Мультифакториальные заболевания с точки зрения предсказательной медицины

«Кому принадлежат гены, тому принадлежит 21 -е столетие» Джереми Рифкин

Мультифакториальные заболевания – Группа заболеваний, в этиологии которых лежит взаимодействие большого количества генетических и внешнесредовых факторов. Несмотря на то, что генетическая составляющая существенна в возникновении этих заболеваний, характер наследования не может быть объяснен простыми менделевскими правилами.

Особенности полигенного наследования n Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда n Риск наиболее повышен для ближайших родственников

Особенности полигенного наследования n 1 степени родства (родители и дети, братья, сестры) – идентичность генов 1/2; n 2 степени родства (бабушки, дедушки, внуки, дяди, тети, племянники) - идентичность генов 1/4; n 3 степени родства (двоюродные братья и сестры) - идентичность генов 1/8;

Особенности полигенного наследования n Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников n Риск для родственников пробанда увеличивается при появлении другого больного родственника n В случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу

При мультифакториальных заболеваниях повторный риск зависит от: n числа пораженных родственников в семье и степени их родства; n тяжести заболевания у пробанда; n от пола пробанда (в случае разной поражаемости полов)

Методы изучения болезней с наследственной предрасположенностью: n Популяционно-статистический (влияние внешней среды и этнические различия в частоте болезней) n Близнецовый метод n Клинико-генеалогический метод n Картирование генов

Современная стратегия картирования сложнонаследуемых признаков и МФЗ n Анализ сцепления, основанный на проверке конкретной модели наследования болезней и родословных; n Метод идентичных по происхождению аллелей; n Исследование ассоциаций в популяции и семьях; n Генетический анализ скрещиваний модельных организмов

Гены, аллельные варианты которых при наличии определенных условий предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название генов предрасположенности. Гены предрасположенности - это мутантные гены (аллели), которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях способствуют развитию того или иного заболевания (Баранов, 2000)

Парадигма генетической этиологии МФЗ Локализация генов Идентификация генов Возможные функциональные мутации Экспериментальные системы Предсказание Генная Взаимодействие болезни терапия «генотип-среда»

Гены предрасположенности гены внешней гены среды клеточных гены рецепторов «триггеры»

Сочетания аллельных вариантов различных генов, вовлеченных в развитие каждой конкретной патологии, получили название «генных сетей» . В каждой из таких сетей выделяют главные (центральные) гены и дополнительные (вспомогательные) гены, называемые также генами- модификаторами

Генетические полиморфизмы, ассоциированные с ишемической болезнью сердца n Параоксаназы (Gln 192 Arg) n Аполипопротеина Е (Cys 112 Arg 158 Cys) n Аполипопротеина С III (C/G, позиция 5163) n Аполипопротеина (C/Т, позиция +93) n Ингибитора активатора плазминогена – 1 (4 G/5 G промотор, позиция – 675) n Ангиотензинконвертирующего фермента (I/D, интрон 16) n V фактора системы свертывания крови (Arg 506 Gln) n VII фактора системы свертывания крови (Arg 353 Glu) n VII фактора системы свертывания крови (I/D промотор, позиция - 323) n Метилентетрагидрофолатредуктазы (С/Т, позиция 677)

МФЗ сердечно- сосудистой системы n Эссенциальная гипертензия n Атеросклероз n Ишемическая болезнь сердца n Кардиомиопатии n Ревматизм n Облитерирующий эндартериит n Тромбофилии

Артериальная гипертензия n Частота в популяции 20 -26%, большая часть приходится на зрелый возраст. n В патогенезе АГ играют роль продукты около 150 генов, в этих генах описано большое число полиморфизмов. n Значимые результаты описаны лишь для небольшого числа аллелей (ген ангиотензин-превращающего фермента, ген ангиотензиногена, ген эндотелиальной NO-синтазы).

Показания к исследованию генетических факторов риска сердечно- сосудистых заболеваний n Наличие не менее 2 -х больных родственников первой или второй степени родства; n Пациенты с выявленными в молодом возрасте ИБС и/или ИМ (гиперхолестеринемия); n Пациенты с повторными случаями венозной тромбоэмболии, впервые дебютирующей до 50 лет (тромбофилия)

Нецелесообразно проводить генетическое исследование факторов риска n В качестве массового скринингового теста; n В качестве пренатальной диагностики; n С целью установления или подтверждения диагноза заболевания сердечно-сосудистого заболевания

МФЗ дыхательной системы n Бронхиальная астма n Эмфизема легких n Пневмосклероз n Хронический обструктивный бронхит

МФЗ органов пищеварения n Язвенная болезнь желудка n Циррроз печени n Хронический язвенный колит

МФЗ нервной системы n Эпилепсия n Рассеянный склероз n Миастения n Паркинсонизм n Мигрень

Самостоятельным направлением в геномике человека на сегодняшний день являются молекулярно-генетические исследования в онкологии, представляя фундаментальную проблему, разрешения которой требует клиническая практика

n Частота карциномы почек ежегодно увеличивается на 2% n Частота рака молочной железы ежегодно увеличивается на 1, 2% n Частота меланомы увеличилась за 60 лет в 20 раз

О ключевой роли повреждения молекул ДНК в онкогенезе свидетельствует: n Наличие большого числа хромосомных перестроек и мутаций генов в опухолевых клетках; n Существование наследственных форм рака n Онкогенное действие ряда вирусов, способных встраиваться в молекулы ДНК n Полное совпадение канцерогенного и мутагенного действия некоторых химических веществ и физических воздействий

В 1999 г в Америке был создан крупный проект «Cancer Genome Anatomy Project» http: //cgap. nih. gov

На сегодняшний день известно более 100 клеточных онкогенов. Их эффект связан n либо с производством аномального продукта, обладающей новой агрессивной функцией n либо с нарушением экспресии генов (гиперэкспрессией или эктопической экспрессией – работой генов в неподходящий момент или в несвойственном типе клеток)

ДНК – диагностика в онкологии n ДНК-диагностика наследственных форм рака (ретинобластома, нефробластома, наследственная меланома, туберозный склероз) n Поиск и диагностика маркеров неблагоприятного прогноза (молекулярный профиль опухоли позволяет прогнозировать развитие заболевания и выбрать тактику лечения)

ДНК – диагностика в онкологии n Поиск маркеров и диагностика микрометастазов (для контроля эффективности лечения и впериод ремиссии) n Поиск и анализ маркеров, свидетельствующих о начальных признаках опухолевого процесса (в рамках ежегодных диспансеризаций и группах риска)

Общие черты наследственных злокачественных новообразований n Одна или близкие формы рака у 2 -х и более родственников n Более ранняя, чем в среднем в популяции, манифестация заболевания у членов семьи n Двусторонние опухоли в парных органах

Общие черты наследственных злокачественных новообразований n Множественные первичные опухоли у одного пациента n Специфические сочетания опухолей как часть известных опухолевых синдромов n Наличие аутосомно-доминантной передачи предрасположенности к раковым заболеваниям

Гены детоксикации (их полиморфные варианты) определяют индивидуальные особенности реакции организма на различные химические препараты и пищевые продукты. Все широкораспространенные МФЗ, включая почти 90% злокачественных опухолей, связаны с неблагоприятными факторами внешней среды, видное место среди которых принадлежит курению и продуктам питания.

Фаза 1 Фаза 2 Фаза 3 Цитохромы Глутадион- Р 450 трансферазы активация преобразование выведение ксенобиотиков с активных водорастворимых образованием промежуточных нетоксичных активных электрофильных компонентов промежуточных метаболитов в из организма водорастворимые электролитов нетоксичные компоненты оксидативный стресс, токсичность, мутации, рак

Риск заболеть раком легких у курильщиков с делецией в генах GSTM 1 и GSTT 1 (следовательно лишенных этих ферментов) в 3 раза выше, чем у курильщиков без дефицита данных ферментов. Риск рака молочной железы у курящих женщин с дефицитом GSTM 1 и медленной формой N- ацетилтрансферазы в 20 раз выше, чем у курящих женщин без данного генетического дефекта.

Тестирование аллельных вариантов генов детоксикации фазы 1 и 2 позволяет идентифицировать индивидуумов с предрасположенностью к заболеваниям, провоцируемыми неблагоприятными экзогенными факторами. Выявление лиц группы высокого риска до появления признаков заболевания имеет принципиальное значение для медико-генетического консультирования и проведения своевременной и адекватной упреждающей терапии.

Генетические факторы, влияющие на переносимость лекарственных препаратов n По разным оценкам генетический фактор определяет от 20 до 95% вариабельности в особенностях превращения препарата и его конечных эффектах n У человека имеется около 30 семейств белков, которые вовлечены в метаболизм лекарственных препаратов

Генетические факторы, влияющие на переносимость лекарственных препаратов n Скорость метаболизма лекарственных препаратов зависит от внешнесредовых влияний и активности ферментов детоксикации n Анализ сочетаний полиморфных аллелей генов детоксикации с высокой вероятностью позволяют предположить «быстрый» и «медленный» тип метаболизма лекарственного препарата

Современные возможности n Определение повышенной чувствительности/резистентности к антикоагулянтной терапии (варфарин) n Определение резистентности к антиагрегантной терапии (аспирин и плавикс) n Определение генов свертывающей системы, определяющих тромбоэмболические осложнения приеме оральных контрацептивов

Болезни, доступные для генетического тестирования (Санкт-Петербург) n Ишемическая болезнь сердца n Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) n Болезнь Альцгеймера n Сахарный диабет 1 типа n Диабетическая нефропатия при сахарном диабете 1 типа n Сахарный диабет 2 типа n Рак молочной железы n Рак легкого n Рак шейки матки n Рак толстой кишки n Рак мочевого пузыря n Рак предстательной железы, гиперплазия предстательной железы

Болезни, доступные для генетического тестирования (Санкт-Петербург) n Неблагоприятный прогноз течения некоторых онкологических заболеваний n Предрасположенность к патологическим пристрастиям: наркомании, табакокурению, алкоголизму n Бронхиальная астма n Дефект заращения невральной трубки n Наследственная тромбофилия n Хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких n Остеопороз n Устойчивость к ВИЧ-инфекции n Эндометриоз n Привычное невынашивание плода

«Мир не просто удивительнее, чем мы себе представляем, - он удивительнее, чем мы можем себе представить» Джон Бердон Холдейн