Муковисцидоз у детей выполнила Нецветаева О И

Муковисцидоз у детей выполнила: Нецветаева О. И. , 613 гр.

Муковисцидоз ( от лат «mucus» - относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» - липкий)- наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, имеющее тяжелое течение и прогноз.

Эпидемиология По различным данным заболевание встречается с частотой от 1 : 2500 до 1 : 8000 новорожденных. Ежегодно в России рождается около 650 больных муковисцидозом , а в мире –более 45000 детей. Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом раньше не превышала 5 лет, в наши дни средняя продолжительность жизни таких больных составляет 16 -23. 6 лет

Генетика Ген МВТР был изолирован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250’ 000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ.

Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу, мальчики и девочки поражаются одинаково часто

Типы мутаций МВТР (по Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996) Класс 1 продукция белка Класс II процессинг Класс III регуляция Класс IY проводимость G 542 Х F 508 G 551 D R 334 W Класс Y снижение уровня нормальной РНК или белка 3849+10 kb. C—>T W 1282 Х d. I 507 G 1244 E R 347 P A 455 E R 553 X S 549 I S 1255 P R 117 H 5 T 621+1 G-T S 549 R 1811+1, 6 kb. A-G 2143 del. T N 1303 K 1677 del. TA

Классификация мутаций МВТР по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) "тяжелые" "мягкие" "варьирующие" F 508 R 117 H G 85 E G 542 Х 3849+10 kb. C—>T R 334 W G 551 D R 374 P 5 T R 553 X T 338 I W 128 2 Х G 551 S N 1303 K 1677 del. TA 621+1 G-A 1717 -1 G-A

Патогенез Мутация гена МВТР в гомозиготном состоянии приводит к нарушению структуры, функции и синтеза белка (МВТР), формирующего хлорный канал в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, через который происходит электролитный транспорт (преимущественно пассивный транспорт ионов хлора).

Специальные исследования показали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось раньше; Патологический белок становится не способен выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки и ионы хлора накапливаются внутри нее, изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, способствуя повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, что ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента, следствием чего является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах.

Классификация муковисцидоза Формы муковисцидоза • Смешанная (легочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75— 80%). • Легочная (15— 20%). • Кишечная (5%). Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Ребенок, больной муковисцидозом

Бронхолегочные изменения: Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замещается гнойным. Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия, нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкция инфекция-воспаление.

В стенках бронхов выявляются признаки воспаления различной степени тяжести. Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что приводит к формированию бронхиолоэктазов и бронхоэктазов. Поскольку процесс полной облитерации мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания. Прогрессирующая обструкция бронхов и задержка воздуха может сопровождаться образованием ателектазов и эмфиземы. По мере нарастания тяжести заболевания выявляются распространенные бронхоэктатические изменения и признаки разрушения паренхимы легких, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце.

Инфекция: В условиях мукостаза и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов. Наиболее распространенными являются палочка инфлюэнции (Haemophilius influenzae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa). Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются St. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa. Если возбудитель (P. aeruginosa или St. aureus и др. ) регулярно более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической синегнойной или стафилококковой инфекции. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P. aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы. Мукоидные формы P. aeruginosa окружены слизистой капсулой (алгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruginosa практически невозможна.

Бронхограмма ребенка 6 лет, больного смешанной формой муковисцидоза: деформированн ые бронхи, рассеянные цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы

Обзорная рентгенограмма грудной клетки (прямая проекция) ребенка 7 лет, больного легочной формой муковисцидоза (фаза ремиссии): эмфизема, диффузный пневмосклероз, особенно выраженный в прикорневых зонах

Диагностика При диагностике муковисцидоза учитываются данные клиники, истории развития ребенка и семьи, дополнительные исследования. Потовая проба Стандартная методика (метод по Гибсону-Куку) предусматривает использование количественного ионофореза пилокарпина: с помощью слабого электрического тока препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы. Собранный пот взвешивается, затем определяют концентрацию ионов натрия и хлора. Для выполнения теста необходимо собрать минимум 100 мг пота. Тест считается положительным, если содержание хлоридов 60 ммоль/л и выше, при этом разница между показателями хлора и натрия не превышает 10 ммоль/л. При положительном ответе потовую пробу следует повторить: для окончательного диагностического заключения требуется 2 -3 положительные пробы и достоверные клинические доказательства. Повторное проведение потовой пробы также рекомендуется, если: результаты первого теста сомнительные; результаты первого теста негативные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью подозревать наличие МВ. Ложно негативные результаты: тестирование новорожденных в первые дни жизни, детей с безбелковыми отеками (по ликвидации отеков), гипопротеинемией, а также при лечении антибиотиком Клоксациллин

Nanoduct(™) Neonatal Sweat Analysis System

Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с МВ, слишком дорого, так как число известных мутаций уже превышает 1000. Частота каждой из этих мутаций варьирует в широких пределах. Однако, если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента вероятность диагноза МВ значительно снижается. Неонатальная диагностика. Концентрации иммунореактивного трипсина (ИРТ) в крови новорожденных, страдающих МВ, почти в 5 -10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей этого возраста. Для измерения концентрации ИРТ высушенные пятна крови новорожденных исследуют с помощью радиоиммунного или ферменто-связанного анализа (ELISA или ФСА). Границы между ложно-позитивными и ложнонегативными результатами узкие - < 10%.

Исследование функции внешнего дыхания. – для детей старше 5 -8 лет По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1 ), кривой жизненной емкости легких и ФЖЕЛ. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с разрушением паренхимы легких и нарастанием рестриктивных расстройств. У детей, больных МВ, возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов). С помощью методов оценки функции легких можно измерить уровень реакции бронхов на бронходилятаторы и выявить пациентов, у которых применение этих препаратов будет эффективным.

Пренатальная диагностика муковисцидоза. При возникновении каждой новой беременности семье необходимо сразу же (не позднее 8 недели беременности) обратиться в центр дородовой диагностики, где на строго определённых сроках беременности врач-генетик проводит либо генетическую (8 -12 неделя беременности), либо биохимическую (18 -20 неделя беременности) диагностику муковисцидоза у плода.

Организация службы диспансерного наблюдения и лечения больных МВ В России диагностика и лечение больных МВ осуществляется на трех уровнях: I - городской или районный (родильный дом, районная поликлиника или больница, городская больница) II - областной или краевой (региональный центр муковисцидоза, областная или краевая больница) III - Федеральный (Российский центр диагностики и лечения МВ, г. Москва, Российский центр дородовой диагностики, г. Санкт-Петербург).

Задачи I уровня: Заподозрить заболевание по клиническим признакам (мекониальный илеус, отставание в физическом развитии, характерная кишечная и респираторная симптоматика, наличие муковисцидоза у братьев и сестёр (сибсов) и др. ). Если возможно, то провести биохимический потовый тест по Гибсону- Куку; Направить на консультацию в медицинское учреждение II уровня.

Задачи II уровня: Подтверждается (или исключается) диагноз МВ; Диспансерное наблюдение, используя рекомендации Российского центра МВ, проводится дополнительная клиникофункциональная диагностика и лечение. НИИ детской гастроэнтерологии Адрес: 603600, г. Нижний Новгород, ул. Семашко, д. 22

Задачи III уровня: Детальное обследование больного МВ не реже одного раза в год, с выдачей заключения о дальнейшей тактике лечения. ДНК-диагностика, пренатальная диагностика МВ Плановое хирургическое лечение осложнений МВ

Несколько лет назад 21 ноября было объявлено в Европе днём муковисцидоза

Общие принципы лечения Цели лечения: • поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых детей; • профилактика и лечение обострений бронхолегочных заболеваний; • обеспечение адекватного питания. Обязательными составляющими лечения пациентов с муковисцидозом являются: • методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура; • диетотерапия; • муколитическая терапия; • антибактериальная терапия; • заместительная терапия препаратами поджелудочной железы; • витаминотерапия; • лечение осложнений муковисцидоза.

Прогноз За последние 20 лет терапия больных муковисцидозом достигла определенных успехов, что позволило увеличить среднюю продолжительность жизни до 25 лет. Большинство больных погибает от дыхательной недостаточности (95%); к другим причинам смерти относят печеночную недостаточность и прочие осложнения. Некоторые больные с муковисцидозом живут более 50 -60 лет. Вследствие врожденной облитерации (запустевания) семенных протоков практически все мужчины, страдающие муковисцидозом, стерильны. У женщин, страдающих муковисцидозом, происходит образование густого спермицидного шеечного секрета, что уменьшает вероятность оплодотворения.

Спасибо За Внимание