Мутации аутосомных генов Victor Mc Kusick Mendelian

Мутации аутосомных генов

Victor Mc. Kusick «Mendelian Inheritance in Man» MIM OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man Наибольшая плотность генов, кодирующих белки характерна для 1, 3, 7, 9, 17, 22, Х Наименьшая - для хромосом – 2, 13, 18, 21, Y

1 100000– 199999 Autosomal dominant loci or phenotypes (created before May 15, 1994) 2 200000– 299999 Autosomal recessive loci or phenotypes (created before May 15, 1994) 3 4 5 6 300000– 399999 400000– 499999 500000– 599999 600000– X-linked loci or phenotypes Y-linked loci or phenotypes Mitochondrial loci or phenotypes Autosomal loci or phenotypes (created after May 15, 1994) OMIM

Молекулярные методы идентификации мутаций мутации Точковые Протяженные Полиморфизм нейтральный поддерживаемый отбором мутации новые семейные методы прямые косвенные

Обнаружение вставок и выпадений нескольких нуклеотидов Мутация определенного гена известная ПЦР набор тестов для идентификации неизвестная Мультиплексная ПЦР молекулярный скрининг секвенирование

К 1 2 3 4 К 5 5

Анализ конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК SSCP - single strand conformation polymorphism а+а+ Денатурация а+а аа

Гетеродуплексный анализ а+а+ аа а+ а Денатурация Отжиг гетеродуплексы а+а+ а+ а аа

Сhemical enzymatic mismatch cleavage денатурация отжиг chemical enzymatic mismatch cleavage норма мутация

Автоматическое секвенирование Т/C

Полиморфизм, вызванный изменениями одного нуклеотида AS SNP – single nucleotide polymorphism Mst 2 SS AA 1, 15 kb 0, 2 kb 1, 35 kb Фрагмент экзона 1 β -глобинового гена, амплифицированный с помощью ПЦР A Серповидноклеточная анемия A T S Исчезает сайт рестрикции для рестриктазы Mst 2

Полиморфизм, вызванный изменениями одного нуклеотида R 408 W/+ +/+ Sty 1 R 408 W/R 408 W Фрагмент экзона 12, амплифицированный с помощью ПЦР Фенилкетонурия Появление сайта рестрикции для Sty 1 РАН - фенилаланингидроксилаза С Т R 408 W

Метод аллель-специфических олигонуклеотидов - АСО 19 п. н. Норма Известная мутация А А Б Б В В 1 2 3

Признаки с аутосомно-доминантным типом наследования Признак в популяции встречается редко: 1. Потомок имеет соответствующий признак, если данный признак имеется у одного из родителей. 2. Признак «не проскакивает» через поколения. 3. Оба пола поражаются с одинаковой частотой. 4. Признак появляется приблизительно у половины потомков особи, имеющей данный признак.

Дегенеративные заболевания Гетрогенные заболевания Доминантность

Брахидактилия • Aa x Aa • 1 AA • 2 Aa • 1 aa Аа х аа 50 % Аа : 50 % аа Фараби, 1905

OMIM 113000 Ror 2 тирозин-киназный рецептор 9 q 22 брахидактилия Типа В Брахидактилия

Ахондроплазия achondroplasia – ACH - OMIM 100800; 4 p G 380 R G 1138 А FGFR 3 – fibroblast growth factor receptor 3

Ахондроплазия

Габсбургская губа

Доминантная белопегость

Ластовидные руки

Полидактилия Пенетрантность – доля особей, имеющая соответствующий признак Экспрессивность – степень выраженности признака

Полидактилия

Ретинобластома Р: Аа х аа F 1: 45 % Аа : 55 % аа Пенетрантность признака – 90 %

Синдром Марфана ОMIM 154700 FBN 1 15 q 15 -q 21. 1 FBN 2 5 q 23 -q 31 fibrillin

Наследственные дисплазии соединительной ткани • Коллагенопатии • около 40 коллагеновых генов • гетерогенная группа из более чем 70 моногенных заболеваний • молекулярная формула коллагенового домена - (Gly-X-Y)n • P или К гидроксилирование пролиловых и лизиловых остатков

Коллагены

Генетический контроль основных типов коллагена и распределение коллагена в тканях и органах Типы Гены Ткани и органы I COL 1 A 1, COL 1 A 2 Кожа, сухожилия, кости, роговица, плацента, артерии, печень, дентин II COL 2 A 1 Хрящи, межпозвоночные диски, стекловидное тело, роговица III COL 3 A 1 Артерии, матка, кожа плода, строма паренхиматозных органов IV COL 4 A 1 -COL 4 A 6 Базальные мембраны V COL 5 A 1 -COL 5 A 3 Минорный компонент тканей, содержащих коллаген I и II типов (кожа, • роговица, кости, хрящи, межпозвоночные диски, плацента) VI COL 6 A 1 -COL 6 A 3 Хрящи, кровеносные сосуды, связки, кожа, матка, лёгкие, • почки. VIICOL 7 A 1 Амнион, кожа, пищевод, роговица, хорион VIII COL 8 A 1 -COL 8 A 2 Роговица, кровеносные сосуды, культуральная среда эндотелия IX COL 9 A 1 -COL 9 A 3 Ткани, содержащие коллаген II типа (хрящи, межпозвоночные диски, • стекловидное тело) X COL 10 A 1 Хрящи (гипертрофированные) XI COL 11 A 1 -COL 11 A 2 Ткани, содержащие коллаген II типа (хрящи, межпозвоночные диски, • стекловидное тело) XII COL 12 A 1 Ткани, содержащие коллаген I типа (кожа, кости, сухожилия и др. ) XIII COL 13 A 1 Многие ткани XIV COL 14 A 1 Ткани, содержащие коллаген I типа (кожа, кости, сухожилия и др. ) XV COL 15 A 1 Многие ткани XVI COL 16 A 1 Многие ткани XVII COL 17 A 1 Гемидесмосомы кожи XVIII COL 18 A 1 Многие ткани, например печень, почки XIX COL 19 A 1 Клетки рабдомиосаркомы

Синтез и созревание коллагена

Схема ступенчатого расположения молекул коллагена в коллагеновой фибрилле

Внутри- и межмолекулярные поперечные связи в коллагене

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данлоса

Нейрофиброматоз типа 1 – 17 q 11. 2 Neurofibromin 1 Фермент, активирующий ГТФазу Нейрофиброматоз типа 2 Белок NF 2 –Merlin - 22 q 12 – цитоскелетный белок