Мультимодальный подход в лечении болезни Альцгеймера С И

Мультимодальный подход в лечении болезни Альцгеймера С. И. Гаврилова доктор медицинских наук, профессор Руководитель отдела гериатрической психиатрии ФГБУ «Научный центр психичнского здоровья» РАМН

Болезнь Альцгеймера Наиболее частая причина деменции в позднем возрасте. 4 -я по частоте причина смерти в США В Москве каждый 21 -й человек в возрасте старше 60 страдает болезнью Альцгеймера Предположительно в России около 1, 4 -1, 8 млн. пожилых страдают деменцией, из них более половины – болезнью Альцгеймера

Прогноз роста популяции пациентов с деменцией

Рекомендации специалистов Alzheimer’s Disease Management Council (ADMC) по терапии болезни Альцгеймера Диагноз болезни Альцгеймера на стадии мягкой или умеренной деменции подтвержден или является наиболее вероятным (исключены заболевания, которые могли бы быть причиной деменции) Первая линия терапии — ингибиторы холинэстеразы Недостаточная эффективность/снижение ( «истощение» )клинического эффекта/непереносимость есть Замена на другой ингибитор холинэстеразы нет Продолжение терапии и наблюдение Недостаточный/слабый клинический ответ на все ингибиторы холинэстеразы При умеренной БА добавление мемантина или замена на мемантин Недостаточная эффективность/снижение ( «истощение» )клинического эффекта/непереносимость есть Прекращение терапии ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином нет Продолжение терапии и наблюдение

Из-за продолжающегося постарения населения и отсутствия эффективных методов лечения с достижением болезнь -модифицирующего эффекта болезнь Альцгеймера представляет собой неуклонно возрастающую угрозу существующим национальным системам здравоохранения A. Sallaw, J. Mintzez, M. Weiner and J. Cummings: «Disease-modifying therapies in Alzheimer’s disease» , J. Alzheimer’s Dementia, 2008, 4, 65 -79

Причины малой эффективности имеющихся терапевтических подходов 1. Холинергическая и глутаматергическая терапия направлена на уменьшение последствий нейродегенеративного процесса 2. Методы этиопатогенетического воздействия (иммунотерапия, блокаторы β- и γ-секретаз, агонисты α-секретаз, участвующие в превращениях АРР, ингибиторы гиперфосфорилирования тау) находятся пока на разных этапах разработки 3. Не применяется терапия, способная потенциировать эндогенную систему защиты и восстановления нервной ткани. Лечение начинается слишком поздно!

Базовые биологические процессы Патофизиологические механизмы Эксайтотоксичность Нейротрофическая регуляция Нейропротекция Нейропластичность Свободные радикалы Метаболическая дисфункция Воспаление Накопление патологических белков Нейрогенез Активизация апоптоза Эндогенная система защиты и восстановления Повреждение и дегенерация нервной ткани

1952 – открытие НТФ 1986 - Нобелевская премия Р. Леви-Монтальчини

Нейротрофические факторы – сигнальные молекулы базовой регуляции нервной ткани Ответственны за: • Рост и дифференцировку нейронов • Синаптогенез • Выживаемость нейронов • Развитие и поддержание функции ЦНС

Нейротрофины в патогенезе БА Утрата нейронами нейротрофической поддержки приводит к > снижению доступности некоторых NTF`s > уменьшению плотности рецепторов > нарушению передачи сигнала > нарушению аксонального транспорта

D. Mureshanu, EFNS, Budapest 2011 мультимодальный эффект способность одновременной регуляции нескольких важнейших эндогенных нейробиологических процессов. Фармакологический мультимодальный эффект, основанный на нейротрофической регуляции- это способность в условиях повреждения нервной ткани обеспечить нейропротекцию в остром периоде с последующей поддержкой репаративных процессов (нейропластичность; нейрогенез), аналогично естественной последовательности восстановительных процессов в нервной ткани после её повреждения.

Действие Церебролизина подобно естественным нейротрофическим факторам o. CNTF o. GDNF o. IGF-1 o. IGF-2 Chen Y. et al, J Neurobiol Aging 2007; 28: 1148 -1162

n Механизм действия Церебролизина (подобный действию естественных нейротрофических факторов) основан на поддержке важнейших естественных нейробиологических процессов: Нейротрофическая регуляция Нейропротекция Нейропластичность Нейрогенез Эндогенная система зашиты и восстановления

Мультимодальное действие Церебролизина подтверждено фундаментальными исследованиями 1990 -2010 гг: Церебролизин уменьшает глутаматную эксайтотоксичность (B. Hutter-Paier et al, 1996) Церебролизин стабилизирует цитоскелет путём ингибиции кальпаина (Wronski et al. 2000) Церебролизин стимулирует нейрогенез (Tatebayashi et al. 2003; Chen et al. 2005) Церебролизин уменьшает зону инфаркта (Frey et al. 2005; Hanson et al. 2009) Церебролизин стимулирует пролиферацию, дифференциацию и миграцию нейрональных прогениторных клеток (Zhang, Chopp et al. 2010)

Церебролизин влияет на выживаемость нейронов на модели апоптоза Wolf et al. , 2001

Церебролизин способствует нейрогенезу

Церебролизин стимулирует нейропластичность Hartbauer et al. , 2001 a Masliah et al. , 1999

Терапия церебролизином предотвращает образование амилоидных бляшек Rockenstein et al. , 2006

Нейропротективное и нейротрофическое действие церебролизина • Обеспечивает выживание, дифференциацию и защиту нейронов • Улучшает синаптическую функцию • Ингибирует протеазы, участвующие в деструкции цитоскелетных белков • Увеличивает транспорт глюкозы через ГЭБ • Защищает нейроны от эксайтотоксического повреждения, окислительного стресса и ишемии

Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trials with Cerebrolysin in AD DESIGN RESULTS Primary efficacy parameters Rueter E et al 1994 120 AD patients Gavrilova SI et al 1998 50 AD patients Secondary Cerebrolysyn AE: No efficacy parameters significantly better than Placebo in at significant differences least one primary least one secondary between Placebo parameter Centres parameter and Cerebrolysin 5 Germany SCAZ, CGI, ZVTG ADL (NAI), Bf-S ٧ ٧ ٧ 1 ADAScog, CGI MMSE, IADL, ٧ ٧ ٧ Russia Luria’s Test 9 Germany & Austria ADAScog, CGI ADL (NAI), ADAS-noncog MADR-S ٧ ٧ ٧ 192 AD patients 14 Canada ADAScog, CIBIC+ MMSE, ADL(DAD), BEHAVE-AD ٧ ٧ ٧ Xiao S et al 2000 8 157 AD patients China MMSE, CGI SCAG ADL(NAI), ZVTG ٧ ٧ ٧ ADAScog, CGI MMSE, GDS ADL(Katz), ٧ ٧ ٧ Rueter E et al 2000 149 AD patients Panisset M et al 2000 Bae CY et al 2000 58 AD patients 8 Korea

Герасимов Н. П. Социальная и клин психиатрия 2000; 2: 35 -40 Сравнительные эффекты терапии по шкале CGI в группе больных, получавших церебролизин (1 -я группа) и плацебо (2 -ая группа) % Церебролизин Плацебо

Гаврилова С. И. и соавт. Социальная и клин психиатрия 2000; 2: 41 -46 улучшение Редукция когнитивных расстройстоав (ADAS-cog. ) на терапии церебролизиномамиридином (1 -я группа) и плацебоамиридином (2 -я группа) *- различия между первой и второй группой достоверны p<0, 05 **- различия между первой и второй группой достоверны p<0, 001

Гаврилова С. И. и соавт. Социальная и клин психиатрия 2000; 2: 41 -46 улучшение Динамика когнитивных нарушений (ADAScog. ) на терапии церебролизиномамиридином (1 -я группа) и плацебоамиридином (2 -я группа) 1 -я фаза 2 -я фаза

Аро. Е генотип и эффективность нейротрофической и холинергической терапии при болезни Альцгеймера Гаврилова С, И. , Колыхалов И. В. , Коровайцева Г. И. , Жариков Г. А. , Калын Я. Б. , Селезнева Н. Д. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2005. -N 4. -С. 27 -34 В исследование было включено 60 больных: по 30 человек в каждой группе. Больные 1 -й группы получили по 2 стандартных курса церебролизина (по 20 в/в капельных инфузий по 30, 0 мл церебролизина в 100 мл физиологического раствора) с перерывом в 8 недель. Больные 2 -й группы получали экселон в индивидуально переносимых максимальных суточных дозах.

Сравнение эффективности терапии (разность показателей по шкале ADAS-cog) у больных 1 ой и 2 ой групп, в т. ч. в зависимости от тяжести деменции 16 недель 24 недели * - различия между группами достоверны (р<0, 05)

Сравнение эффективности терапии по шкале IADL у больных 1 и 2 групп, в т. ч. в зависимости от тяжести деменции 16 недель 24 недели * - различия между группами достоверны (р<0, 05)

Стратегия комплексной пролонгированной терапии БА, основанная на последовательном чередовании курсов заместительной и нейротрофической терапии l Нейропротективный/нейротрофический эффект достигается курсовым лечением церебролизином, которое проводится 1 -2 раза в год l Заместительная терапия включает как облигатную составляющую курсовое лечение ингибиторами АХЭ (нейромидин, экселон, арисепт, реминил) или акатинолом мемантином l В зависимости от индивидуальных особенностей течения и проявлений БА дополнительно применяется курсовое лечение иными средствами заместительной терапии, в том числе, серотонинергической (ингибиторы обратного захвата серотонина) и др.

Долговременные эффекты заместительной и мультимодальной терапии (по шкале MMSE) Мягкая деменция Умеренная деменция

Развитие нейротрофического подхода: новые исследования церебролизина. Ø Новое двойное-слепое плацебоконтролируемое исследование ( Alvarez X. A. et al. 2011) показало достоверное улучшение повседневной активности и психотических симптомов при БА. Ø Новые данные об эффективности в отношении когнитивного дефицита получены в исследованиях Plosker G. I. , Gauthier S. (2010). Ø Новые данные о пролонгированных эффектах в отношении нейропатологических проявлений БА: уменьшается накопление амилоидных бляшек и синаптический дефицит у экспериментальных животных (Rockenstein E. et al. , J. Neuroscience Res. 2011; 89: 1812 -1821).

Естественное развитие патологических изменений при болезни Альцгеймера Когнитивные функции Стадии развития нейрофибриллярной патологии и появления бляшек по Braak H. , Braak E. (1997) 0 20 31 I/II 40 III/IV 60 Возраст (годы) V/VI 80

От нормального старения к деменции Возрастное снижение когнитивных функций (AAMI, AACI, CIND) Нормальные когнитивные функции Продром деменции? Деменция MCI Другая деменция Стабильное или обратимое состояние Болезнь Альцгеймера Сосудистая деменция

Связь клинических типов МКС с этиологическими факторами неамнестический тип МКС Амнестический тип МКС (R. С. Petersen, 2007) Дегенеративные заболевания Амнестический монофункциональный Амнестический мультифункциональный Неамнестический монофункциональный Неамнестический мультифункциональный Сосудистые заболевания Болезнь Альцгеймера Депрессия Сосудистая деменция Лобно-височная деменция Деменция с тельцами Леви Психические заболевания Сосудистая деменция Депрессия

Результаты лонгитудинальных исследований синдрома MCI Авторы, годы Длительность исследования (годы) Группа MCI Здоровые пожилые Rubin H. , Morris J. C. , Grant E. A. , 1989 3 -7 69% - Petersen R. C. , Smith G. E. , Ivnik R. J. et. al. , 1995 4, 5 55% - 4 47, 6% - Wolf H. , Grundwald M. , Ecke G. M. et. al. , 1998 2, 7 19, 5% - Petersen R. C. , Smith G. E. , Waring S. C. et. al. , 1999 Ежегодно 12% 1 -2% Ritchie K. , Ledesert B. , Touchon J. , 2000 3 18% - Golomb J. , Kluger A. , Ferris S. H. , 2001 5 42% 7% Bowen J. , Teri L. , Kukull W. et. al. , 1997 Доля лиц, перешедших в БА

Превентивная терапия деменции у пожилых лиц с MCI (клинические исследования) Sponsor Duration Endpoint Treatment ADCS* 3 года AD Vit E/ Donepezil Merck 2 -3 года AD Rofecoxib Novartis 3 года AD Rivastigmin Janssen 2 года Симптомы Galantamine Pfizer 6 месяцев Симптомы Donepezil UCB 1 год Симптомы Piracetam GEM study 5 лет Симптомы EGb 761 Guid Age Study 5 лет Симптомы EGb 761 *ADCS – Alzheimer’s Disease Cooperative Study, supported by National Institute of Aging (Pfizer and Roche)

Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3 -летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 1, 2010 Neuroscience and Behavioral Physiology, Vol. 41, № 4, 2011 Гаврилова С. И. , 1 Фёдорова Я. Б. , 1 Колыхалов И. В. , 1 Селезнева Н. Д. , 1 Калын Я. Б. , 1 Рощина И. Ф. , 1 Одинак М. М. , 2 Емелин А. Ю. , 2 Кашин А. В. , 2 Густов А. В. , 3 Антипенко Е. А. , 3 Коршунова Ю. А. , 3 Давыдова Т. А. 3 , Г. Месслер 4 1 - Отдел по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья РАМН, Москва 2 - Военно-медицинская академия, кафедра нервных болезней, Санкт-Петербург 3 - Нижегородская медицинская академия, кафедра неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС, Нижний Новгород 4 – Ebewe Neuro Pharma Gmb. H, Austria

Материалы и методы 1 группа из 55 пациентов с синдромом MCI амнестического типа, получавших дважды в год в течение 3 лет курсовое лечение церебролизином (на курс 20 в/в инфузий по 30, 0 мл церебролизина в 100 мл физиологического раствора) 2 группа из 55 пациентов с синдромом MCI амнестического типа, получавших дважды в год в течение 3 лет курсовое лечение кавинтоном (по 5 мг 3 раза в день в течение 4 недель)

Методы исследования Батарея нейропсихологических тестов Шкалы CDR, GDS, MMSE Модифицированная шкала Хачински Шкала депрессии Гамильтона МРТ-исследование головного мозга Определение Аро. Е 4 генотипа Неврологическое, соматическое и лабораторные методы исследования Для оценки достоверности различий средних межгрупповых показателей использовались методы непараметрической статистики – критерий Вилкоксона (для выборок с любым распределением признаков)

Сравнительная характеристика исследованных групп пациентов (I) Групповые характеристики Группы пациентов 1 (церебролизин) 2 (кавинтон) 55 55 66, 9 + 1, 1 68, 4 + 1, 1 –мужской –женский 14 41 15 40 Apo. E генотип: –Аро. Е 4 (+) –Аро. Е 4 (–) 26 29 25 30 Число больных Средний возраст (годы) Пол:

Сравнительная характеристика исследованных групп пациентов (II) Группы Групповые характеристики пациентов 1 (церебролизин) 2 (кавинтон) Тест рисования часов 9, 0+0, 2 Батарея лобной дисфункции 13, 3+0, 3 13, 1+0, 3 Звуковые ассоциации 14, 0+0, 5 13, 9+0, 5 Категориальные ассоциации 15, 4+0, 5 15, 3+0, 5 Бостонский тест называния 47, 8+0, 8 47, 9+0, 6 Называние цифр в прямом порядке 6, 2+0, 1 6, 0+0, 1 Запоминание 10 слов 7, 2+0, 2 7, 3+0, 2 Отсроченное воспроизведение 10 слов 7, 5+0, 3 7, 7+0, 3 0, 5 Средние суммарные оценки по шкалам: Шкала оценки деменции (CDR)

Показатель конверсии синдрома MCI в БА за 3 года в 1 -й (церебролизин) и 2 -й (кавинтон) группах пациентов 3, 6% 12, 7% 1 группа 2 группа ЦЕРЕБРОЛИЗИН КАВИНТОН

Сравнение терапевтического эффекта * у больных с синдромом MCI, леченных церебролизином (1 группа) и кавинтоном (2 группа) * - разность между финальной и начальной оценками среднегрупповых показателей * Significant difference between 1 and 2 groups (p<0, 05) 1 – MMSE; 2 - Frontal assessment Battery; 3 - Clock drawing test; 4 - Digit span forward; 5 - Digit span backward; 6 - Reproduction of 10 words (immediate); 7 - Delayed reproduction of 10 words; 8 - Acoustic associations; 9 -Categorical associations; 10 - Boston Naming Test; 11 - Reciproctive coordination; 12 - Grafomotor probe; 13 – Similarities; 14 - Memory

Заключение Результаты исследования показали несомненные позитивные эффекты трехлетней курсовой терапии церебролизином в предотвращении развития деменции у пациентов с синдромом MCI амнестического типа. (!) Необходимо подтверждение этих данных в более масштабных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях. Тем не менее возможно рекомендовать такое лечение в качестве средства превентивной терапии деменции у лиц из группы наиболее высокого риска по БА – у родственников I степени родства пациентов с БА с синдромом MCI амнестического типа и генотипом Аро. Е 4(+).

Р. Леви. Монтальчини – 102 года! «Прогресс зависит от нашего мозга. Самую важную часть нашего мозга – неокортикальную – Нужно использовать, чтобы помогать другим, а не только делать открытия»