Моногенные болезни
Сначала было Слово обратило в свою веру доисторическое море и с его помощью стало беспрерывно копировать себя. Слово нашло способ трансформировать химические соединения таким способом, чтобы зациклить и зафиксировать слабые завихрения в беспрерывном потоке энтропии, зародив жизнь. Слово преобразовало безжизненную и пустынную поверхность планет в цветущий рай. И наконец, Слово вызрело в хитрую штуковину – мозг человека, который оказался способным постичь само это Слово. М. Ридли, 2008
Моногенные болезни – это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне
Геном, который удалось вскрыть и прочитать нашему поколению, - это всего лишь снимок вечно изменяющегося документа, у которого никогда не будет последнего издания. М. Ридли, 2008
Виды генных мутаций n Миссенс-мутации – замена нуклеотида, сопровождающаяся изменением аминокислотного шифра кодона n Нонсенс-мутации - замена нуклеотида, приводящая к замещению информационно значимого кодона на стоп-кодон и сопровождающаяся преждевременным обрывом трансляции
Виды генных мутаций n Сдвиг рамки считывания – приводит к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых не кратны трем основаниям) n Делеции – тип генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК
Виды генных мутаций Вставки (инсерции) - тип генной мутации, при которой имеется вставка отрезка ДНК в структуре гена n Нарушения сплайсинга – нарушение процесса удаления интронов и объединения экзонов в зрелую м. РНК n Увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов – патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из 3 нуклеотидов n
Частота генетически детерминированных болезней Формы наследственной патологии 1. Моногенные аутосомно-доминантные аутосомно-рецессивные Х-сцепленные 2. Хромосомные болезни 3. Мультифакториально обусловленные* 4. Врожденные пороки развития* ВСЕГО Примечание: * вклад генетических факторов варьирует Частота на 1000 4, 5 -15, 0 2, 0 -9, 5 2, 0 -3, 5 0, 5 -2, 0 5, 0 -7, 0 -10, 0 19, 0 -22, 00 35 -54
Частота отдельных симптомов при гиперлизинемии ІІ типа Симптомы 1* 2* снижение интеллекта гипотония мышц судороги низкий рост дефицит массы тела слабость связочного аппарата гипертония мышц 7 5 6 5 3 3 11 9 11 10 9 10 2 9 Частота симптомов 0, 2 0, 4 0, 6 0, 8 0, 64 0, 56 0, 54 0, 50 0, 33 0, 30 0, 22 Примечание: 1* число больных, имеющих этот синдром 2* число больных, обследованных на этот синдром
Частота отдельных симптомов при гиперлизинемии ІІ типа (продолжение) Симптомы 1* 2* тухоухость гепатомегалия истонченная кожа костные деформации поражение сердечнососудистой системы ацидоз 2 2 2 1 1 11 11 Частота симптомов 0, 2 0, 4 0, 6 0, 8 0, 18 0, 09 Примечание: 1* число больных, имеющих этот синдром 2* число больных, обследованных на этот синдром
Частота отдельных симптомов при цитруллинемии Симптомы 1* 2* снижение интеллекта дефицит массы тела судороги угнетение ЦНС гипертония мышц рвота респираторные расстройства гипотония мышц 5 6 9 8 4 6 6 6 9 14 13 7 14 14 0, 83 0, 67 0, 64 0, 61 0, 57 0, 43 3 7 0, 43 Частота симптомов 0, 2 0, 4 0, 6 0, 8 Примечание: 1* число больных, имеющих этот синдром 2* число больных, обследованных на этот синдром
Частота отдельных симптомов при цитруллинемии Симптомы 1* 2* гепатомегалия геморралогический синдром атаксия парезы, параличи низкий рост гипогликемия остеопороз 3 2 14 14 0, 21 0, 14 1 1 1 8 14 14 0, 13 0, 07 Частота симптомов 0, 2 0, 4 0, 6 0, 8 Примечание: 1* число больных, имеющих этот синдром 2* число больных, обследованных на этот синдром
С косолапостью сочетаются: n n n n n Артрогрипоз Синдром каудальной регрессии Детский церебральный паралич Краниокарпотарзальная дистрофия Дистрофическая карликовость Синдром Ларсена Миеломенингоцеле Прогрессирующая мышечная атрофия (малоберцовый тип) Опухоль спинного мозга Миотоническая дистрофия
Синдромология хирургических болезней (собственные данные Ю. Е. Вельтищева) Хирургические болезни Всего больных Количество синдромов абс. % Ортопедическая патология (косолапость, деформация грудной клетки, сколиоз, лучевая косорукость, псевдоартрозы, врожденный вывих бедра) 76 44 58 Аноректативные дефекты (атрезия ануса и прямой кишки, стенозы и эктопия ануса) 19 12 62 Патология пищевода (атрезии и стенозы пищевода, желудочно-пищеводный рефлюкс) 26 9 34
n Генный полиморфизм - это изменения в последовательностях структуры генов, встречающиеся с различной частотой и имеющие влияние на функцию белков.
Уникальные функции метионина Участвует в реакциях трансметилирования; n Служит донором метильных групп; n В синтезе биологически активных веществ; n Принимает участие в синтезе нуклеиновых кислот; n Является акцептором метила для 5 метиленгидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазы (метионин-синтазы). n
n n Метионин – предшественник цистеина, отдающий ему серу. Имеет 52 биохимических синонима. Химическое наименование метионина – (2 S)-2 -amino-4 -methylsulfanyl-butanoic acid. Химическая формула - C 5 H 11 NO 2 S.
Биологическая функция метионина Незаменимая аминокислота n Компонент аминоацил т. РНК биосинтазы n Компонент метаболизма глицина, серина и трианина n Компонент гистидинового обмена n Компонент метионинового метаболизма n Компонент селеноаминокислотного метаболизма n Компонент тиразинового метаболизма n
Ферменты метаболизма метионина представлены n n n n n Метионин синтазой Тирозин аминотрансферазой S-аденозилметионин синтетазой изоформой 2 типа Арсенит метилтрансферазой Индометиламин N-метилтрансферазой S-аденозилметионин синтетазой изоформой 1 типа Бетаин-гомоцистеин S-метилтрансферазой 1. Метионил-t. РНК синтетазой, цитоплазматической Метионин аденозилтрансферазой 2 субчастицей бета
Ген MTHFR n Локализация – 1 р36. 3. n Длина кодирующего региона – 1980 п. н. n Последовательность АК эволюционно сохранена n Структура – 11 экзонов длиной от 102 до 432 п. н. и интронов длиной 250 -1500 п. н. (один – 4200 п. н. ).
Полиморфизм гена MTHFR n С 677 Т А V в сайте связывания фолата. n hmzgt C 677 T – термолябильность, снижение активности фермента до 35%; n повышение гомоцистеина в крови. n Частота hmzgt – 10 -12%, htzgt – 40%
Полиморфизм гена MTHFR А 1298 С G A, снижение активности MTHFR до 60% (вследствие изменения регуляции фермента его ингибитором S-аденозилметионином). n Концентрация гомоцистеина не повышается , уровень фолатов не снижается. n Компаунд 677 Т и 1298 сопровождается снижением активности фермента, гипергомоцистеинемией, снижением уровня фолатов n
Концептуальная биохимия в физиологии гомоцистеина Трансаминирование Метионин В 12 MS В 11 MHTFR Гомоцистеин CBS B 6
Фолатный цикл и цикл метионина
Частичный список нарушений/расстройств в связи с единичными нуклеотидными полиморфизмами (по данным В. Н. Запорожан, 2008) Расстройство, болезнь Астма Первичная открытоугольная глаукома Хронический склероз Рак легких Аритмия Идиопатический артрит Кровяное давление Билиарный цирроз печени Диабет, тип ІІ Хроническая красная волчанка Расстройство пищеварения Мигрень Оссификация Рак легких Болезнь Паркинсона с поздними проявлениями Ген EDN 1 и NOS 1 Mycocillin Fibrillin MMP-1 KCNQ 1 MIF TAF 1 MBL Syntaxin 1 A Prolactin Melanocortin Insulin receptor Npps P 53; tau
Частоты генотипов и аллелей полиморфизмов С 677 Т MTHFR и А 66 G MTRR в выборке пациентов Полиморфизмы Генотипы и аллели Кол-во индивидов Частота, % Ожидаемая частота генотипов, % N=1238 С 677 Т MTHFR СТ ТТ СС С 539 104 595 Т А 66 G MTRR AG GG AA A G 43. 5 8. 4 48. 1 70. 0 519. 96/ 42. 0 111. 42/ 9. 0 606. 62/ 49. 0 30. 0 512 450 276 41. 4 36. 3 22. 3 43. 0 57. 0 606. 86/ 49. 0 402. 22/ 32. 5 229. 00/ 18. 5
Частоты распределения компаундов полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов Частота, % С 677 Т Htzg/ А 66 G Htzg Количество индивидов 223 С 677 Т Htzg/ А 66 G Hmzg 209 17. 0 С 677 Т Hmzg/ А 66 G Htzg 40 3. 2 С 677 Т Hmzg/ А 66 G Hmzg N/N 42 3. 4 147 11. 9 С 677 Т N/ А 66 G Htzg 249 20. 1 С 677 Т N/ А 66 G Hmzg 199 16. 1 С 677 Т Htzg/ А 66 G N 107 8. 6 С 677 Т Hmzg/ А 66 G N 22 1. 7 Компаунды С 677 Т/А 66 G 18. 0
Нормальные аллели Htzg 677 C/T MTHFR Hmzg 66 A/G MTRR N Патологические аллели Фрагмент геля с детекцией полиморфизмов С 677 Т и А 66 G генов системы фолатного цикла.
Частоты генотипов и аллелей полиморфизмов С 677 Т MTHFR и А 66 G MTRR в выборке матерей, имеющих детей с синдромом Дауна Полиморфизмы С 677 Т MTHFR А 66 G MTRR Генотипы и аллели СТ ТТ СС С Т AG GG AA A G Кол-во матерей N=37 Частота, % 18 2 17 48. 6 5. 4 46. 0 70. 3 29. 7 37. 8 35. 2 27. 0 46. 0 54. 0 14 13 10
Частоты генотипов и аллелей полиморфизмов С 677 Т MTHFR и А 66 G MTRR в выборке детей с синдромом Дауна Полиморфизмы С 677 Т MTHFR А 66 G MTRR Генотипы и аллели СТ ТТ СС С Т AG GG AA A G Кол-во детей N=35 14 4 17 18 9 8 Частота, % 40. 0 11. 4 48. 6 68. 6 31. 4 51. 4 25. 8 22. 8 48. 6 51. 4
Классическая гомоцистинурия.
Классификация (N. Blauet al. , , 1996). Нарушение— пораженный компонент Распределение по тканям Локали № зация MIM хромосом 10. 1 Метионинаденозилтранс- Печень фераза (МАТ) печени 10. 2 Цистатионин бетасинтаза (CBS) Печень; головной мозг; лимфобласты; культивируемые фибробласты, амниоциты и хориальные ворсины 10. 3 Гамма-цистатионаза (СТН) Печень; лимфобласты; 10. 4 Сульфитоксидаза, изолированная, или кофактор молибдена 10. 4. 1. Тип А 10. 4. 2 Тип В Печень; почки; лёгкие; сердце; лимфобласты; хориальные ворсины; культивируемые фибробласты и амниоциты 250850 21 q 22. 3 236200 16 219500 272300 252150 252160
Классификация (N. Blauet al. , 1996). , Нарушение— пораженный компонент Распределение по тканям Локали№ зация MIM хромосом 10. 5 5, 10 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) Печень; лимфоциты, лимфобласты; хориальные ворсины; культивируемые фибробласты 1 р36. 3 236250 10. 6 Метионинсинтаза (метилкобаламин) cbl. E, cbl. G Печень; культивируемые фибробласты и амниоциты 236270 250940 10. 7 Метилмалонил-Со. Амутаза (аденозилкобаламин) и метионинсинтаза метилкобаламин) Печень; культивируемые фибробласты и амниоциты 277400 277410 277380
Недостаточность цистатионин бета-синтаза (CBS) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система Специфические клинические симптомы Специальная лаборатория Симптомы/маркеры Дет-ский Взросвозраст лые Эктопия хрусталиков глаза Умственная отсталость Тромбоэмболические осложнения Остеопороз ± ± ± ± Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови Гомоцистеин-цистеин в плазме крови Цистин в плазме Гомоцистин в моче Гомоцистеин-цистеин в моче Проба на нитроцианид в моче ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ + + ↑ ↑
Недостаточность цистатионин бета-синтаза (CBS) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система ЦНС Симптомы/маркеры Умственная отсталость Психиатрические симптомы Приступы Инфаркты Глаза Близорукость Эктопия хрусталиков глаза Скелетная Сколиоз Арахнодактилия— «марфано идные признаки» Деформации грудины Вальгусная деформация колена Остеопороз Сосудистая Окклюзии Дерматологическая Прилив крови к лицу Детский возраст Взрослые ± ± ± ± ± ± ±
Недостаточность 5, 10 метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система Специфические клинические симптомы Специальная лаборатория Симптомы/ маркеры Умственная отсталость Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови Гомоцистеин-цистеин в плазме крови Проба на нитроцианид в моче Гомоцистин в моче Цистатионин в моче 5 -Метил-THF в ЦСЖ Аномальная ЭЭГ Детский возраст ± Взрослые n или ↓ ↑ ↑ ↑ + + ↑ n или ↑ ↓ ± ± ↓ ±
Недостаточность 5, 10 метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система ЦНС Сосудистая Мышечная Симптомы/ маркеры Умственная отсталость Нарушения походки Психиатрические расстройства Микроцефалия Приступы Окклюзии Слабость в конечностях Детский возраст ± ± ± Взрослые ± ± ± ±
Функциональная недостаточность метионинсинтазы (cbl. E, cbl. G) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система Специфические клинические симптомы Специальная лаборатория Обычная лаборатория Симптомы/ маркеры Отставание в развитии Мегалобластная анемия Гомоцистин в моче Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови Макроцитарная анемия Аномальная ЭЭГ Детский Взрос-лы возраст + + ↑ ↓- n ↑ + ±
Функциональная недостаточность метионинсинтазы (cbl. E, cbl. G) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система ЦНС Глаза Симптомы/ маркеры КТ: атрофия головного мозга Умственная отсталость Гипотония Приступы Нарушения походки Периферическая невропатия Нистагм Аномальная электроретинограмма Пониженная острота зрения Детский Взрос-лы возраст ± ± ± ± ±
Недостаточность сульфитоксидазы (по. N. Blauet al, 1996). , . Система Специфические клинические симптомы Обычная лаборатория Специальная лаборатория Симптомы/ маркеры Приступы, не поддающиеся лечению Эктопия хрусталиков глаза Задержка психомоторного развития При недостаточности кофактора молибдена: мочевая кислота в плазме мочевая кислота в моче Тест на содержание сульфита в моче S-Сульфоцистеин в плазме S-Сульфоцистеин в моче Таурин в плазме Таурин в моче Сульфат в моче Цистин в плазме Тиосульфат в моче При недостаточности кофактора молибдена: ксантин в моче гипоксантин в моче МРТ/КТ: атрофия головного мозга, дилатированные желудочки Детский Взрос-лы возраст + + ↓ ↓ + ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ±
Недостаточность сульфитоксидазы (по. N. Blauet al, 1996). , . Система ЦНС Симптомы/ маркеры Аксиальная гипотония/ периферическая гипертония Основные моторные приступы Отставание в развитии Гемиплегия, атаксия, хорееподобные движения Глаза Затруднения при вскармливании + + Эктопия хрусталиков Желудочнокишечный тракт Детский Взрос-лы возраст + + +
Функциональная недостаточность метилмалонил. Со. А-мутазы и метионинсинтазы (cbl. C, cbl. D, cbl. F) (по N. Blauet al, 1996). , . Система Специфические клинические симптомы Специальная лаборатория Обычная лаборатория Симптомы/ маркеры Отставание в развитии Задержка в развитии Мегалобластная анемия Гомоцистин в моче Метилмалоновая кислота в моче Метионин в плазме крови Гомоцист(е)ин, свободный /общий в плазме крови Макроцитарная анемия Гиперсегменто-ядерные гранулоциты Тромбоцитопения Детский Взрос-лы возраст ± ± ± ↑ ↑ ↓- n ↑ ↑ ± ± ±
Функциональная недостаточность метилмалонил. Со. А-мутазы и метионинсинтазы (cbl. C, cbl. D, cbl. F) (по. N. Blauet al, 1996). , . Система ЦНС Глаза Симптомы/ маркеры Умственная отсталость Гипотония Летаргия Приступы Мышечная спастичность Миелопатия Нарушение походки Нарушенная речь Деменция Острый психоз Дегенерация сетчатки Детский Взрослы возраст ± ± ±
Недостаточность гамма-цистатионазы (по. N. Blauet al, 1996). , . Система Симптомы/ маркеры Специфические клинические симптомы Отсутствуют Специальная лаборатория Цистатионин в ↑ плазме крови Цистатионин в моче ↑ Детский возраст Взрослые ↑ ↑
Клинические признаки классической гомоцистинурии n n n n Ментальная ретардация Психические нарушения Судороги Скелетные нарушения (долихостеномелия) Сосудистые нарушения, включающие артериальные тромбозы (артериальную окклюзию коронарных, церебральных и периферических сосудов) и венозные тромбозы (включая эмболию легочной артерии) Остеопороз Дислокация хрусталика, миопия, иридодинез
Подвывих хрусталика Снимки проф. Gerding, Olten
Редкие осложнения, ассоциируемы классической гомоцистинурией : n Фатальная цереброваскулярная окклюзия n Хронический (подострый) панкреатит n Экстрапирамидные симптомы (дистония, миоклонус, оромандибулярная дистония).
Всего обследовано 652 пациента. У 71 (10, 9 %) пациента полиморфизмы не выявлены. У 581 (89, 1 %) выявлено наличие полиморфизмов, характеризующихся следующими клиническими проявлениями: MTHFR Cердечно сосудистые заболевания (в частности, ИБС, инфаркт (C 677 T) миокарда), атеросклероз, атеротромбоз Hmzg 47 Осложнения беременности: дефект незаращения невральной трубки, Htrg – 261 анэнцефалии, антенатальная гибель плода, отслойка плаценты, задержка роста плода, лицевые деформации (заячья губа, волчья пасть) Онкологические заболевания Нерасхождение хромосом в мейозе Психиатрические расстройства (шизофрения, тяжелые депрессивные нарушения и другие психозы) MTRR Венозные тромбоэмболии (A 66 G) Необъяснимая внутриутробная гибель плода во II или Ш триместрах Hmzg 210 беременности Htrg 230 Рождение детей с синдромом Дауна
У 17 (2, 71 %) пациентов обнаружен компаунд гомозигот 677 С/Т MTHFR и 66 А/G MTRR Основные клинические проявления: Частота, (%) Бесплодие 18, 2 Аневризма аорты 9, 1 Варикозное расширение вен нижних конечностей Нарушение энергетического обмена 27, 3 Врожденная катаракта у ребенка 9, 1 Задержка психо-моторного развития 18, 2 36, 4
У 22 (3, 5 %) пациентов обнаружен компаунд 677 С/Т MTHFR в гомозиготном состоянии и 66 А/G MTRR в гетерозиготном состоянии Основные клинические проявления: Частота (%) Варикозное расширение вен нижних конечностей 33, 3 Расширение вен внутренних органов 11, 1 Внезапная смерть родственников I cт. родства 11, 1 Бесплодие 16, 7 Синдром Дауна у ребенка 16, 7 Нарушение энергетического обмена 11, 1 Эпилепсия 5, 6 Гипотиреоз 5, 6
Мягкая гомоцистинурия Компаунд 677 С/Т MTHFR в гомозиготном состоянии и 66 А/G MTRR в гетерозиготном состоянии
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов Спектр нозологий Дефицит ферментов фолатного цикла ГЦУ Нарушение реметилирования метионина НБО АК НБО серосодержащих АК НБО ЖК НБО метионина НБО соединительной ткани СТД Гиперпролинемия Дефицит сульфитоксидазы Нарушение обмена триптофана Нарушение обмена в цикле мочевины Дисахаридная недостаточность Болезнь кленового сиропа Митохондриальная патология Hmzg/ Hmzg 3 1 1 4 С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/Htzg/Hmzg 3 3 2 1 3 11 7 13 11 1 12 2 8 3 7 1 10 1 7 1 8 2 17 21 2 2 1 1 1 8 1 9
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов Спектр нозологий С м Кернса Сейра Аминоацидурия Ацидурия Сосудистая патология ВРВ (ОГА) Тромбозы ( эмболии) (ОГА) ВПС (ОГА) Кардиопатия Инфаркт миокарда Инсульты ИБС ОГА (инфаркт, ИБС, инсульт) АГ, ГБ Аневризма Hmzg/ Hmzg 1 1 С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/Htzg/Hmzg 1 1 2 1 1 6 6 2 4 3 1 4 2 1 3 1 2 1 1 4 5 6 1 2 1 1
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов Спектр нозологий Репродуктивная патология: Бесплодие, замершая беременность Невынашивание беременности Отслойка плаценты ЗПМР ЗПР ЗРР МВПР (ОГА) Олигофрения Микроцефалия ДЦП Эписиндром Эпилепсия Онкогенетический синдром Нейрофиброматоз Факоматоз Онкопатология (ОГА) Hmzg/ Hmzg С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/Htzg/Hmzg 1 2 2 1 1 1 3 2 1 2 9 1 2 1 1
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов Спектр нозологий Репродуктивная патология: Кисты яичника Опухоль надпочечника Липома Гематурия Хромосомная патология/полиморфизм С м Дауна (ОГА) С м Шерешевского Тернера Моногенная патология С м Элерса Данлоса С м Прадера Вилли С м Жильбера С м Арнольда Киари С м Рендю Ослера С м Рейтера С м Марфана С м анонихии эктродактилии Hmzg/ Hmzg С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/Htzg/Hmzg 1 1 1 1 2 2 5 6 2 1 5 1 3 1 4 1 1 1
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов Спектр нозологий С м Мак Кьюна Олбрайта С м Леша Нихана С м гипервозбудимости Синдром IDD DHD синдром Геморрагический синдром Миопатия Эрба Ротта Миопатический синдром Атаксия Фридрейха Полинейропатия Болезнь Пертеса ФКУ АГС Гипотиреоз Эндокринопатия Ювенильный остеопороз Эндотелиальная дисфункция Анемия Смерть детей в раннем возрасте Алкогольная фетопатия Общее количество С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Hmzg Htzg/Htzg/Hmzg 1 1 1 1 1 2 1 24 35 167 159
Пробанд К. , 60 лет, MNGIE-синдром Компаунд htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 A/G MTRR Диагноз при Хронический панкреатит направлении Специфические Потеря в весе – на 7 кг в течении 1 года признаки Метаболические кризы Энцефалопатия Родословная Гипертоническая болезнь Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда Онкологические заболевания (рак желудка, рак кишечника) Результаты Умеренно выраженный дистальный эзофагит. Эрозивный эндоскопии гастрит. Дуоденит. Колит. Внутренний геморрой ЖКТ Абдоминальная Периваскулярная инфильтрация в печени. Аномальный ход эхография сосуда в области тела поджелудочной железы. Признаки панкреатита. Косвенные признаки гастрита. В почках – венозное полнокровие синуса слева. Мочекаменная болезнь. Результаты Полиморфизм 677 C/T MTHFR в гетерозиготном состоянии и молекулярной полиморфизм 66 A/G MTRR в гомозиготном состоянии диагностики Окончательный Нарушение фолатного цикла. MNGIE синдром. Эндотелиальная диагноз дисфункция
Бронхоскопическая картина эндотелиальной дисфункции
Пробанд К. , 6 лет, MNGIE-синдром Компаунд htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 A/G MTRR Диагноз при направлении Специфические признаки Родословная Биопсия толстой кишки Абдоминальная эхография Результаты молекулярной диагностики Окончательный диагноз Синдром хронической кишечной псевдообструкции. Болезнь Пирсона? Кахексия, синдром мальабсорбции (вторичный) Манифестация заболевания после вакцинации АКДС. Задержка психо-моторного развития. Хроническая диарея. Неспецифический язвенный колит. Вторичный иммунодефицит Гипертоническая болезнь Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда Онкологические заболевания (рак желудка, рак кишечника) Участки слизистой толстого кишечника с незначительным отеком и ослизнением желез с очаговыми лимфоидными скоплениями. В отдельных участках определяется мышечная пластинка слизистой. Нервные ганглии в исследуемых участках не выявлены Выраженная перистальтика, расширение петель кишечника. Периваскулярная инфильтрация в печени. Умеренно выраженный холестаз. Диспластические, метаболические изменения в почках. Полиморфизм 677 C/T MTHFR в гетерозиготном состоянии и полиморфизм 66 A/G MTRR в гомозиготном состоянии Нарушение фолатного цикла. MNGIE-синдром
У 109 (17, 38 %) пациента обнаружен гетерозиготный компаунд 677 С/Т MTHFR и 66 А/G MTRR Основные клинические проявления: Илеофеморальный тромбоз Тромбоэмболия легких Инсульт Энцефалопатия Задержка психо-моторного развития Варикозное расширение вен нижних конечностей Невынашивание беременности Смерть ребенка в неонатальном периоде Синдром Дауна Врожденный порок сердца у ребенка НБО у ребенка Нарушение обмена жирных кислот Органическая ацидурия Частота, (%) 3, 3 4, 9 3, 3 8, 2 26, 2 11, 5 6, 6 4, 9 3, 3
Недостаточность MTHFR, полиморфизм С 677 Т и MTRR полиморфизм А 66 G htzg ( ) , (htzg у ребенка 7 месяцев ) Система Специфические клинические симптомы Обнаруженные симптомы/маркеры Умственная ретардация, Нарушение характера волос, Мегалобластная анемия, Неврологические нарушения, Изменение структуры мозга при МРТ, Гепатоспленомегалия, гепатоз, Кисты почек, Мышечная гипотония Специальные Гомоцистин в моче (↑), лабораторные Метилмалоновая кислота в моче +, исследования Метионин в плазме крови (↑), Гомоцист(е)ин крови (↑) Обычные лабораторные Макроцитарная анемия, исследования Гиперсегменто-ядерные гранулоциты, Тромбоцитопения ЦНС Умственная ретардация, Гипотония, Судороги, Мышечная спастичность, Нарушение походки, Нарушение речи Глаза Дегенерация сетчатки
Динамика развития болезни и анамнез семьи После рождения: В возрасте 1 месяц: В 3, 5 месяца: В 5 месяцев: Анамнез семьи: В родословной: Ребенок от преждевременных родов в 37 недель, выражены отек век, мраморность кожных покровов, легочный дистресс синдром. гепатомегаспленомегалия, изменение структуры мозга, вегето висцеральная дисфункция, пирамидная недостаточность в дистальных отделах конечностей пастозность нижних конечностей, мышечная гипотония, мраморность кожи (Установлен диагноз в ОХМАТДЕТ (г. Киев) гипотиреоз, после определения ТТГ, Т 3, Т 4 норма, диагноз снят). Увеличение внешних ликворных пространств, признаки внешней гидроцефалии (реабилитационным центром г. Киев направлен в ХСМГЦ). І беременность менингоцеле, терапевтический аборт в 26 недель, ІІ антенатальная гибель плода, ІІІ угроза прерывания на протяжении всего срока беременности. гипертоническая болезнь, синдром Дауна, ИБС, инсульт
Результаты определения количественного содержания жирных кислот № Название соединений 1 Pentadecanoic acid, 14 -methyl (C 16) Содержание, мкг/мл 29. 17 2 9, 12 -Octadecadienoic acid (Z, Z) (C 18) 19. 71 3 9 -Octadecenoic acid (Z) (C 18) 28. 56 4 Octadecanoic acid (C 18) 34. 10
Недостаточность MTHFR С 677 Т (htzg) и MTHFR А 1298 G (htzg) Диагноз при направлении ОРВИ, двусторонняя бронхопневмония, обструктивный синдром. Дыхательная недостаточность III. Метаболическая гипоксическая энцефалопатия Специфические признаки Коматозное состояние Апалический синдром Формирование позы декортикационной ригидности Отек мозга Ацидоз Миокардит, кератит Родословная Инсульт Тромбофлебит Рак пищевода Внезапная смерть детей в раннем возрасте Тандемная масс спектрометрия Свободный карнитин 3, 67 ммоль/л (N>15) Результаты молекулярной диагностики Пробанд – htzg 66 A/G MTRR Мать пробанда – htzg 66 A/G MTRR; Отец пробанда – htzg 677 C/T MTHFR, htzg 66 A/G MTRR Окончательный диагноз Нарушение фолатного цикла. Дефицит переносчика карнитина
Родословная многодетной семьи с доминантным наследованием генетического компаунда дефицита фолатного цикла MTHFR Htzg 46 42 46 MTRR Hmzg 18 17 MTHFR Hmzg MTRR Htzg 16 14 12 MTHFR Hmzg N MTRR Htzg 10 УО 9 6 4 3 MTHFR Hmzg N MTRR Htzg N Hmzg MTRR Htzg 8 мес
Диагностический алгоритм Моча Гомоцистинурия Метилмалоновая кислота (ММК) в моче ↑ Нет Метионин в плазме ↑ Да Да Нет Активность MTHFR ↓ Да Недостаточность MTHFR Нет Активность цистатионин бета-синтазы↓ Нет Анализ комплементационной группы cbl Да Недостаточность цистатионин бетасинтазы Дефекты cbl. E, cbl. G Дефекты cbl. C, cbl. D, cbl. F
Пренатальная диагностика № п/п Нарушение 10. 2 Недостаточн ость CBS Материал Хориальные ворсины, культивируемые амниотические клетки 10. 4 Недостаточн Хориальные ворсины, ость сульфит околоплодные воды, оксидазы культивируемые амниотические клетки 10. 5 Недостаточн Хориальные ворсины, ость MTHFR культивируемые амниотические клетки 10. 6 Заболевание Культивируемые cbl. E амниотические клетки 10. 7 Заболевания Культивируемые cbl. С и cbl. F амниотические клетки Триместры беременности беременност I, II II II
цефалоцеле гипотелоризм , экзофтальм буфтальм , отсутствие свода костей черепа лицевой череп, цефалоцеле укорочение, деформация позвоночника, гипоплазия грудной клетки иниэнцефалия Иниэнцефалия с цефалоцеле
иниэнцефалия spinabifidacysticaв шейном отделе позвоночника рахисзхиз позвоночника укорочение позвоночника и его деформация ВПР ЦНС: иниэнцефалия
гидроцефалия spinabifidacysticaв шейном отделе позвоночника Гидроцефалия и spinabifidacystica
Spina bifida
деформация, укорочение позвоночника гипоплазия, дисплазия почек деформация костей черепа spinabifida ВПР ЦНС: Spina bifida позвоночника, энцефаломиелоцеле
Беременность 22 недели. Секвестрация легкого. Декстрапозиция сердца (до лечения). Дефицит ферментов фолатного цикла. Hmzg MTRR 66 A/G
Беременность 27 -28 недель. Начато лечение.
Беременность 31 -32 недели. После лечения.
Цистатионин-бетасинтаза дефицит: схема лечения и мониторинга Нелеченные пациенты В 6 100 мг в день в течение 2 недель, исследование гомоцистина, затем добавление фолатов 5 мг в день на протяжении 2 недель гомоцистин<60 ммоль/л Гомоцистин сниженен, но>60 ммоль/л В 6 -чувствительные гомоцистин<20 ммоль/л В 6 -частично чувствительные Гомоцистин не изменен В 6 -нечувствительные гомоцистин>20 ммоль/л Добавления бетаина и /или обедненная белками диета в сочетании с аминокислотными гидролизаторами (свободными от метионина) Добавление бетаина 3 г ежедневно и /или обедненная белками диета в сочетании с аминокислотными гидролизаторами (свободными от метионина) Мониторинг уровня аминокислот 3 -6 месяцев ежемесячно (дети), бетаин, доведение до самого низкого уровня гомоцистина не выше 60 ммоль/л
Лечение беременных с ГЦУ Триместры беременных Исследования Лечение 1 и 2 триместры Еженедельные Гомоцистин общий и свободный в плазме Ежедневно Низко белковая диета 10 г/кг. Смеси аминокислот, лишенные метионина 180 д. Порошок цистеина 1, 5 -2 д. Аспирин 75 мг Витамин В 12 - 1 мг в/м Бетаин 100 -150 мг/кг Пиридоксин 100 мг Низко-молекулярный гепарин (ежедневные инъекции) Селена и цинка (если их уровень снижен)
Основные дифференциально-диагностические критерии раз формгомоцистинурии и моногенных форм соединительно-тканных дисплазий Признаки заболевания Тип наследования: А/Д А/Р Изменения опорнодвигательного аппарата: арахнодактилия длинные тонкие пальцы брахидактилия Телосложение: астеническое гиперстеническое Синдром Билса Синдром Стиклера Синдром Вейла. Мерчезани Гомоцистинурия Синдром Марфана + - + - + + - - + - + + -
Основные дифференциально-диагностические критерии раз формгомоцистинурии и моногенных форм соединительно-тканных дисплазий Признаки заболевания Синдром Билса Синдром Стиклера Синдром Вейла. Мерчезани Гомоцистинурия Синдром Марфана Деформация грудной клетки Кифосколиозы Разболтанность суставов Врожденные контрактуры крупных и мелких суставов Остеопороз Развитие артрозоартритов +/- - - +/- + +/- - + + + - - - + - -
Основные дифференциально-диагностические критерии формгомоцистинурии и моногенных форм соединительнотканных дисплазий Признаки заболевания Синдром Билса Синдром Стиклера Синдром Вейла. Мерчезани Гомоцистинурия Синдром Марфана Сморщенная форма ушной раковины Патология сердечнососудистой системы: врожденные пороки сердца пролапс митрального клапана аневризма аорты тромбоэмболии Патология глаз: подвывих хрусталиков микросферофакия вторичная глаукома врожденная миопия высокой степени + - - - + - +/- - - + + - -
Основные дифференциально-диагностические критерии формгомоцистинурии и моногенных форм соединительнотканных дисплазий Признаки заболевания Синдром Билса Синдром Стиклера Синдром Вейла. Мерчезани Гомоцистинурия Синдром Марфана Сморщенная форма ушной раковины Поражение ЦНС: снижение интеллекта параличи парезы судороги Лабораторные данные Изменения аминокислотного спектра сыворотки крови и мочи повышение уровня метионина появление гомоцистина снижение цистина Повышение показателей почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: оксипролина ГАГ + - - - +/- + + +/+/- + +
Психиатрические расстройства, ассоциированные с дефектами фолатного цикла Характер нарушения Возраст Психиатрические манифес- симптомы тации Неврологичес- Системные кие симптомы нарушения Мутация гена 677 С Т MTHFR (A 222 V) 15 лет Легкая умственная отсталость, психоз, депрессия, суицидальные попытки Перифери- МТХ, ческая синдром нейропатия, MNGIE лейкоэнцефалопатия Нарушение метаболизма кобаламинов (мутация MTRR A 66 G Недостаточность CBS 19 лет Легкая УО, психоз, наркомания Лейкоэнце- Эмболия фалопатия легочной артерии 11 лет УО, девиантное поведение, немотивированная улыбка Дистония Эпизоды тромбоэмболии
Механизм изменений сердечно-сосудистой системы: n n n Тромбоэмболии вследствие десквамации эпителия, снижение выживаемости и быстрого оборота тромбоцитов, фибриногенов и плазминогенов. Повышенный синтез тромбоксана, активирующего тромбоциты. Активация гомоцистеином прокоагулянтной активности тканевого фактора.
n n Влияние гомоцистеина, низкой концентрации фолатов и витамина В 6 на развитие внечерепного стеноза сонной артерии. Гомоцистеин – независимый фактор атеросклеротического поражения сосудов, не связанный с гиперлипидемией, гипертензией, диабетом и курением.
Риск развития сосудистых поражений при ГЦУ n n n 10% риска развития заболеваний коронарных артерий в популяции связаны с повышенным уровнем гомоцистеина. В семьях с ранним заболеваниям коронарных артерий 12 -14% имеют гомоцистеинемию. В семьях с венозными тромбозами 15% имеют гомоцистеинемию.
n n 30% больных с преждевременной окклюзивной болезнью артерий являются гетерозиготами ГЦУ с гипергомоцистеинемией. У 9% мужчин и 5, 4% женщин смерть от заболевания коронарных сосудов может быть предупреждена обогащением мучных или крупяных продуктов применением 350 мг фолиевой кислоты на 100 г пищи.
Генные маркеры наследственных тромбофилий: n мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), n лейденская мутация n мутация гена протромбина G 20210 A.
Наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз).
Взаимоотношение генетики и эпигенетики (по С. А. Назаренко, 2004)
Классификация эпигенетических болезней человека (по С. А. Назаренко, 2004) Нарушение эпигенетического статуса отдельных участков генома (локальный эффект) 1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями, нарушающими моноаллельную экспрессию генов — болезни геномного импринтинга (синдромы Видемана— Беквита, Прадера—Вилли, Энгельмана) Нарушение эпигенетического статуса всего генома (глобальный эффект) 2. Болезни, обусловленные нарушенным статусом метилирования отдельных генов в результате de novo возникших мутаций в соматических клетках — а) раковые болезни, связанные с потерей импринтинга, приводящей к активации неактивного генов или подавлению экспрессии актив ного гена; б) раковые болезни, обусловленные гиперметилированием промоторов генов опухолевых супрессоров и их инактивацией 2. Болезни, обусловленные глобальным нарушением метилирования генома в результате de novo возникших мутаций в соматических клетках— Раковые болезни, связанные с глобальным гипометилированием генома, приводящим к активации он когенов, ретротранспозонов и хромосомной нестабильности 1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями генов, продукты которых вовлечены в поддержание уровня метилирования ДНК или модификацию структуры хроматина — Синдромы ICF, Ретта, ATR X, Рубинштейна—Тейби, Коффина—Лаури
Эпигенетическая регуляция активности генов Эпигенетическая изменчивость – изменение генной экспрессии без изменения первичной последовательности нуклеотидов. n Эпигенетика – модификация генной экспрессии, обусловленная наследственными, но потенциально обратимыми изменениями в структуре хроматина и/или в результате метилирования ДНК. n
Фенотипический эффект генов может изменяться в зависимости от расположения соседних с ним генов (эффект положения). n Эухроматиновый ген при перемещении в гетерохроматиновую область генома изменяет свою экспрессию (А. Стертевант). n
Экспрессия генов зависит: n От локального состояния хроматина, окружающего промотеры и энхансеры. Хроматин обеспечивает доступность для белков, которые участвуют в контроле транскрипции.
n Важный эпигенетический феномен – взаимодействие аллельных генов, находящихся в гетерозиготном состоянии, которое приводит к наследуемому изменению экспрессии одного из аллелей и называется парамутацией.
Парамутация – это явление, при котором генетические факторы сегрегируют в неизменном виде от гетерозиготных носителей. n Парамутация связана с наследственными изменениями структуры хроматина, которые проявляются через дистантные цис- и транс- взаимодействия генов. n
Эпигенетическая регуляция генной экспрессии связана с повторяющимися последовательностями ДНК: мини-, микро- и макросателлитами, которые локализованы в гетерохроматиновых областях генома. n Гетерохроматин включает как простые просторы, так и мобильные генетические элементы – транспозоны (число транспозонов 106, удельный вес в геноме 40% (Смит А. Ф. )). n
Транспозоны дестабилизируют геном путем инсерционного мутагенеза и приводят к хромосомным перестройкам через рекомбинацию между неаллельными повторами. n Гипотеза: эпигенетическая супрессия транспозонов в геноме млекопитающих состоит в защите хозяина от паразитических последовательностей ДНК. n
Если метилирование ДНК – это защитный механизм, который обеспечивает инактивацию паразитических последовательностей ДНК (транспозоны и провирусные ДНК), то его нарушение может приводить к потере защиты от вредных рецессивных мутаций. n Наше предположение: дефект работы донора метильных групп – метионина несет за собой длинную цепь генетических событий, которые приводят к многочисленным нарушениям в организме человека n
Эпигенетическая болезнь (гипометилирование , выразившееся в хромосомном (46, ХУ, phqh) 9 и генном полиморфизме (мутация 677 С-Т в гетерозиготном состоянии)). Мягкая гомоцистеинурия. Синдромальная эпилепсия.
Несовершенный остеогенез. Дефицит фолатного цикла
Несовершенный остеогенез. Дефицит фолатного цикла
Макюна-Олбрайта синдром у матери. Дефицит фолатного цикла. Здоровые дети
Синдром Элерса-Данлоса с нарушением обмена серосодержащих аминокислот и мукополисахаридозов. Обнаружен полиморфизм MTHFR G 1793 A, MTRR A 66 G в гетерозиготном состоянии
Полиморфизм в генах фолатного цикла. Ангиоматозная формагамартоза
Эписиндром. Гомоцистинурия ?
Ребенок К. Диагноз при направлении: асфиксия. Судорожный синдром. Отек головного мозга. Уточненный диагноз: Метаболический криз. НБО жирных кислот. Гомоцистинурия, І тип
Ребенок Д. Диагноз при направлении: Кома. Уточненный диагноз: Кома. Метаболический криз. НБО жирных кислот. Гомоцистинурия, І тип
Нарушение обмена серосодержащих аминокислот
Диагноз при направлении: ВПР ЦНС. Гидроцефалия. Уточненный диагноз: ВПР ЦНС. Кисты головного мозга. Нарушение обмена жирных кислот. Нарушение обмена серосодержащих аминокислот – полиморфизм в гене MTRR в гомозиготном состоянии
Ацидурия , гиперамониемия (менингоцеле , кисты головного мозга). Дефицит фолатного цикла
Гомоцистинурия
Митохондриальная болезнь. Нарушение фолатного цикла
Мозаичная форма синдрома Шерешевского-Тернера. Нарушение фолатного цикла
Семейный случай эпигенетической болезни. Гипометилирование дефицит ДНК, фолатного цикла, нарушение обмена метионина (мозаич форматрисомии 21 хромосоме, хромосомный полиморфизм по хромосоме 1). по Полиморфизмы в генах фолатного цикла: MTHFR 677 C/T в гетерозиготном состоянии, MTRR 66 A /G в гомозиготном состоянии
Наследственная болезнь обмена жи кислот, ассоциированная с дефици фолатного цикла
Синдром Дауна, регулярная форма. Дефицит цикла фолатного
Синдром Дауна, регулярная форма (MTHFR, MTRR – N)
Синдром Дауна, мозаичная форма. Дефицит фолатного цикла
Гомоцистинурия
Миотоническая дистрофия. Дефицит фолатного цикла
Синдром Кохена. Мягкая ГЦУ
Мягкая гомоцистинурия (нарушение транссульфатирования метионина)
Эпигенетическая болезнь: нарушение обмена гликопротеидов посттрансляционной модификации лизосомальных ферментов). Нарушение обмена фолатного цикла (полиморфизм 66 (122 М) в A →G гене MTRRв гетерозиготном состоянии). Хромосомный полиморфизм : 46, ХY, 14 рs+.
Сибс пробанда. Полиморфизм 66→G (122 М) в A гене MTRRв гетерозиготном состоянии
Скачать презентацию Моногенные болезни Сначала было Слово обратило в
Лекция Моногенные болезни новая.ppt