Московский государственный медико-стоматологический университет СНК кафедры онкологии и

Московский государственный медико-стоматологический университет СНК кафедры онкологии и лучевой терапии Доклад на тему: «Достижения и перспективы в диагностике и лечении меланомы» Выполнил студент 4 курса лечебного факультета 29 группы Корпусенко Денис Серегеевич Научный руководитель к. м. н. доцент Генс Гелена Петровна 2013 год

Мелано ма — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины. Наряду с плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи относится к злокачественных опухолям кожи. Преимущественно локализуется в коже, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка).

Эпидемиология По данным ВОЗ, в 2000 г. во всем мире было диагностировано более 200 000 случаев заболевания меланомой и произошло 65 000 связанных с меланомой случаев смерти. В период с 1998 г. по 2008 г. прирост заболеваемости меланомой в РФ составил 38, 17%, а стандартизированный показатель заболеваемости вырос с 4, 04 до 5, 46 на 100000 населения. В 2008 г. в РФ количество новых случаев меланомы кожи составило 7744 человека. Смертность от меланомы в РФ в 2008 г. составила 3159 человек, а стандартизированный показатель смертности 2, 23 человека на 100000 населения Средний возраст больных меланомой с впервые жизни установленным диагнозом в 2008 г. в РФ составил 58, 7 лет. Наибольшая заболеваеммость отмечена в возрасте 75— 84 лет.

Факотры риска Ультрафиолетовое излучение. Фенотип — белая кожа, светлые (голубые) глаза, светлые волосы и розовые веснушки. Наличие в анамнезе солнечных ожогов Меланоформный невус (синонимы: диспластический меланоцитарный невус, синдром атипического невуса). Относится к доброкачественным новообразованиям кожи. Наследственность Невусы Пигментная ксеродерма. Уже ранее перенесённая меланома. Возраст старше 50 лет. Мужской пол.

Метастазирование Лимфогенный путь — в регионарные лимфатические узлы Гематогенный путь — в кости, печень, головной мозг, легкие Меланому называют королевой опухолей за ее очень быстрое метастазирование !!!

Метастазы меланомы в головной мозг Метастазы меланомы в почки

Диагностика меланомы Дерматоскопия меланомы кожи Дерматоскопия (эпилюминисцентная микроскопия, дермоскопия) – это неинвазивная техника исследования кожи при помощи дерматоскопа. Эта диагностика позволяет распознать in vivo мельчайшие структуры эпидермиса и сосочкового слоя дермы, которые неразличимы невооруженным глазом.

Виды дерматоскопий Классическая иммерсионная используется жидкость для иммерсии, в качестве которой могут выступать минеральное масло, спиртовой раствор или УЗИ-гель Поляризационная дерматоскопия базируется на применении источника поляризованного освещения и поляризационного фильтра для блокирования хаотично отраженного света

Достоинства: 1. Неинвазивность 2. Простота 3. Высокая чувствительность 4. Специфичность

Правило ABCD А – asymmetry – асимметрия, B – border – нечеткая граница, C – color – цвет, D – diameter – размер

А – асимметрия. Для выявления асимметрии образования оно делится двумя взаимно перпендикулярными линиями. Если асимметрия выявлена по одной линии, то присваивается один балл, если асимметрия выявлена по двум линиям – два балла А при меланоме 1, 8 ± 0, 2

В – граница. Оценка границы основана на том, есть ли резкое или постепенное изменение рисунка пигментации по периферии образования, при этом новообразование разделяется на восемь частей. Таким образом, максимально возможный счет границы равен 8, минимальный – 0. В при меланоме 4, 0 ± 0, 3

С – цвет. В образовании можно уверенно дифференцировать 5 цветов (белый, красный, светло-коричневый, сероголубой, черный), присутствие каждого цвета дает по 1 баллу С при меланоме 4, 8 ± 0, 4

D – дифференциальные структуры. Присутствие сети, бесструктурных областей, капель, точек и полос также дает по 1 баллу. D при меланоме 2, 5 ± 0, 5

Биопсия «сторожевых» узлов Меланома кожи характеризуется ранним лимфогенным метастазированием: опухоли, расположенные на туловище, метастазируют в лимфатические узлы с частотой 67– 87, 7%, а меланомы других локализаций — с частотой 39– 46%. Начало хирургической дискуссии о целесообразности профилактического удаления клинически неизмененных регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи было положено ещё в конце XIX века H. Snow. Он считал, что раннее иссечение «инфицированных» лимфатических узлов будет предупреждать последующее распространение опухоли во внутренние органы и, таким образом, способствовать излечению пациентов. В связи с этим на протяжении десятилетий во многих онкологических клиниках проводилась так называемая профилактическая регионарная лимфодиссекция. Показанием к ее проведению была толщина меланомы кожи от 1 до 4 мм, так как при толщине опухоли менее 1 мм выживаемость больных приближалась к 98%, а толщина более 4 мм ассоциировалась с преимущественным развитием отдаленных гематогенных метастазов. В настоящее время для идентификации «сторожевых» лимфатических узлов используют радиологический метод как самостоятельно, так и в сочетании с красителем. Использование красителя позволяет обнаруживать «сторожевые» лимфатические узлы в 82– 87% случаев, а комбинированное использование красителя и радиоизотопа в 99%.

Критерии отбора для биопсии «сторожевых» лимфатических узлов Микростадии по Clark 1967 г. Уровень I: все опухолевые клетки находятся в эпидермисе, до базальной мембраны Уровень II: клетки опухоли инфильтрируют сосочковый слой дермы Уровень III: опухоль достигает границы между сосочковым и сетчатым слоями дермы Уровень IV: опухолевые клетки обнаруживаются в сетчатом слое дермы Уровень V: опухоль прорастает в жировую клетчатку Стадии по Breslow 1970 г. Тонкая: глубина инвазии меньше 0, 75 миллиметров Промежуточная: глубина инвазии 0, 76 — 3, 99 миллиметров Толстая (глубокая): глубина инвазии больше 4 миллиметров

При толщине меланомы от 1 до 2 мм метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах выявляются в 12– 19, 7% Следует отметить, что среди больных с меланомой кожи <1 мм метастазы определяют в 0, 94– 5, 5% случаев. Прогностическими факторами для появления метастазов при «тонких» меланомах являются: толщина опухоли по Breslow >0, 75 мм, ее изъязвление, уровень инвазии по Кларку IV–V, молодой возраст, отсутствие опухольинфильтрирующих лимфоцитов, мужской пол и регрессия первичной опухоли. При «тонких» меланомах частота выявления клинически определяемых метастазов выше частоты обнаружения метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах. Так, при толщине опухоли <0, 75 мм они составляют 2, 3 и 0, 94% соответственно, а при толщине от 0, 75 мм до 1, 00 мм — 8, 6 и 5, 5%.

Техника выполнения биопсии «сторожевых» лимфатических узлов Накануне операции выполняется предоперационная лимфосцинтиграфия с использованием 99 m. Tc (период полураспада — 6, 04 ч. ), который вводится интрадермально вокруг опухоли, для идентификации регионарного лимфоколлектора и приблизительного местонахождения «сторожевых» лимфатических узлов внутри него. Коллоид изотопа фагоцитируется макрофагами внутри лимфатического узла. Это удерживает его в дренирующем узле и предотвращает его дальнейший пассаж по лимфатическим путям. Лимфосцитиграфия проводится непосредственно после введения изотопа и через 2 часа. Динамическая лимфосцинтиграфия помогает отличить истинные «сторожевые» лимфатические узлы, в которые происходит непосредственный дренаж лимфы от первичной опухоли, от «несторожевых» лимфатических узлов, которые могут находиться рядом. Предоперационная лимфосцинтиграфия также позволяет обнаруживать эктопические лимфатические узлы, которые выявляют приблизительно в 5– 10% случаев при локализации меланомы на коже конечностей, в 30– 32% случаев при локализации на коже туловища и в 60% при меланоме кожи головы и шеи. Во время операции в первую очередь широко иссекается меланома кожи, а затем выполняется биопсия «сторожевых» лимфатических узлов. После удаления «сторожевых» лимфатических узлов рана обязательно должна быть исследована еще раз гамма-датчиком.

Удаленные «сторожевые» лимфатические узлы, как правило, исследуют после фиксации. Гистопрепараты окрашиваются гематоксилином-эозином; в случае отрицательного результата проводится иммуногистохимическое исследование с использованием меланоцитарных маркеров Микрометастазы меланомы кожи в лимфатическом узле. Микропрепарат, окраска гематоксилином и эозином

В результате первого многоцентрового исследования, посвященного биопсии сторожевых лимфатических узлов (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial — MSLT-I), которое проводили в 1994– 2002 гг. с участием 1269 больных с локализованной меланомой кожи (толщиной > 1, 0 мм либо с уровнем инвазии по Кларку > IV), установлено достоверное повышение 5 -летней безрецидивной выживаемости среди пациентов, перенесших биопсию сторожевых лимфатических узлов, по сравнению с больными, подвергшимися только широкому иссечению опухоли, которая составила 78, 3 %

Лечение Ген BRAF это ген который кодирует белок. B-Raf – серин/треонин киназа, которая работает в сигналлинге пути Ras-Raf-MEK-MARK. Этот сигналлинг в норме регулирует пролиферацию и сохранение клеток под контролем факторов роста и гормонов. Мутации в гене BRAF связаны с развитием меланомы.

С блокированием этого сигнального пути связано открытие нового класса лекарственных средств – ингибиторов мутированного BRAF и MEK-ингибиторов.

Неспецифические ингибиторы BRAF (сорафениб) оказались практически неэффективными при меланоме. Первый специфический ингибитор – вемурафениб (зелбораф) – вызвал революцию в представлениях о возможной эффективности терапии. Препарат на 74 % снижает риск прогрессирования заболевания и на 64 % риск смерти от меланомы. Однако прием данного препарата приводит в выраженной кожной токсичности, а у 20% больных может развиться рак кожи. Причиной является влияние на мутированный белок.

Другое лекарственное средство, впервые показавшее возможность продлить жизнь больным меланомой терапевтическим путем, относится к категории антиблокирующей иммунотерапии. Это моноклональное антитело к антигену CLT-A 4, являющийся рецептором к, блокирующим активацию Т-лимфоцитов. В норме данный механизм предназначен для блокировки и ограничению иммунных реакций. Его разблокировка позволяет разблокировать противоопухолевый ( и другой ответ) иммунный ответ, что может приводить к достаточно длинным ремиссиям.

Ипилимумаб вызывает объективные ответы на лечение у 37, 5% больных и увеличивает продолжительность жизни пациентов с диссеминированной меланомой кожи. Скорость развития ответа на лечение значительно меньше при использовании ипилимумаба по сравнению с химиотерапией и, тем более, при использовании ингибиторов тирозинкиназ. У 25% больных с признаками прогрессирования болезни при первой оценке эффекта возможно, в дальнейшем, развитие частичного регресса заболевания. Основные нежелательнее явления, связанные с препаратом и опосредованные иммунной системой, являются кожная токсичность (сыпи с отдельными, крупными папулезно-пустулезными элементами) и диарея, имеющая в основе иммунологический механизм. Нежелательные явления могут длительно сохраняться после отмены препарата.

Профилактика меланомы 1. Ограничение воздействия УФ излучения Защита кожи одеждой Нанесение солнцезащитных кремов Ношение головных уборов Использование солнечных очков для защиты глаз и чувствительной кожи вокруг них 2. Наблюдение за невусами и удаление патологических образований 3. Генетическое консультирование и тестирование

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !!!