Моногенные болезни
Моногенные синдромы и болезни (МБ) • Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так их называют за рубежом) заболевания подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации. МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. По данным литературы, в разных странах они выявляются у 30 -65 детей в расчете на 1000 новорожденных, что составляет 3, 06, 5%, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10 -14%. • Многие МБ, несмотря на достаточно высокий уровень медико-биологических знаний, представляют значительные трудности в своевременной диагностике и эффективном лечении и часто приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу.
Классификация МБ Заболевания многочислены и отличаются выраженным клиническим полиморфизмом. В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов: 1. По ведущей системной патологии - по органному и системному типу. 2. По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний: - болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Число таких болезней продолжает неуклонно расти: если по каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, то в 1993 г. их было уже 328, а к 2001 г. - около 500 (1011% всех МБ); - болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ. Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни. Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующнго дефекта в структуре белка. 3. По типу наследования патологического признака: - аутосомно-доминантные (Д), - аутосомно-рецессивные (Р), - сцепленные с половой хромосомой (Х-сц) доминантные и рецессивные - митохондриальные. 4. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Кроме того, в рамках НБО отдельно выделяют болезни накопления (тезаурисмозы). Эта группа заболеваний, вызываемых недостатком лизосомальных ферментов и проявляющихся прогрессирующим отложением веществ определенного типа (обычно предшественники реакций) в клетках различных тканей - гликогенозы, цереброзидозы и др.
Наследственные болезни обмена (НБО) • • • 1. Болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др. ); 2. Болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы); 3. Болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы, лейкодистрофии, гиперлипидемии и др. ); 4. Болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдостеронизм и др. ); 5. Болезни пуринового и пиримидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др. ); 6. Болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, порфирии и др. ); 7. Болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы и др. ); 8. Болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный пери -одический паралич и др. ); 9. Болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др. ); 10. Болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический гранулематоз и др. ).
Адреногенитальный синдром • Адрено-генитальный синдром (АГС) впервые описан в 1886 году J. Phillips. Частота заболевания по данным разных авторов составляет 1 на 500015000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1: 20 -50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании. При АГС наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания. При установлении диагноза галактоземии ребенка необходимо переводить на соевое молоко и применять безгалактозные белковые гидролизаты. • Ген СД 21 -Г локализован на 6 хромосоме (6 р 21. 3). Диагноз адреногенитального синдрома (АГС) может быть установлен еще во внутриутробном периоде. Проводится скрининг по выявлению новорожденных с АТС. При всех формах АГС применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания - симптоматическая терапия. • Описано пять клинических вариантов адрено-генитального синдрома (АГС). Около 90% всех случаев заболевания обусловлено дефицитом 21 гидроксилазы (так называемый синдром дефицита 21 -гидроксилазы - СД 21 -Г). При этом варианте наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17 -гидрооксипролина (17 ГОП) в 11 -дезоксикортизол (11 -ДОК). Это в свою очередь вызывает избыточную секрецию АКТГ и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов. Клиническими вариантами СД 21 -Г являются следующие формы: (1) вирильная (классическая), (2) сольтеряющая, (3) поздняя (неклассическая) и (4) латентная (бессимптомная).
Адреногенитальный синдром • • Первая форма адрено-генитального синдрома (АГС) составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового Х-хроматина. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Опережение физического и полового развития может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоциональноволевой сферы. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек - гиперпигментация в области гениталий и грудных желез. При сольтеряющей форме адрено-генитального синдрома (АГС) кроме вышеуказанных симптомов, уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упорная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливость, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия. При третьей поздней неклинической форме адрено-генитального синдрома (АГС) у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно ранние менархе (возраст наступления первой менструации) до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков ускорение костного возраста с ранним закрытием ростковых зон, преждевременное появление оволосения в лобковой области. Клинические проявления четвертой латентной формы заболевания адрено-генитального синдрома (АГС) отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола (17 - ГОП, Д 4 - андростендиола).
МУКОВИСЦИДОЗ Муковисцидо з (mucoviscidosis; лат. mucus слизь + iscidus липкий + -ōsis; синоним: кистофиброз, панкреофиброз) – наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных желез и проявляющееся тяжелыми расстройствами функций органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и ряда других органов и систем. Частота муковисцидоза в странах Европы, по данным разных авторов, составляет от 1: 2500 до 1: 8000 новорожденных, в других странах мира от 1: 2000 до 1: 90000. Наиболее часто М. встречается у жителей Северной и Центральной Европы. Этиология и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В патогенезе М. выделяют три основных звена: поражение экзокринных желез, нарушение электролитного обмена, поражение соединительной ткани. При М экзокринные железы продуцируют секрет, характеризующийся повышенной вязкостью, высоким содержанием белка и некоторых электролитов и обладающий пониженными ферментными свойствами. Вязкий секрет закупоривает протоки желез, что приводит к их расширению и образованию кист, которые в последующем могут инфицироваться. Электролитные нарушения проявляются высоким содержанием кальция в секрете экзокринных желез, накоплением натрия и хлора в ногтях, волосах, слезной жидкости, натрия и хлора в поте. Фибробласты соединительной ткани накапливают Гликозаминогликаны и продуцируют цилиарный фактор (фактор Спока), нарушающий движение ресничек эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов. Поражение фибробластов, являющихся активным элементом соединительной ткани, играющих важную роль в синтезе гликозаминогликанов, в росте и дифференцировке коллагеновых волокон, организации волокнистых структур, приводит к раннему развитию склеротических процессов в органах. В случае присоединения вторичной инфекции и развития воспаления склероз прогрессирует значительно быстрее. Патологическая анатомия. Морфологические изменения в различных органах однотипны: склероз, кисты, участки воспаления. Так, в поджелудочной железе выявляют диффузный фиброз, кисты мелких и средних протоков, воспалительную инфильтрацию. Островки Лангерганса увеличены в размерах. С возрастом склероз прогрессирует, появляются участки липоматоза, кисты уменьшаются в размерах. Железы слизистой оболочки кишечника кистозно расширены, например бокаловидные клетки принимают шаровидную форму из-за скопления в них секрета, отмечается фиброз окружающей ткани. В печени выявляются поля развития соединительной ткани между дольками и под капсулой, кистозно расширенные мелкие желчные протоки, признаки жировой и белковой дистрофии. В ряде случаев обнаруживаются гипоплазия желчного пузыря, атрезия пузырного протока или их сочетание. В легких выражен пневмосклероз, имеются участки эмфиземы, зоны ателектаза, воспалительные изменения. Бронхи и бронхиолы заполнены слизисто-гнойными массами, бронхиальные железы увеличены в размерах за счет слизистого содержимого, выпячиваются в просвет бронхов. При длительном течении процесса слизисто-гнойные пробки полностью закрывают просветы бронхов, в стенках бронхов нарастают атрофические изменения с последующим развитием бронхоэктазов. Отмечается перибронхиальный и периваскулярный склероз. На фоне таких изменений нередко возникает стафилококковая деструктивная пневмония.
МУКОВИСЦИДОЗ • • • Клиническая картина многообразна и зависит от преимущественного поражения тех или иных экзокринных желез, степени склероза в различных органах, наличия осложнений и возраста больных. Выделяют · легочную, · кишечную, · смешанную (кишечно-легочную), · атипичные формы М. · мекониальную непроходимость. Деление на клинические формы условно, т. к. при чисто легочной форме отмечается снижение ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта, а при чисто кишечной постепенно формируется пневмосклероз и с возрастом присоединяется выраженный легочный синдром. Мекониальная непроходимость — первый признак тяжелой кишечной формы М. у новорожденного первых дней жизни; в последующем развивается смешанная форма. К атипичным относят формы, протекающие с изолированным поражением отдельных экзокринных желез (например, печени), и легкие стертые формы. Ведущим синдромом, определяющим тяжесть и прогноз заболевания, является легочный. Первые симптомы заболевания возникают чаще на первом году жизни, реже в более старшем возрасте. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает и тем серьезнее прогноз. Легочный синдром при М. начинается обычно с пневмонии (Пневмония). Наиболее частыми возбудителями ее у детей, больных М. , являются стафилококк и синегнойная палочка. Иногда до появления симптомов пневмонии у ребенка в течение длительного времени отмечается сухой приступообразный кашель. При развитии пневмонии кашель становится мучительным, приступообразным, коклюшеподобным. Кашель обусловлен раздражением слизистой оболочки бронхов вязкой, с трудом отделяющейся мокротой. Слюна, слизь в носу у больных тоже вязкая и липкая. При бронхоскопии устанавливают диффузный катарально-гнойный эндобронхит. Поражение бронхов всегда двустороннее, диффузное. У некоторых больных обнаруживают пороки развития бронхов (Бронхи) в виде дополнительного бронха, бронхомегалии, отхождение бронха средней доли правого легкого от верхнедолевого бронха. Высокая частота пороков развития при М. свидетельствует об их связи с основным заболеванием.
МУКОВИСЦИДОЗ • • • У детей с легочным синдромом значительно нарушены функция внешнего дыхания по обструктивно-рестриктивному типу, рано развивается дыхательный, метаболический или смешанный Ацидоз. При более легком течении легочного синдрома процесс протекает по типу медленно прогрессирующего Бронхита с редкими обострениями, физическое развитие детей удовлетворительное. Кишечный синдром обусловлен резким снижением активности ферментов поджелудочной железы и кишечника. Характерным для него является нарушение расщепления и всасывания жиров, белков, углеводов пищи. У больных учащается стул до 2— 5 раз в сутки, фекалии становятся обильными и жирными, имеют серый цвет, резкий зловонный запах. Иногда кал бывает плотным, скудным ( «овечий» кал), появляется склонность к запорам (возможно выпадение прямой кишки), что вызвано повышенной вязкостью секрета поджелудочной железы и кишечника и хорошим всасыванием воды в кишечнике. Однако цвет фекалий остается светло-серым, в конце дефекации выделяется капля жира. Дети теряют в массе, несмотря на сохраненный аппетит. При копрологическом исследовании обнаруживают в большом количестве нейтральный жир, немного жирных кислот и мыла, нерасщепленные мышечные волокна и крахмал. Мекониальная непроходимость развивается в первые сутки жизни ребенка и обусловлена образованием в тонкой кишке плотных вязких мекониевых пробок, имеющих иногда протяженность до 3— 8 см. Если пробка не размывается, то возникают некроз участка тонкой кишки и перитонит, от которого ребенок, как правило, погибает. Легкие стертые формы М. протекают по типу хронического бронхита, хронического Панкреатита с ферментативной недостаточностью, хронического энтероколита. В некоторых случаях на фоне склероза поджелудочной железы развивается Диабет сахарный. У многих больных М. выявляют увеличение размеров печени, жировую, белковую или белково-жировую дистрофию гепатоцитов (по данным аутопсии, биопсии и эхографии печени). Эти изменения длительно существуют, не проявляясь клинически, при этом уровни ферментов печени также остаются нормальными. В ряде случаев поражение печени может привести к циррозу, для которого характерно медленное прогрессирующее развитие синдрома портальной гипертензии при длительно сохраняющейся нормальной функции гепатоцитов. Значительно реже развивается билиарный цирроз печени. Нередко при М. наблюдаются обменные нефропатии, что проявляется гиперфосфатурией, оксалурией, протеинурией, цистинурией: на фоне этих изменений может развиться пиелонефрит. У больных М. отмечается дисфункция коры надпочечников, характерна задержка полового развития. Муковисцидоз может осложниться плевритом, пневмотораксом, деструкцией легких, кровохарканьем, кишечной непроходимостью, выпадением прямой кишки, сахарным диабетом, хроническим легочным сердцем, вторичной дисахаридазной недостаточностью, синдромом целиакии. Диагноз ставят на основании анамнеза (отягощенная наследственность, раннее начало заболевания), клинических симптомов и результатов лабораторных исследований. Достоверным диагноз М. считают при обнаружении высокого содержания натрия и хлора в поте, высокой концентрации натрия в ногтевых пластинках пальцев рук. Патогномоничным для М. является содержание натрия и хлора в поте у детей до 1 года свыше 40 ммоль/л, у детей старше одного года и у взрослых — свыше 60 ммоль/л; концентрация натрия в ногтевых пластинках рук свыше 80 ммоль/кг (для любого возраста).
МУКОВИСЦИДОЗ • • • Дифференциальный диагноз легочной формы М. проводят с хронической пневмонией и наследственно обусловленными поражениями легких (идиопатическим гемосидерозом легких, синдромом Картагенера, хронической пневмонией при иммунодефицитных состояниях, болезнью Марфана). Кишечную форму муковисцидоза дифференцируют с другими синдромами нарушенного кишечного всасывания — Глютеновая болезнь (целиакия), Дисахаридазная недостаточность, Энтеропатия экссудативная, дисбактериоз кишечника. Основным при проведении дифференциального диагноза является исследование электролитов. Лечение. Диета больного М. должна соответствовать возрасту, содержать повышенное на 10— 15% количество белка и нормальное количество жиров и углеводов. При этом в рацион включают только легко усваиваемые жиры (сливочное и растительное масло). Пища не должна содержать грубую клетчатку. У детей с вторичной лактазной недостаточностью исключают молоко. При выраженном кишечном синдроме и симптомах, обусловленных недостаточностью различных витаминов, парентерально назначают витамины. При кишечном синдроме с заместительной целью применяют ферментные препараты: панкреатин, панзинорм, котазимфорте, фестал и др. Доза фермента зависит от тяжести заболевания и подбирается индивидуально. Критериями достаточности дозы являются исчезновение болей в животе, нормализация стула, отсутствие нейтрального жира при копрологическом исследовании. Ферментные препараты принимают во время еды. Лечение легочного синдрома включает мероприятия по уменьшению вязкости мокроты и улучшению дренажа бронхов, антибактериальную терапию, борьбу с интоксикацией и гипоксией, гиповитаминозом, сердечной недостаточностью. Для уменьшения вязкости мокроты применяют ингаляции ферментных препаратов (химопсина, химотрипсина, кристаллического фибринолизина) или муколитических препаратов, ацетилцистеина, мукосольвина. С целью разжижения мокроты ацетилцистеин и мукосольвин можно назначать внутримышечно, а мукосольвин также и внутрь. Более слабый разжижающий эффект оказывают бромгексин и мукалтин. Для улучшения дренажа бронхов проводят вибрационный массаж грудной клетки, лечебную гимнастику, постуральный дренаж, v детей раннего возраста мокроту удаляют электроотсосом. При обострении легочного процесса назначают антибактериальную терапию сроком не менее чем на 3— 4 нед. Антибиотики подбирают с учетом антибиотикограммы, но если это исследование провести невозможно, то основываются на том, что наиболее часто возбудителями воспалительного процесса в легких у больных М. являются стафилококк и синегнойная палочка. Одновременно с антибиотиками используют противогрибковые (нистатин, чеворин) и антигистаминные препараты. В период обострения проводят также УВЧ-, СВЧ-герапию. а затем электрофорез препаратов пода и магния (препараты кальция противопоказаны, т. к. они усиливают пневмосклероз); назначают поливитамины, для уменьшения легочной гипертензии — эуфиллин по 7— 10 мг/кг массы тела в сутки внутрь (дозу делят на 3 приема) в течение 4— 5 нед. от начала обострения. Показаны препараты, улучшающие метаболизм миокарда: оротат калия, кокарбоксилаза. При декомпенсации легочного сердца применяют сердечные гликозиды (дигоксин), глюкокортикоиды (по 1— 1, 5 мг/кг в сутки в пересчете на преднизолон с учетом суточного ритма надпочечников в течение 3— 4 нед. ). Глюкокортикоиды в такой же дозе назначают и при быстром прогрессировании пневмосклероза, а при хронической надпочечниковой недостаточности, развившейся в результате гнойной интоксикации и гипоксии, — в дозе 0, 4 мг/кг в сутки по преднизолону с учетом суточного ритма.
МУКОВИСЦИДОЗ • Дети, больные М. , находятся под диспансерным наблюдением участкового врача и пульмонолога, т. к. , несмотря на генерализацию процесса и изменения во многих органах и системах, поражение органов дыхания отмечается у большинства больных и именно определяет тяжесть и прогноз заболевания. Родители должны быть обучены уходу за больным и таким методам лечения, как массаж, лечебная гимнастика, аэрозольтерапия. Задачами диспансерного наблюдения являются контроль за функциональным состоянием бронхолегочной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, почек, печени и правильностью дозы ферментных препаратов, своевременное лечение при обострении заболевания, проведение общеукрепляющей терапии, в периоде ремиссии — санация очагов хронической инфекции. Лечение осуществляют амбулаторно и в домашних условиях, где ребенку может быть обеспечен индивидуальный уход и исключена реинфекция. Лишь при тяжелом состоянии или наличии осложнений показана госпитализация. Интенсивную терапию проводят больным с дыхательной недостаточностью II—III степени, с декомпенсацией легочного сердца, с плевральными осложнениями, деструкцией легких, кровохарканьем Оперативное вмешательство показано при мекониальной непроходимости, при отсутствии эффекта от консервативной терапии при кишечной непроходимости у детей более старшего возраста, иногда при деструкции в легких. При бронхоэктазах хирургическое лечение не рекомендуется, т. к. процесс всегда распространенный. • • Больные муковисцидозом дети получают все лекарства для амбулаторного лечения бесплатно. Детям с легкими и среднетяжелыми кишечными формами М. показано санаторное лечение. Для детей с легочной формой М. полезно санаторное лечение, если есть возможность создать специальные группы. Больных М. рекомендуется направлять в местные санатории. Критериями отбора в санаторий являются компенсация кишечных расстройств при назначении ферментных препаратов, отсутствие декомпенсации легочного сердца и воспалительного процесса в легких. Пребывание больных М. в детских дошкольных учреждениях нецелесообразно. Посещение школы при хорошем и удовлетворительном состоянии возможно, но необходим дополнительный выходной день в неделю и свободное посещение школы в дни лечения и обследования в поликлинике (при пульмонологическом центре), освобождение от экзаменов. Вопрос о возможности прививок детям, больным М. , решается индивидуально. Больные М. дети с диспансерного учета не снимаются, а по достижении 15 -летнего возраста передаются под наблюдение терапевта в поликлинику для взрослых. Прогноз при М. серьезный и зависит от тяжести течения заболевания, возраста, в котором появились первые симптомы (если заболевание проявилось на первом году жизни, то прогноз хуже), ранней диагностики и целенаправленною лечения. Прогноз во многом определяется тяжестью течения легочного синдрома (при хронической колонизации легких синегнойной палочкой прогноз хуже). За последние годы в связи с улучшением диагностики и более ранним назначением адекватной терапии увеличилась продолжительность жизни больных. Однако в связи с хроническим течением заболевания больные нуждаются в постоянном наблюдении и лечении. Если в 50 -е годы 80% больных умирали в возрасте до 10 лет, то в 80 -е годы летальность составляет около 36% (большинство умерших в возрасте до года). Чем раньше поставлен диагноз, начато целенаправленное лечение и проводится профилактика рецидивов болезни, тем благоприятнее прогноз. • •
СИНДРОМ МАРФАНА • • Наиболее известным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования является болезнь Марфана, описанный в 1896 году французским педиатром Marfan Antonin Bernard - 1858 -1942. Болезнь Марфана относится к наследственным заболеваниям соединительной ткани, характерными клиническими проявлениями которого являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Популяционная частота составляет 1: 25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина - белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области 15 q 21. 1 и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм болезни Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина диагностировано у больных с классическими вариантами болезни Марфана. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье. По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809 -1865) и некоторые его родственники имели болезнь Марфана. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость). Характерными признаками М. с. являются долихоцефалия — изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое птичье лицо — узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть). Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены, грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен (Сколиоз, Кифоз или Лордоз), отмечаются разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие. При рентгенологическом исследовании костей выявляют истончение коркового слоя и костных перекладин. Из поражений глаз наиболее часто встречается вывих или подвывих хрусталика, обусловливающий высокую степень миопии или гиперметропии. Нередко обнаруживают отсутствие ресниц, голубую окраску склер, Косоглазие, гетерохромию (неодинаковую окраску) радужки, катаракту (Катаракта), дистрофические изменения сетчатки глаза. У больных с М. с. отмечаются признаки вегетативно-сосудистой дистонии (Вегетативно-сосудистая дистония): потливость, похолодание конечностей, мраморный рисунок кожи, акроцианоз. При исследовании сердца часто диагностируют изменения в проводящей системе, метаболические нарушения в миокарде, расширение просвета аорты и др. Нередко формируется Аневризма аорты или легочного ствола. В некоторых случаях наблюдаются пороки развития легких (например. уменьшение числа долей), эндокринные расстройства: Акромегалия, несахарный диабет, нарушение менструального цикла (Менструальный цикл). Интеллект у больных с М. с. , как правило, сохранен.
СИНДРОМ МАРФАНА • • • Диагноз ставят на основании клинической картины. Наиболее часто М. с. дифференцируют с врожденной контрактурной арахнодактилией. Это заболевание наследуется по аутосомнодоминантному типу и проявляется контрактурами локтевых, коленных и межфаланговых суставов, арахнодактилией, кифосколиозом; поражения глаз отсутствуют. М. с. следует отличать от доминантно наследуемой артроофтальмопатии (синдрома Стиклера). Эти два синдрома сближают такие симптомы, как астеническое телосложение, длинные тонкие пальцы, повышенная гибкость суставов. Однако при синдроме Стиклера отмечаются увеличение размеров крупных суставов и рентгенологические признаки эпифизарной дисплазии с расширением дистальных концов длинных трубчатых костей, аномалии ротолицевой области ( «плоское» лицо, гипоплазия средней части лица и нижней челюсти, аномальный рост зубов, расщелина неба). Аномалии глаз при синдроме Стиклера сводятся к миопии, катаракте, отслойке и дегенерации сетчатки, что может привести к слепоте; вывиха хрусталика, характерного для М. с. , никогда не наблюдается. Лечение симптоматическое. Прогноз определяется в основном изменениями сердечно-сосудистой системы. Причинами смерти чаще всего являются разрыв аневризмы аорты или легочного ствола. Профилактика заключается в своевременном проведении медико-генетического консультирования в семьях, где имелись больные с синдромом Марфана.
Нейрофиброматоз • • • Нейрофиброматоз относится к группе факоматозов (греческой phakos - пятно, matosis - опухоль). Сегодня это название совмещает несколько заболеваний, которые в действительности являются разными нозологическими формами: нейрофиброматоз I, III и IV типов. Около 90% всех больных нейрофиброматозом имеют нейрофиброматоз I типа. Нейрофиброматоз I типа (Нф1, классический, периферийный, собственно болезнь Реклингхаузена, номер в OMIM - 162200) - это системное наследственное заболевание с подавляющим поражением кожи и нервной системы, наследуется аутосомно-доминантный, с высокой пенетрантностью и вариабельною экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена "NF 1" в 17 q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Нейрофиброматоз описал немецкий патолог Recklinghausen F. D. в 1882 году и заболевание получило его имя. NF 1 - это одно из самых распространенных моногенных заболеваний человека, встречается с частотой не реже 1 випадка на 3000 - 4000 население. Общее количество больных в мире приближается до 1 миллионам. В Украине количество больных составляет приблизительно 10 -11 тысяч (достоверные данные о частоте этого заболевания в нашей стране отсутствуют). Ген NF 1 локализуется на длинном плече 17 -той хромосомы (17 q 11. 2). Приблизительно половина случаев - это следствие новых мутаций. Частота мутаций гену NF 1 определенная как 131014 (одна из наивысших среди наследственных заболеваний человека). При этом заболевании описаны разные типы мутаций: большие и малые делеции, транслокации гена, замены нуклеотидов (всего больше 100 вариантов), что значительно осложняет их поиск во время молекулярно генетического исследования. NF 1 имеет высокую (80%) пенетрантность, то есть пости все носители дефектного гена больны, и экспрессия гена, то есть степень вызванных им клинических проявлений, очень варьируется. Даже в пределах одной семьи могут наблюдаться как минимальные проявления, так и тяжелые случаи. Ген NF 1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для 30% тканей организма, в первую очередь нейроектодермального происхождения. Продукт гена NF 1 - белок нейрофибромин, который обеспечивает контроль за ростом клеток. При повреждении этого гена в одной из хромосом 17 пары 50% нейрофибромина, который синтезируется, становится дефектным и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации и/или недостаточной дифференциации клеток, что в конечном итоге приводит к развитию опухолей.
Нейрофиброматоз
Нейрофиброматоз • • • • Заболевание имеет выраженный клинический полиморфизм, прогрессирующий ход, полиорганность поражений и высокую частоту осложнений (злокачественное перерождение нейрофибром, судорожные нападения и тому подобное). Клиническая диагностика Нф1 основывается на выявлении диагностических критериев, представленных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу при Национальном Институте Здоровья США в 1987 году. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного не менее двух из перечисленных ниже признаков: · не менее пяти пятен цвета "кофе с молоком" діаметром больше 5 мм в детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен діаметром больше 15 мм в постпубертатном возрасте; · две и больше нейрофибромы любого типу или одна плексиформная нейрофиброма; · множественные мелкие пигментные пятна, которые локализуются в больших складках кожи, симптом Кроува; · глиома зрительного нерва; · два и больше узелков Лиша на радужной оболочке; · дисплазия крыла клинообразной кости или врождено утончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; · наличие у родственников первой степени нейрофиброматоза и типа за теми же критериями. Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявлений симптомов в зависимости от возраста пациента: от роду и в течение первых годов жизни могут существовать лишь большие пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы или скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позже (в 5 -15 лет). Чаще всего случаются проявления со стороны кожи. Пигментные пятна четко очерчены, светлокоричневого цвета, могут встречаться при рождении, однако чаще всего появляются в течение первого года жизни (в 82% случаев). До 4 -го года жизни (или раньше) они регистрируются у всех детей из Нф1. Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) являются самым выразительным проявлением болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких сотен.
Нейрофиброматоз • • • Нейрофибромы при рождении встречаются редко, чаще они появляются в 3 -5 лет. Их количество и размеры растут в результате действия разных стимулирующих факторов, среди которых важнейшей является гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности и после родов, а также перенесены травмы или тяжелые соматические заболевания. Значительное количество больных указывает на появление новых опухолей после ятрогенных вмешательств: удаление опухолей с диагностической или лечебной целью с помощью разных методов, назначение физиотерапевтических процедур при лечении разных соматических заболеваний, коррекция скелетных нарушений и нервно-мышечных расстройств. Но часто заболевание прогрессирует и на фоне общего благополучия. Плексиформная нейрофиброма являет собой мягкую рыхлую массу, которая "ползет" по поступь нерва, как правило, тройничного или верхнего цервикального, иногда с интенсивной коричневой расцветкой, и которая является значительным косметическим дефектом. Плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой больше 10 кг, часто они связываются с повышенным риском перерождения в злокачественные опухоли. При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Встречаются приблизительно в 4% больных. Симптом Кроува (Crowe) - это диффузная пигментация (по типа веснушек) под мышками или в крупных складках. Симптом встречается в 70% больных на Нф1, как правило, начиная со среднего детского возраста. Узелки Лиша - это пигментирована меланоцитна гамартома радужной оболочки, которую находят при обзоре с помощью щелевой лампы. В случае множественных узелков этот симптом патогномонический для Нф1 и наблюдается в более чем 90% больных в течение второго десятилетия жизни. Со стороны других органов и систем часто бывают сколіози, кифоз, деформации грудной клетки. Остеопороз встречается в больше, чем 90% случаев. Витончення кортикального слоя длинных трубчатых костей может приводить до формирования ненастоящих суставов. Самыми характерными психическими нарушениями является умственная отсталость, задержка языкового развития, дислексия, когнитивные нарушения, которые наблюдаются в 20 -30% детей. Интеллектуальная недостаточность обычно связана с недостаточностью памяти, внимания, динамики психических процессов.
СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛОСА • • Н. A. Danlos, франц. дерматолог, 1844— 1912; правильная транскрипция Данло, синонимы: несовершенный десмогенез, несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова — Элерса — Данлоса) — гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, в основе которых лежит недостаточное развитие коллагеновых структур в различных системах организма. Проявляется патологией кожи, опорно-двигательного аппарата, сердечнососудистой системы, глаз. Относится к моногенным заболеваниям с различными типами наследования: аутосомнодоминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным (см. Наследственные болезни). В основе развития патологического процесса лежит нарушение различных этапов биосинтеза коллагена — одного из основных белков соединительной ткани. Биохимические дефекты при разных типах Э. — Д. с. различны, но конечный результат каждого из биохимических механизмов формирования патологии один и тот же — уменьшение стабильности коллагенового волокна. Согласно классификации наследственных болезней соединительной ткани, выделяют 9 форм Э. — Д. с. , различающихся особенностями клин картины, характером наследования, биохимическими нарушениями. При первых трех типах, составляющих 90% всех описанных случаев синдрома, и при VIII его типе биохимические дефекты не установлены. При IV, V, VII и IX типах Э. — Д. с. возможна биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика. Генерализованность клинических проявлений при Э. — Д. с. обусловлена тем, что элементы пораженной соединительной ткани присутствуют практически во всех тканях и системах организма. Основным клиническим признаком Э. — Д. с. является гиперрастяжимость кожи — взятая в складку кожа легко оттягивается (рис. 1). При этом оттянутая кожная складка быстро возвращается в исходное положение. Кожа тонкая, нежная, бархатистая на ощупь, слабо фиксирована с подлежащими тканями. На ладонях и подошвах кожа морщинистая. Повышение растяжимости кожи может отмечаться с момента рождения ребенка или проявиться в дошкольном возрасте, эластичность кожи с возрастом снижается. Для Э. — Д. с. характерна также сверхрастяжимость слизистых оболочек (больной легко достает нос кончиком языка). Одним из симптомов Э. — Д. с. является «хрупкость» кожи, ее легкая ранимость, проявляющаяся в возрасте старше 2 — 3 лет. При минимальном травмировании возможны разрывы тканей, которые медленно заживают, оставляя после себя атрофичные рубцы с лоснящейся морщинистой поверхностью — так называемые папиросные рубцы. Возможно также образование келоидных рубцов, в частности послеоперационных. На локтях, коленях, пятках при Э. — Д. с. могут образовываться псевдоопухоли — конгломерат разрушенных соединительнотканных структур и организующихся гематом. Характерный симптом Э. — Д. с. — гиперподвижность суставов, варьирующая при разных типах синдрома от генерализованной разболтанности суставов всех групп до переразгибания каких-либо отдельных суставов, например межфаланговых (рис. 2). Поражение суставов обычно обнаруживается, когда ребенок начинает ходить. Гиперподвижность суставов может приводить к повторным подвывихам и вывихам. Частыми признаками Э. — Д. с. являются врожденный вывих бедра и переразгибание коленного сустава (genu recurvatum). С возрастом гиперподвижность суставов обычно становится менее заметной. Патология сердечно-сосудистой системы характеризуется разнообразными врожденными пороками сердца, пролапсом митрального клапана, аневризмами сосудов, в т. ч. головного мозга, разрывом сосудов крупного, среднего и мелкого калибра, варикозным расширением вен. У больных легко возникают экхимозы, кровоподтеки, гематомы различной локализации. Возможны кровотечения из десен, желудочно-кишечные и маточные кровотечения, при этом показатели свертываемости крови, как правило, не изменены.
СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛОСА • • При Э. — Д с. могут наблюдаться периорбитальная полнота тканей за счет гиперэластичности кожи век, эпикантус, голубые склеры, миопия, разрывы глазного яблока, роговицы в результате минимальной травмы, спонтанная отслойка сетчатки. Мышечно-скелетные изменения при Э. — Д. с. включают деформации грудной клетки (воронкообразную, килевидную), кифоз, сколиоз, косолапость. Зубы у больных могут быть неправильно сформированы, аномально расположены, уменьшены в размерах или частично отсутствуют. Умственное развитие больных в большинстве случаев соответствует возрасту. Помимо этого, могут наблюдаться низкий рост, грыжи, спонтанный пневмоторакс, птоз или дивертикулез внутренних органов, перфорация кишечника. Возможна недоношенность плода вследствие хрупкости плодных оболочек, послеродовое кровотечение, расхождение лобкового симфиза и др. Диагноз устанавливают на основании анамнестических сведений (задержка моторного развития, плохая заживляемость ран, склонность к кровотечениям и экхимозам, вывихи и подвывихи), характерной клинической картины (гиперэластичносгь и хрупкость кожи, гиперподвижность суставов в сочетании с патологией сердца, глаз и др. ). Специфические методы лечения Э. — Д. с. не разработаны. Показаны ограничение физических нагрузок, соблюдение щадящего режима, а также симптоматическая терапия (удаление псевдоопухолей, хирургическая коррекция воронкообразной деформации грудной клетки, лечение патологии сердца, глаз и т. д. ). При хирургическом вмешательстве необходимо учитывать возможность развития при Э. — Д. с. таких осложнений, как кровотечение в результате разрыва хрупкой сосудистой стенки и невозможности ушить ее дефект, расхождение анастомозов кишечника, плохое заживление и повторное раскрытие послеоперационных швов. Прогноз для жизни зависит от типа синдрома. Летальный исход обусловлен, как правило, патологией внутренних органов и наблюдается в основном при IV типе заболевания вследствие разрывов крупных сосудов и аневризм сосудистой стенки, перфораций кишечника, спонтанного пневмоторакса. При II—III типах болезни прогноз благоприятный, влияние патологии на продолжительность жизни не установлено. Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании с определением степени генетического риска рождения ребенка с Э. — Д. с. В случае выявленного первичного биохимического дефекта необходимо проведение пренатальной диагностики.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА • • • Наследственные болезни обмена веществ являются предметом одного из разделов биохимической генетики человека, которую можно рассматривать как генетическую основу всех метаболических превращений, осуществляемых в организме человека. Поскольку, однако, этот учебник посвящен проблемам медицинской генетики, то мы сочли целесообразным ограничиться рассмотрением только наследственных болезней обмена веществ. Долгое время к указанным болезням относили только такие нарушения метаболизма, которые были связаны с недостаточностью ферментов, т. е. в полном согласии с гипотезой Билла и Тэтума «один ген — один фермент» . Однако позднее, когда эта гипотеза претерпела определенную эволюцию, связанную с более точным определением функции генов, в число наследственных болезней обмена стали включать также и другие наследственные болезни, обусловленные недостаточностью структурных, транспортных белков, белков каналов и рецепторов, белков иммунной защиты и т. д. При таком подходе большая часть моногенных, или менделирующих, наследственных болезней оказывается включенной в наследственные болезни обмена веществ. Однако это делается не совсем последовательно. В результате одни авторы считают, что известно 200— 300 наследственных болезней обмена веществ, а другие полагают, что к настоящему времени уже описано более 600 таких болезней. Изучение наследственных болезней обмена веществ оказалось полезным не только с чисто медицинской позиции, поскольку были расшифрованы биохимические и молекулярные основы патогенеза соответствующих заболеваний, но и с общебиологических позиций, так как при этом выявлялись и уточнялись особенности метаболических путей и их отдельных звеньев у человека.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) • • (12 q 24. 1 РАН, PKU 1 или - в случае дефицита дигидроптеридинредуктазы - 4 q 15. 1) Частота 1: 10 000. Р. Ребенок рождается здоровым. Фенотипические признаки - светлые волосы, светлая кожа, голубые глаза. Клинические симптомы ФКУ (умственная отсталость, судорожный синдром, гиперкинезы, походка, поза «портного» , склонность к дерматитам) проявляются через 3 -6 месяцев после рождения. Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутации в гене, ответственном за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, контролирующего обмен аминокислоты фенилаланина. При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями. Распространенность ФКУ составляет 1 на 8 -10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства равна 1: 100. Лечение больных фенилкетонурией заключается в исключении из питания фенилаланина путем применения специфической безфенилала-ниновой диеты. Ген фенилкетонурии идентифицирован, и он находится на 12 хромосоме (12 q 22 -24). Определен спектр наиболее частых мутаций в гене ФКУ (R 408 W, Rl 58 Q и др. ), что позволяет проводить их молекулярную диагностику как в гомозиготном состоянии, то есть у больных, так и при гетерозиготном носительстве мутантных аллелей. Это крайне важно для медико-генетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования ФКУ у их потомства. Диагностика фенилкетонурии может быть проведена по высушенному пятну крови на фильтровальной бумаге, присланной по почте из любого населенного пункта страны. На чистый листок фильтровальной бумаги (для этой цели может быть использована белая бумажная столовая салфетка) размером 8 на 5 см следует нанести и пропитать 1 -2 пятна крови диаметром не более 0, 5 на 0, 5 см, полученной из пальца после прокалывания кожи. Высушить полученный образец крови на воздухе, вложить в конверт, не забывая на фильтровальной бумаге с образцом высушенной крови написать фамилию, имя, отчество и возраст обследуемого, дату взятия крови, цель обследования и обратный адрес. Очень важно не трогать пальцами пятно крови и не накладывать один листок на другой, а разъединять их прокладкой при посылке нескольких образцов. Молекулярная диагностика мутации у больного и его родителей позволяет проводить пренатальную диагностику у плода ФКУ при последующей беременности матери уже на сроке 9/10 недель.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) • Основной биохимический маркер ФКУ - увеличение плазменной концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия) - определяется через 3 -4 дня после начала кормления. • • Биохимические диагностические критерии: - проба Феллинга (скрининг-тест): моча зеленого цвета; - индикаторные бумажные тесты с применением биофана Р; - тест Гатри; - иммунно-ферментный метод на аппарате «Флюроскоп» . - уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л; - нормальный уровень в плазме тирозина; - повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина гидроксифенилуксусная кислоты), мышиный запах мочи; - снижение толерантности к полученному внутрь фенилаланину; - нормальная толерантность кофактора тетрагидробиоптерина. • • (фенилпировиноградная и Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни. Ведущие клинические симптомы фенилкетонурии (ФКУ) заключаются в следующем. Главным симптомом фенилкетонурии является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. Нередко с первых недель жизни у ребенка наблюдаются повышенная возбудимость и эпилептиформноподобные пароксизмы. В 80 -90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты. Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико-генетическая служба, то всем новорожденным на 3 -7 -м дне жизни проводится обязательное централизованное специальное исследование (скрининг новорожденных) для выявления среди них больных ФКУ. Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению ФКУ среди групп детей повышенного риска. Таковыми являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях, дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов, а также братья и сестры больных ФКУ.
ГАЛАКТОЗЕМИЯ • • • • • (9 р13. 1) Частота 1: 35 000 - 50 000 Нарушение процесса ферментативного превращения галактозы в глюкозу с накоплением галактозы и продуктов ее обмена в клетках, что оказывает повреждающее действие на функции печени, нервной системы и другие органы. Клиника: - желудочно-кишечные расстройства - понос и рвота с первых дней жизни ребенка. После чайно-водной паузы состояние улучшается, но введение молока обуславливает рецидив нарушений со стороны ЖКТ. - проявления недостаточности печени: стойкая желтуха с преобладанием в крови прямого билирубина, увеличение печени, цирроз печени. - помутнение хрусталика - катаракта (появляется позднее). - задержка психофизического развития. - поражение почек - протеинурия, гипераминоацидурия. Диагностика: 1. Определение концентрации галактозо-1 -фасфата в эритроцитах (повышена). 2. Исследование активности галактозо-1 -фосфат - уридилтрансферазы в эритроцитах. 3. Повышение уровня галактозы в крови и моче (методом хроматографии). 4. Микробиологический тест Гатри. Галактоземия 1 типа (классическая галактоземия) встречается с частотой 1 на 15000 -20000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства - 1: 268. Галактоземия обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Ведущим из них является галактозо-1 -фосфатуридилтрансфера (ПФУТ). При патологии этот фермент накапливается в крови, но его активность отсутствует или крайне мала, в частности, в эритроцитах. В результате обменных процессов, в которых участвует вышеназванный фермент, галактоза расщепляется до глюкозо-6 -фосфата, который включается в обмен глюкозы. При отсутствии или очень низкой активности ПФУТ и других ферментов этого метаболического цикла галактоза накапливается в токсических концентрациях в тканях мозга, печени, почек, хрусталика, чем и обусловлена соответствующая симптоматика. Клинически галактоземия проявляется в следующем: диспепсия, рвота, желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), асцит, гепатомегалия, гипотрофия, а так же катаракта и отставание психического развития. Все эти симптомы появляются и прогрессируют на фоне получения ребенком женского и/или коровьего молока, содержащих галактозу. У больных в моче выявляют галактозурию, протеинурию и аминоацидурию. Биохимическая диагностика галактоземии базируется на измерении активности в эритроцитах ПФУТ. ДНК диагностика основана на определении мутаций в гене ПФУТ (9 -я хромосома). В европейской популяции наиболее частой является мутация Q 188 R, диагностируемая у 70% больных.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА: ФЕРМЕНТОПАТИИ • • • Гомоцистинурия Тип наследования, ген, локализация гомоцистинурии : АР, CBS, 21 q 22. 3 Измененный фермент гомоцистинурии: Цистатион-бета-синтетаза Клинические симптомы гомоцистинурии: Скелетные аномалии, умственная отсталость, подвывих хрусталика Алкаптонурия • • Алкаптонурия Тип наследования, ген, локализация алкаптонурии : АР, HGO, 3 q 25 -26 Измененный фермент алкаптонурии: Оксидаза гомогентезиновой кислоты Клинические симптомы алкаптонурии: Артриты • • • Болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа Тип наследования, ген, локализация болезни, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа : АР, BCKD, 19 q 13. 1 Измененный фермент болезни, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа: Декарбоксилаза а-кетокислот с разветвленной цепью Клинические симптомы болезни, при ко торой моча имеет запах кленового сиропа: Умственная отсталость, задержка роста, рвота, летаргия, судороги • • Аргининемия Тип наследования, ген, локализация аргининемии : АР, ARG, 6 q 23 Измененный фермент аргининемии : Аргиназа Клинические симптомы аргининемии : Умственная отсталость, спастический тетрапарез, атаксия, эписиндром, микроцефалия • • Цитруллинурия Тип наследования, ген, локализация цитруллинурии : АР, ASS, 9 Измененный фермент цитруллинурии : Аргининосукцинатсинтетаза Клинические симптомы цитруллинурии : Рвота, диарея, психомоторная задержка, инсомния, летаргия, судороги, психоз • • Наследственная непереносимость фруктозы Тип наследования, ген, локализация наследственной непереносимости фруктозы : АР, ALDA, 9 q 21. 3 -22. 2 Измененный фермент наследственной непереносимости фруктозы : Фруктозо-1 -фосфатальдолаза Клинические симптомы наследственной непереносимости фруктозы : Затруднения глотания, рвота, желтуха, судороги, цирроз, отвра •
ГЛИКОГЕНОЗЫ • • Группа наследственных болезней обмена полисахаридов, развивающихся в результате нарушения синтеза или распада гликогена на простые сахара. При этом нормальный и аномальный гликоген одновременно накапливаются в клетках печени и других органах и тканях. Известно 11 типов гликогенозов, в основном наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, кроме IX (Х-сцепленный рецессивный). Клиническая картина гликогенозов характеризуется гипогликемией (рвота, судороги, потеря сознания, кома). Течение болезни зависит от места депонирования гликогена: печень, почки, мышечная ткань. Соответственно выделяют цирроз печени, почечную форму, мышечный синдром (включая сердечную форму). Преобладание у новорожденного ребенка симптомов гипогликемии может привести к синдрому внезапной смерти. Прогноз зависит от типа болезни. • Классификация основана на различиях в дефектах ферментов, лежащих в основе заболеваний: • • I тип - болезнь Гирке (дефект глюкозо-6 -фосфатазы), наиболее частая форма (37%). II тип - болезнь Помпе. Дефицит лизосомального фермента альфа-1, 4 -глюкозидазы (у детей) или недостаточности кислой мальтазы (у взрослых). Протекает как младенческая, детская или взрослая форма. Занимает 10% всех гликогенозов. Ген локализован в сегменте 17 q 21. 5 (взрослая форма). III тип - болезнь Форбса (Кори). Снижена или вообще отсутствует активность фермента амило-1, 6 глюкозидазы. 26% всех гликигенозов. IV тип - болезнь Андерсен. Дефицит амило-1, 4, 1, 6 -трансглюкозидазы. V тип - болезнь Мак-Ардла. Дефицит мышечной фосфорилазы. VI тип - болезнь Герса. Дефицит фосфорилазы печени. Предполагается локализация патологического гена на 14 хромосоме. VII тип - болезнь Таруи. Снижение активности фосфофруктокиназы. Предполагаемый молекулярный дефект - 1 q 32. Гликогенозы VIII- XI типов крайне редки. Лечение гликогенозов в основном симптоматическое. • •
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ • • • • Мукополисахаридозы(МПС) - гетерогенная группа заболеваний, отнесенных к наследственным болезням обмена сложных сахаров. МПС сопровождаются избыточным накоплением в тканях и повышенной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) - кислых мукополисахаридов, соединенных с белком и состоящих из уроновых кислот, аминосазароз и нейтральных сахаров. Указанные комплексы существуют в форме протеогликанов, являющихся важнейшими компонентами основного структурного белка волос (0 -кератин) и структурного белка соединительной ткани (коллаген). Для большинства МПС характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, кроме синдрома Хантера (Х-сцепленный рецессивный). Клиническая картина: манифестация болезни, как правило, в возрасте до 7 лет, задержка роста (до карликовости), контрактуры суставов, кифоз/кифосколиоз/сколиоз, массивный череп с глубоким и удлинненым турецким седлом, короткая шея, деформация грудной клетки, веслообразные ребра, укорочение трубчатых костей, грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, судороги, глухота, грыжи (пупочная, паховомошоночная), врожденные пороки сердца, гликозамино-гликанурия (100 -200 мг в сутки). Характерные для МПС признаки дисморфизма получили название Гаргоилический фенотип (Гаргоилизм - синоним МПС). Среди МПС выделяют ряд типов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении ГАГ: I тип - синдром Гурлер (4 р16 - IDUA). Выделяют подтипы: Гурлер, Шейе, смешанный вариант. Для всех характерно снижение активности альфа-идуронидазы и накопление в тканях дерматан- и гепарансульфатов. II тип - синдром Хантера (Гюнтера) (Хq 28 - IDS). Снижение активности L-идуросульфат-сульфатазы и отложение в тканях дерматан- и гепарансульфатов. Клинические признаки менее выражены, продолжительност жизни больше, чем при других типах МПС. III тип - Санфиллипо (12 q 13. 4). В зависимости от природы первичного биохимического дефекта выделяют четыре типа: А, В, С, D. В клинической картине преобладают психические расстройства: деменция, агрессивность. Продолжительность жизни не превышает 20 лет. IV тип - синдром Моркио (16 q 24. 3 - GALNS). Выделяют подтипы А и В. В тканях откладывается кератансульфат. Преобладают поражения скелета и непропорционально низкий рост. V тип - синдром Шейе (см. I тип). VI тип - синдром Марото-Лами (5 q 11. 2 - ARSB). Дефицит фермента арилсульфатазы В. В тканях накапливается дерматансульфат. Фенотипически напоминает МПС I типа, но интеллект не снижен. VII тип - синдром Слая (7 q 21. 11 - GUSB). Дефицит фермента -глюкуронидазы. В тканях накапливаются дерматан-, гепаран- и хондроитин-сульфаты. Фенотипически напоминает МПС I типа, но имеет более доброкачественное течение. Диагностика МПС основывается на совокупности данных генеалогического анализа, клинических проявлений, типичных рентгенологических данных, экскреции с мочой оксипролина (снижение), ГАГ и их фракций (превышение в 5 -10 раз). Точная идентификация типов МПС возможна только с помощью определения активности лизосомных гидролаз в лимфоцитах и лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи, биоптатов печени, а также в моче. Лечение больных МПС в основном симптоматическое, заключается в назначении терапии, способствующей нормализации или стабилизации патологического процесса в опорно-двигательном аппарате, сердечно-сосудистой и центральной нервной системе, паренхиматозных органах, органах зрения и слуха. Перспективным считается плазмаферез.
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ
Скачать презентацию Моногенные болезни Моногенные синдромы и болезни МБ
МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.ppt