Мультифакториальные заболевания
Терминология Мультифакториальные (МФ), болезни с наследственным предрасположением болезни, обусловленные взаимодействием генетических и средовых факторов. Мультифакториальные и сложнонаследуемые заболевания Зачастую (но не всегда) термины «сложнонаследуемый» и «мультифакториальный» синонимичны, но мультифакториальность подразумевает взаимодействие генетической и средовой компонент, а используя термин «сложнонаследуемый» , мы делаем акцент на анализе генетической компоненты. При проведении компонентного анализа при оценке вклада генетической и средовой компонет в развитие признака, конечно, более уместно было бы пользоваться термином «мультифакториальный признак» . Для многих заболеваний уместно использование обоих понятий. SNP (Single nucleotide polymorphism) – однонуклеотидный полиморфизм, однонуклеотидная замена, отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид. Если две последовательности ДНК — AAGCCTA и AAGCTTA — отличаются на один нуклеотид, в таком случае говорят о существовании двух аллелей: C и T. SNP возникают в результате точечных мутаций.
Мультифакториальные заболевания • К мультифакториальным заболеваниям практически все частые хронические заболевания человека, такие как сахарный диабет, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца и т. д. • К мультифакториальным заболеваниям относятся также изолированные врожденные пороки развития, например, врожденные пороки сердца. • Мультифакториальные заболевания диагностируются традиционными клиническими и лабораторными методами.
ОСОБЕННОСТИ МФ ЗАБОЛЕВАНИЙ • Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных заболеваний различных систем и органов у человека. Их развитие обусловлено совместным действием многих генов и факторов среды. К этой группе относятся бронхиальная астма, сахарный диабет, язвенная болезнь, врожденные пороки сердца, псориаз и многие другие. Разнообразие генетической основы каждой болезни, исходя из генетикобиохимической индивидуальности каждого организма, позволяет обьяснить такие особенности мультифакториаьных заболеваний, как варьирование возраста начала заболевания (даже в пределах одной семьи), его динамики, спектра симптомов и степени их проявления. С этими особенностями связаны также значительные популяционные различия в частотах болезни и ее форм. • Фундаментальная особенность мультифакториальных болезней заключается в том, что их признаки образуют непрерывный спектр переходов от здоровых к больным, и это обусловливает сложность генетического анализа, ограниченную возможность клиникогенеалогического и близнецового методов, необходимость применения математического моделирования для выявления роли конкретных генов и средовых факторов.
ОСОБЕННОСТИ МФ ЗАБОЛЕВАНИЙ • • • Для мультифакториальных признаков можно выделить ряд характерных особенностей: Частота заболевания среди населения чаще всего выше, чем при моногенных наследственных болезнях. Решающим критерием заболевания являются количественные отклонения в функциях или признаках, которые обнаруживают широкий спектр изменчивости среди населения. Границу между больным и здоровым во многих случаях можно провести лишь условно. Семейное накопление не соответствует ожидаемому при рецессивном или доминантном наследовании и чаще всего намного отклоняется в сторону недостатка. Более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях. Относительно низкий уровень конкордантности по манифестантным проявлениям болезни у монозиготных близнецов ( 60% и ниже ), тем не менее существенно выше соответствующего уровня у дизиготных близнецов. Несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям. Сходство клинических и других проявлений болезни у ближайших родственников и пробанда, что отражает коэффициент наследуемости ( для полигенных болезней он превышает 50 -60% ). Проявление заболевания зависит от возраста, пола, беременности, эндокринных влияний и питания.
ОСОБЕННОСТИ МФ ЗАБОЛЕВАНИЙ • • В отличие от моногенных болезней, обусловленных одной единственной мутацией, для мультифакториальных заболеваний характерно наследование предрасположенности, зависящей от значительного числа генов с суммарным (аддитивным) эффектом (генетическая компонента) и от факторов внешней среды (средовая компонента) (Фолкнер, 1965). Генетические факторы (наследственная компонента), представляющие полигенные системы и несущие информацию о предрасположенности, могут быть в виде двух вариантов: • с пороговым действием; • без порогового действия. Полигенные системы предрасположенности без порогового действия предполагают, когда результат действия увеличивается количественно при накоплении патологических генов. Для реализации полигенной системы предрасположенности с пороговым эффектом в болезнь (утрату ресурсов и функций органов и систем организма) обязательно наличие неблагоприятных факторов окружающей среды, психосоциальных, охарактеризованных клиницистами как «средовые факторы риска» (средовая компонента). Мультифакториальные заболевания возникают и прогрессируют при условии, если суммарный эффект от взаимодействия генетических и средовых факторов (компонент) предрасположенности превышает пороговое значение подверженности. Положение порога на нормальной кривой предрасположенности к заболеванию определяется частотой заболевания в популяции. Генетическая компонента мультифакториальных заболеваний может быть обусловлена суммарным (аддитивным) действием специфических комбинаций аллелей нескольких генов с незначительным влиянием каждого, либо один ген является главным, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Средовая компонента также имеет сложный характер и представляется в виде нескольких компонентов, таких как систематические средовые факторы и случайные.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ МФ ЗАБОЛЕВАНИЙ Сложность генетических и средовых компонент предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям, а также сложность их взаимодействия проявляется прежде всего в выраженном клиническом полимофизме этой группы заболеваний, а именно: • сроки начала; • полнота и степень выраженности симптомов; • характер, тяжесть, продолжительность течения; • толерантность к лечению; • выход из болезни (выздоровление, инвалидность, смерть). Клиническое многообразие мультифакториальных заболеваний можно условно разделить на следующие варианты: • врожденные пороки развития (ВПР); • системные поражения с хроническим прогрессирующим характером течения; • а также возможные их сочетания. Соотносительная роль генетических и средовых факторов (компонент) различна как для конкретной патологии, так и для каждого индивида. Величина предрасположенности может быть различна для индивидов мужского и женского пола, разных конституциональных типов, биохимических, иммунологических характеристик. Например, по ишемической болезни сердца (ИБС) группу риска составляют лица мужского пола гипер- и нормостеники, с коронарным типом личности, повышенным содержанием холестерина липопротеидов низкой плотности, пониженным холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким уровнем апо. В, липопротеина L, фибриногена плазмы и гомоцистеина. Но для реализации предложенного генотипа необходимо определенное временное воздействие средовых факторов, таких как курение, высококалорийное питание с высоким содержанием животных жиров, низким растительных жиров, способ приготовления пищи, низкая физическая нагрузка, хронический стресс и др.
Методы медицинской генетики Клинико-генеалогический Молекулярно-генетические Биохимические Близнецовый Дерматоглифический Популяционные
ГЕННЫЕ СЕТИ
ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Скачать презентацию Мультифакториальные заболевания Терминология Мультифакториальные (МФ), болезни с
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.ppt