на одной стороне яичника, а на другой – яичка, или их сочетание с овотестисом.

Клиническая картина • В 90% гениталии имеют смешанное строение • В 10% женские или мужские • В 75% случаев больные воспитываются как мальчики • В приод полового созревания происходит вирилизация и развивается гинекомастия • Примерно у половины больных с женским фенотипом имеются менструации, около четверти больных с мужским фенотипом отмечают циклическую гематурию, а при овуляции в овотестисе испытвают боли в яичках. • В овотестисе нормальный сперматогенез отсутствует, но в яичках 10% больных он сохраняется

Диагностика • Уровень гонадотропинов нормальный или повышенный • Концентрация эстрагенов и прогестерона зависят от овариального цикла • Биопсия гонад – обнаружение семенных канальцев, фолликулов и стромы яичников.

Лечение • Решение к какому полу отнести ребенка принимается, учитывая кариотип, гормональный статус и возможность сохранения фертильности, • Пластические операции на гениталиях. • После пубертата пожизненная заместительная гормональная терапия в зависимости от фенотипа. • Необхоимо следить за состоянием гонад с помощью УЗИ, так как есть риск малигнизации.

Спасибо за внимание