Monogenní a polygenní dědičnost Klasifikace genetických chorob

Monogenní a polygenní dědičnost

Klasifikace genetických chorob: n n monogenní chromozomální aberace (numerické, strukturní) n n polygenní - multifaktoriální mitochondriální – cytoplazmatická (dědičnost po matce)

Frekvence genetických chorob (%) Monogenní AD 0. 14 AR 0. 17 X-vázané 0. 05 Celkem 0. 36 Chromozomální 0. 6 Multifaktoriální: vrozené 2. 3 jiné 2. 4 celkem 4. 7 Jiné genetické 0. 12 Celkem genetické ch. 5. 78 _____________________ ___ Thompson 1991

Monogenní dědičnost – autozomální Autozomálně dominantní AD: Aa x aa rodiče (1 postižený) Aa Aa aa aa děti rizko 50% oba postižení (Aa x. Aa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

AD - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace již u heterozygota klinická manifestace u homozygota u některých ch. závažnější (popoř. letalita i prenatálně). Rodokmen (AD): • výskyt choroby v každé generaci • výskyt není závislý na pohlaví • možný přenos z otce na syna • zdravý jedinec má zdravé děti • (výjimka u neúplné penetrance)

Autosomálně recesivní: AR: Aa x Aa rodiče nosiči AA Aa a. A aa děti riziko: 25% Postižený x nosič (aa x Aa) AR - lokalizace genu na autozomu riziko: 50% klinická manifestace u recesivního homozygota

Rodokmen (AR): • výskyt choroby u sourozenců • Výskyt není závislý na pohlaví • Zdraví rodiče (heterozygoti) mají nemocné děti • Výskyt choroby častější u příbuzenských sňatků

Příklady AD chorob: Achondroplasie neproporcionální trpaslictví, krátké končetiny, 80% nová mutace Huntingtonova chorea progresivní demence, různorodé neurologické projevy, nástup 4 -5 dekáda adenomatosní polyposa mnohočetné adenomy tlustého střeva, riziko malignisace, odnětí tlustého střeva

Příklady AR chorob Cystická fibrosa (nejčastější AR choroba u bělochů 1/2000) porucha transportu chloridových iontů, plicní infekce, nedostatečná funkce pankreatu Phenylketonurie defekt fenylalanin hydroxylasy, porucha myelinisace, mentální retardace srpkovitá anemie hemolytická anemie-výskyt u černochů v Africe v malarických oblastech

Dědičnost gonozomální – vázaná na X chromozom XR: muž postižen žena přenašečka XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY nosičky zdraví 1/2 nosičky 1/2 postižených

Rodokmen XR: n postiženi jsou muži (hemizygoti) n výskyt choroby vynechává jednu generaci (přenos přes ženu přenašečku) n přenos z otce na syna není možný n všechny dcery postiženého muže jsou jisté heterozygotky n matka postiženého syna je buď heterozygot nebo nová mutace (v 1 gametě) Nemocný otec má zdravé syny, dcery přenašečky Matka přenašečka - ½ synů nemocných, - ½ dcer přenašečky

Je-li žena postižena XR chorobou : • postižený muž + žena přenašečka ( příbuzenecké sňatky) • karyotyp 45, X, delece X, translokace X/A • testikulární feminizace

XD: muž postižen žena postižená XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY postižené zdraví 1/2 dětí obou pohlaví postižená

Rodokmen XD: Postižený muž má zdravé syny a postižené dcery Postižená žena – ½ synů i dcer postižených

Příklady XR chorob: Hemofilie A, B deficit antihemofilického faktoru VIII, IX, zvýšená krvácivost Duchenova a Beckerova muskulární dystrofie defekt dystrofinu, progresivní svalová slabost Daltonismus porucha barvocitu Příklady XD chorob: Vitamin D resistentní křivice Hypolazie zubní skloviny

Holandrická dědičnost (vázaná na Y) přenos s otce na syna – přímá Determinace mužského pohlaví – gen SRY muž předává Y synům, X dcerám

Polygenní dědičnost Geny malého účinku ( minor geny) + vliv prostředí Uplatnění u kvantitativních (měřitelných ) znaků: • Tělesná výška a hmotnost • Stupeň pigmentace • Krevní tlak • Inteligence

Polygenní dědičnost n n n Polygenní = více genů malého účinku – stejný a aditivní efekt Multifaktoriální = genetické a negenetické faktory Kvantitativní =znaky často měřitelné

1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí rozložení podle Gaussovy křivky normálního rozložení četností X = průměr abnormalita = extrémní varianta normálního rozsahu Výška, inteligence, talent

2. Izolované vrozené vady Manifestace nastává dosáhne-li suma polygennů určitého prahu rozštěp rtu, patra, defekty neurální trubice, vroz. srdeční vada, stenoza pyloru

3. Běžné choroby dospělého věku Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence Hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, maniodepresivní psychóza

Schema multifaktoriální dědičnosti zevní faktory práh polygenního systému polygenní systém

Úloha zevních faktorů: Izolované vady – negenetické faktory se musí uplatnit prenatálně v organogenezi choroby dospělého věku - negentické faktory se uplatní postnatálně

Závislost rizika na pohlaví a rozsahu postižení

Kombinace faktorů unilaterální rozštěp – méně genetických faktorů a více zevních – lepší efekt prevence bilaterální rozštěp – hodně genetických faktorů a méně zevních – malý efekt prevence Prevence před početím – do rizika 10% (kyselina listová aj. ) po početí – vyšší riziko – ultrazvuk, fetoskopie

http: //findmeacure. com/2 008/02/07/cleft-lip-andplate/ http: //www. mcg. edu/centers/c ranio/cleft. htm

Poradenství: 1. Riziko postižení multifaktoriální chorobou závisí na frekvenci choroby v populaci 2. Čím se příbuzný vzdálenější od probanda, tím je riziko menší 3. Postižení s vyšším stupněm závažnosti = vyšší riziko 4. Zvýšení rizika, je-li více než jeden postižený v rodině 5. Je-li výskyt vady v rodině u toho pohlaví, které je v populaci méně často postižené, znamená to vyšší riziko 6. Příbuzenecké sňatky zvyšují riziko

Ke stanovení rizik v rodině: empirická rizika (zjištěná z populace rodin se stejnou chorobou) Edwardsův vzorec: výpočet z populační frekvence Riziko pro příbuzné 1. stupně postiženého r r = relativní četnost choroby v populaci Př. Rozštěp rtu – frekvence 0, 0016 Riziko pro příbuzné l st. = 0, 0016 = 0, 04 = 4%= Je-li jeden postižený v rodině (rodič) Empirické riziko = 4, 2% Jsou-li oba postiženi r = 17% Pro příbuzné 2 st. R = 0, 7% Pro příbuzné 3 st. R = 0, 3%

Možnosti prevence – ovlivnění faktorů zevního prostředí Prekoncepční péče – prevence vzniku polygenních vrozených vad = odstranění nepříznivých vnějších faktorů

Heritabilita = stupeň genetické determinace znaku Dvojčecí ( gemeliologická) metoda: Gemini 1/80 MONOZYGOTNÍ (jednovaječná) geneticky identická DIZYGOTNÍ (dvouvaječná) znaky konkordantní ( shodný znak u obou jedinců) znaky diskordantní ( znak má pouze jeden člen páru )

Passarge: Color atlas of genetics, 1995.

Heritabilita – výpočet z dvojčecích studií KMZ - KDZ K = konkordance = shoda v % H = 100 - KDZ H = 0 – 0. 2 nízký podíl dědičnosti H = 0. 2 – 0. 5 střední podíl dědičnosti H = 0. 5 – 1. 0 vysoký podíl dědičnosti Nízké H = větší možnost prevence

0 100% Zevní f. Genet. 100% H=1 Monogenní vady 0 H=0 Vady způsobené pouze zevními f.