Моноклональні антитіла в лікувальній практиці Що таке

Моноклональні антитіла в лікувальній практиці

Що таке моноклональні антитіла? Моноклональні антитіла – це особливий тип білків отриманих шляхом гібридомної технології. Ця технологія дозволяє отримати клітини, які будуть продукувати однакові антитіла. Клони-продуценти моноклональних антитіл отримують шляхом сполучення Влімфоцитів, продукуючих антитіла та визначаючих специфічність майбутніх моноклональних антитіл, і мієломних клітин, які дають ‘ безсмертя ’ гібридним клітинам і можливість росту в культурі.

Класифікація МА n n n n n Моноклональні антитіла поділяються: І. За технологією отримання моноклональних антитіл: 1. Мишачі антитіла; 2. Химерні антитіла; 3. Гуманізовані антитіла; ІІ. За модифікацією будови: Імунотоксини; Кон’югати з радіоізотопами; Антитіла з подвійною специфічністю;

§ІІІ. За поверхневими рецепторами до яких спрямована дія: §Моноклональні антитіла до СD – маркерів; §Моноклональні антитіла до рецепторів IL; §Моноклональні антитіла до TNF – α; §Моноклональні антитіла до молекул клітинної адгезії; §ІV. За областю медицини, де вони застосовуються: §В онкології: §В онкогематології §В онкології солідних пухлин §В терапії аутоімунних захворювань; §В трансплантології; §В лабороторній діагностиці.

Похідні моноклональних антитіл. Похідним моноклональних антитіл можуть бути: n Химерні антитіла. n Гуманізовані антитіла. n Антитіла з подвійною специфічністю. n Імунотоксини. n Кон’югати моноклональних антитіл поєднані з радіоізотопами.

Галузі застосування моноклональних антитіл. Імунодіагностика Терапія визначення при лікуванні пухлино асоційованих онкозахворювань; антигенів; при лікуванні аутоімунних 2. прогнозування хвороб; при онкопаталогії; для регуляції імунної 3. визначення НLA – відповіді; антигенів для імуносупресії; 4. визначення антигенів для нейтралізації токсинів; мікроорганізмів при інфекційних хворобах; 5. визначення концентрації гормонів, ферментів, медикаментів в тестах RIA / ELISA 1.

Зареєстровані препарати на основі МА, що застосовують в онкології Препарат Мішень Показання до застосування Рік виходу на ринок Рітуксімаб [ Вiogen Idec], химерне МАТ CD 20 (Влімфоцити) Неходжкінська лімфома 1997 Трастузумаб (Herceptin) [ Genentech, Roche ] Гуманізоване МАТ HER – 2 (пухлинна клітиина) Рак молочної залози 1998 Денелейкін діфітокс (Оntak) [ Seragen Inc. ] Химерне МАТ CD 25 (Тлімфоцити) Т-клітинна лімфома 1999 Гемтузумаб (Mylotarg) [ Wyeth/UCB] Химерне МАТ CD 33 Гостра мієлоїдна лейкемія 2000

Алемтузумаб (САМРАТH) [Genzyme, Schering AG] Химерне МАТ CD 52 (В-, Тлімфоцити) Хронічна лімфоцитарна лейкемія 2001 Ібрітумомаб тіуксетан (Zevalin) [ Biogen Idec, Schering AG ] Кон’югат з радіоізотопом CD 20 (В-лімфоцити) Неходжкінська лімфома 2002 Тосітумомаб – 131І (Bexxar) [Corixa, Glaxo. Smith. Kline Corporation] Кон’югат з радіоізотопом CD 20 (В-лімфоцити) Неходжкінська лімфома 2003 Цетуксімаб (Erbitux) [Im. Clone, Merck KGa. A, Bristol-Myers Squibb] EGFR (рецептор епітеліального фактора росту) Рак товстої кишки 2003 Бевацізумаб (Avastin) [Genentech, Roche] VEGF (Судинноендотеліальний фактор росту) Рак товстої кишки 2004

Препарати на основі моноклональних антитіл, що використовуються в онкогематології. Гемобластоз Препарат на основі моноклональних антитіл, що застосовуються для лікування. В-клітинна хронічна лімфолейкемія; волохатоклітинна лейкемія; лазмоцитома (плазмоклітинна мієлома); фолікулярна лімфома; рецидивні та рефрактерні форми хронічних лімфолейкемій. Рітуксімаб – химерне анти CD – 20 антитіло; Зевалін – кон’югат з 111Іn або 90 Y Тосітумомаб –(Бексар) кон’югат з 131І САМРАТН -1 Н ( Алемтузумаб ) гуманізоване анти - СD-52 антитіло; Епратузумаб – гуманізоване анти CD-22 антитіло; Гостра Т-лімфобластна лейкемія; пролімфоцитарна Т-хронічна лімфоїдна лейкемія; рецидивні та рефрактерні форми хронічної лімфоїдна лейкемія; САМРАТН -1 Н ( Алемтузумаб ) гуманізоване анти - СD-52 антитіло;

Т-клітинна лімфома; грибоподібний мікоз; синдром Сезарі; Онтак – імунотоксин – утворений завдяки з’єднанню моноклонального антитіла до рецептора інтерлейкіну 2 (IL-2) CD 25, з дифтерійним токсином; Гостра мієлоїдна лейкемія Гемтузумаб – химерне анти CD-33 антитіло;

Рітуксімаб ( Мабтера ) – анти CD 20 химерне моноклональне антитіло. Рітуксімаб - перший препарат з групи моноклональних антитіл зареєстрований для використання в онкогематології ( 1997 рік ). Рітуксімаб - химерне моноклональне антитіло спрямоване проти CD 20 рецепторів експресованих на нормальних та пухлинних В-лімфоцитах (Forero et al. , 2003; Cersosimo, 2004 ). Клінічно доведеною є активність рітуксімабу в лікуванні фолікулярних неходжкінских лімфом, лімфобластного лейкозу та мієломної хвороби (Pedraz et al. , 2005; Buske et al. , 2006).

Зевалін та Бексар – кон’югати моноклональних антитіл з радіоізотопами.

Зевалін та Бексар – кон’югати моноклональних антитіл з радіоізотопами. n n На основі рітуксімабу отримано два нових препарати, в яких моноклональне антитіло було поєднане з радіоізотопами – Зевалін та Бексар. 90 Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin; IDEC Pharmaceuticals Corporation) та 131 I-tositumomab (Bexxar; Corixa and Glaxo. Smith. Kline Corporations) є єдиними на даний час радіоімунними моноклональними антитілами, які використовують в онкогематології. Зевалін та Бексар були отримані шляхом приєднання до рітуксімабу відповідно 90 Y та 131 I. Зевалін та Бекар використовують при лікуванні лімфом і хіміорезистентних лімфом (Emmanouilides, 2006). Зевалін та Бекар рекомендовано використовувати як препарати першої лінії терапії лімфом. Клінічно ефективність цих препаратів доведена: вони викликають тривалу ремісію від 2 до 5 років у 25% хворих та до 2 років у 49% хворих (Sharkey et al. , 2005; Thompson et al. , 2005).

Алемтузумаб – гуманізоване анти CD 52 моноклональне антитіло. n n n Алемтузумаб (САМРАТН -1 Н) - це гуманізоване Ig. G 1 анти CD 52 МА, що зв’язується з 95% В- та Т -лімфоцитів. Механізм дії алемтузумабу полягає в активації атитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичністі (АЗКОЦ). Застосовують алемтузумаб при хронічному лімфобластному лейкозі, гострій Т-лімфобластній лейкемії, Т-клітинних лімфомах, та при резистентності до хіміотерапії (Schaal. , 2005; Muller et al. , 2005; Rezvanyet et al. , 2005). Алемтузумаб рекомендовано вводити з одночасним прийомом антибіотиків для зниження ризику інфекційних ускладнень через його вплив на В- і Т-лімфоцити

Герцептин – МА для лікування раку молочної залози.

Герцептин – МА для лікування раку молочної залози. n n Герцептин являє собою гуманізоване анти – НЕR 2 моноклональне антитіло, спрямоване проти онкогену і впливає на локалізовану ззовні плазматичної мембрани клітини частину білка НЕR 2 (Cersosimo, 2003; Buchsbaum et al. , 2003). Цей препарат є ефективним при лікуванні раку молочної залози з метастазами. Герцептин активує атитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність по відношенню до клітин з гіперекспресією НЕR 2, а також активує систему комплемента, зв’язуючи останній з НЕR 2 позитивними клітинами.

Моноклональні антитіла в трансплантології. n n ОКТ 3 – мишаче МА, що блокує активність Т-лімфоцитів через взаємодію з CD 3 рецепторами. Зенепакс – нове гуманізоване МА, мішенню є тільки активні Т-лімоцити. Блокує Тас-рецептори на Т-лімфоцитах (Tsurushita et al. , 2005).

МА в алергології n Омалізумаб - гуманізоване Ig. G 1 МА спрямоване до Ig. E. В клінічних дослідженнях доведена ефективність Омалізумабу при лікуванні таких атопічних захворювань як бронхіальна астма, алергічний риніт.

Моноклональні антитіла для лікування аутоімунних хвороб. Ревматоідний артрит (РА) та інші запальні (аутоімунні) ревматичні хвороби відносяться до числа разповсюджених та прогностично несприятливих форм патології людини. Особливу роль при аутоімунних процесах відіграє TNF -α. Встановлено, що саме неконтрольована продукція TNF -α викликає хронізацію імунопатологічного процесу та деструкцію кісткової тканини.

Ремікейд – МА до ТNF-α. Першим застосованим в клінічній практиці МА до TNF -α, є – інфліксімаб (Ремікейд ®). Це химерне МА складається з варіабельної (Fv) ділянки високо афінних нейтралізованих мишачих МА до TNF-α, з’єднаних з фрагментом молекули Ig. G 1 k людини. Доза препарату – 3 -5 -10 мг/кг 3 рази з 2 -3 тижневим інтервалом

Як діє інфліксімаб (Ремікейд®)? Ремікейд утворює стабільні комплекси з TNF-α, ефективно пригнічує біологічну активність декретованого і мембранасоційованого TNF-β , комплемент-залежним шляхом або за рахунок атитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичністі індукує лізис TNF - продукуючих клітин (Насонов, 2002; Schuerwegh et al. , 2003).

Перші відомості про клінічне випробовування Інфліксімабу для лікування РА з’явились в 1993 році. В ході двох клінічних досліджень ATTRACT ( Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) та ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) були отримані результати: 1. Зменшення симптомів та проявів РА на 20%; 2. Зменшення прогресування деструкції суглобової тканини; 3. Полегшення виконання фізичних функцій. В 2000 році Ремікейд був затверджений для лікування РА в США та 1. 10. 2001 року – в Україні. В результаті клінічних досліджень ACCENT I та ACCENT I I Інфліксімаб був зареєстрований в США для лікування хвороби Крона у 2002 році (Hsia et al. , 2006).

Побічні ефекти повязані з Ремікейдом n n n Реакції на введення препарату (задишка, запаморочення, головний біль, висипка) пов”язані з дозою – при 10 мг/кг та 3 мг/кг зустрічались у 20% хворих в ході клінічних досліджень Інфекційні ускладнення: туберкульоз, пневмонії, сепсис. У хворих на серцеву недостатність спостерігалось значне погіршення їх стану В крові – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія Утворення антитіл до інфліксімабу

Дякую за увагу!