Молекулярные основы канцерогенеза Где можно почитать: http:

Скачать презентацию Молекулярные основы канцерогенеза Где можно почитать: http:

канцерогенез.ppt

Количество слайдов: 72

Молекулярные основы канцерогенеза

Где можно почитать: http: //humbio. ru/humbio/default. htm (http: //humbio. ru/humbio/har/00000839. htm ) Канцерогенез и современная молекулярная генетика Информация с этого сайта, но в виде одного фаила, есть тут: http: //engrailed. narod. ru/molbiol/ (См. «Канцерогенез и современная молекулярная генетика» )

Этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза

в древнеегипетских папирусах есть упоминания о раковых заболеваниях. Название «рак» произошло от введённого Гиппократом (460— 370 годы до н. э. ) термина «карцинома» (греч. καρκίνος — краб, рак; ωμα сокр. от ὄγκωμα — опухоль), Гиппократ назвал опухоль карциномой, потому что она внешне напоминает краба. Википедия

Некоторые этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза Английский хирург Персиваль Потт в 1775 г. впервые описал рак кожи мошонки у трубочистов, вызванный каменно-угольной сажей, точнее, смолой. 1915 г. действие каменноугольной смолы действительно вызывает злокачественные опухоли ушной раковины у кроликов. В 1895 г. Немецкий хирург Л. Рен описал рак мочевого пузыря у мужчин, работающих с анилиновыми красками, в 1902 г. Г. Фрибен – рак кожи, вызванный рентгеновскими лучами. 1903 г. гипотеза о возможной вирусной природе рака 1911 г. П. Раус. перевил фильтрат клеток саркомы от одной птицы к другой - гипотеза была доказана (1966 г. - Нобелевская премия). Рак может вызываться внешними воздействиями

Некоторые этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза 1903 г. гипотеза о возможной вирусной природе рака 1911 г. П. Раус. перевил фильтрат клеток саркомы от одной птицы к другой - гипотеза была доказана (1966 г. - Нобелевская премия).

Некоторые этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза Открытие вируса саркомы Рауса (RSV) 1911 RSV содержит трансформирующий ген, src 1970 Гомолог src содержится в геноме клетки 1976 src кодирует протеинкиназу 1978 Химически трансформированные клетки содержат активированный онкоген ras 1979 Внедрение вируса активирует myc онкоген 1981 Развитие идеи, что рак вызывается онкогенными вирусами Точечная мутация активирует ras в человеческих 1982 опухолях мочевого пузыря Хромосомная транслокация активирует myc 1982 Клонирование RB, первого супрессора опухолей 1986 Онкогены связаны с контролем развития 1987 Рак является генетическим мультифакторным Концепция «протоонкогена» заболеванием (опубликована «карта» последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки) 1990 Концепция онкогена – гена рака Клонирование множества "раковых" генов Роль эпигенетических модификаций в канцерогенезе 90 -е годы 21 век

Некоторые этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза Открытие вируса саркомы Рауса (RSV) 1911 RSV содержит трансформирующий ген, src 1970 Гомолог src содержится в геноме клетки 1976 src кодирует протеинкиназу 1978 Химически трансформированные клетки содержат активированный онкоген ras 1979 Внедрение вируса активирует myc онкоген 1981 Точечная мутация активирует ras в человеческих опухолях мочевого пузыря 1982 Хромосомная транслокация активирует myc 1982 Клонирование RB, первого супрессора опухолей 1986 Онкогены связаны с контролем развития 1987 Рак является генетическим мультифакторным Открытие новых протоонкогенов заболеванием (опубликована «карта» 1990 последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки) Клонирование множества "раковых" генов Роль эпигенетических модификаций в канцерогенезе 90 -е годы 21 век

Некоторые этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза Открытие вируса саркомы Рауса (RSV) 1911 RSV содержит трансформирующий ген, src 1970 Гомолог src содержится в геноме клетки 1976 Химически трансформированные клетки содержат активированный онкоген ras 1979 Внедрение вируса активирует myc онкоген 1981 Точечная мутация активирует ras в человеческих опухолях мочевого пузыря 1982 Хромосомная транслокация активирует myc 1982 Клонирование RB, первого супрессора опухолей 1986 Рак является генетическим мультифакторным заболеванием (опубликована «карта» последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки) 1990 Открытие генов – супрессоров опухолей src кодирует протеинкиназу 1978 Клонирование множества "раковых" генов Роль эпигенетических модификаций в канцерогенезе 90 -е годы 21 век

Некоторые этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза Открытие вируса саркомы Рауса (RSV) 1911 RSV содержит трансформирующий ген, src 1970 Гомолог src содержится в геноме клетки 1976 src кодирует протеинкиназу 1978 Химически трансформированные клетки содержат 1979 Понимание, что рак – мультифакторное заболевание активированный онкоген ras Внедрение вируса активирует myc онкоген 1981 Точечная мутация активирует ras в человеческих опухолях мочевого пузыря 1982 Хромосомная транслокация активирует myc 1982 Клонирование RB, первого супрессора опухолей 1986 Рак является генетическим мультифакторным заболеванием (опубликована «карта» последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки) 1990 Клонирование множества "раковых" генов Роль эпигенетических модификаций в канцерогенезе 90 -е годы 21 век

Более полная таблица СОБЫТИЕ ГОД Открытие вируса саркомы Рауса (RSV) 1911 RSV содержит трансформирующий ген, src 1970 Гомолог src содержится в геноме клетки 1976 src кодирует протеинкиназу 1978 Химически трансформированные клетки содержат активированный онкоген ras 1979 RAS белок связывает гуаниновые нуклеотиды 1979 src -киназа фосфорилирует тирозин 1980 Внедрение вируса активирует myc онкоген 1981 Точечная мутация активирует ras в человеческих опухолях мочевого пузыря 1982 Хромосомная транслокация активирует myc 1982 sis Онкоген кодирует фактор роста 1983 Онкогены коопереруют при опухолевой трансформации клеток 1983 Онкоген erb. B кодирует укороченный рецептор фактора роста 1984 Клонирование RB, первого супрессора опухолей 1986 Онкогены связаны с контролем развития 1987 ДНК опухолеродные вирусы функционируют, действуя на RB белок 1988 Онкоген bcl-2 кодирует ингибир апоптоза 1988 р53 является супрессором опухолей 1989 RB является участником контроля клеточного цикла 1991 Наследственный рак толстой кишки вызывается мутацией в гене репарации ДНК 1993 Клонирован ген предрасположенности к раку молочной железы 1994 Клонирование множества других "раковых" генов продолжается

В США и других развитых странах непосредственной причиной смерти злокачественные опухоли являются в 25 % случаев. Ежегодно приблизительно у 0, 5 % населения диагностируется злокачественные опухоли.

Что такое «рак» ? Когда мы говорим рак, то имеем ввиду более чем 100 различных разновидностей этой болезни. Она поражает почти все ткани организма, но при этом у всех видов рака есть общие черты.

Что такое «рак» ? Рак – болезнь, которая возникает из-за неконтролируемого роста и деления мутантных соматических клеток Каждый индивидуальный случай рака происходит в результате накопления нескольких мутаций.

Переход нормальной клетки в раковую сопровождается глубокими изменениями. • Меняется спектр продуктов, синтезируемых раковой клеткой, • происходят изменения в свойствах плазматических мембран, в результате чего клетка перестает реагировать на контакты с соседними клетками. • Теряется избирательность клеток при адгезии, которая у нормальных клеток заключается в том, что подобные клетки стремятся слипнуться с подобными. Клетки печени стараются собраться вместе с клетками печени, почечные - с почечными. • Происходят глубокие преобразования цитоскелета. • Уменьшается потребность в факторах роста, получаемых нормальной клеткой из среды, в которой она растет. • Наконец, сильно меняется спектр генов, которые работают в раковой клетке, по сравнению с нормальной.

Стадии канцерогенеза в общем виде: Нормальная клетка мутации Аномальная клетка (теряет внешний контроль, начинает «жить по своим правилам» ) Это дает ей преимущества в росте!

Поведение в культуре нормальных и опухолевых клеток Потеря контактного торможения

Поведение в культуре нормальных и опухолевых клеток

Стадии канцерогенеза в общем виде: Аномальная клетка делится Игнорирование программы жизнедеятельности данного типа клеток; Не требует для деления ростовых факторов извне Доброкачественная опухоль (опасна тем, что осталось меньше событий до образования злокачественной) Игнорирование сигналов, ограничивающих рост при контактах с соседними клетками (контактного торможения)

Стадии канцерогенеза в общем виде: Доброкачественная опухоль мутации • Потеря контроля за повреждениями ДНК • Нарушения системы репарации • Блокирование апоптоза мутации Злокачественная опухоль (способна быстро расти и метастазировать, то есть проникать в окружающие ткани и отдаленные органы )

Стадии канцерогенеза в общем виде: Доброкачественная опухоль мутации • Потеря контроля за повреждениями ДНК • Нарушения системы репарации • Блокирование апоптоза мутации • Иммортализация (активация теломеразы) • Способность к инвазивному росту (активируются протеазы) мутации • Обход иммунного контроля хозяина • Обеспечение питанием (рост кровеносных сосудов) Злокачественная опухоль (способна быстро расти и метастазировать, метастазировать) то есть проникать в окружающие ткани и отдаленные органы )

Множественные хромосомные перестройки в культуре рактовых клеток. Флюоресцентная in situ гибридизация с зондами, каждый из которых в нормальных клетках метит одну пару гомологичных хромосом Figure 20 -13 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Происходит клональная селекция (естественный отбор)! На каждом этапе у клеток все больше преимуществ Растет независимость от окружения Растет «вооружение» Растет скорость дальнейшего мутирования чем большей независимости от внешних условий они добиваются, тем увереннее они готовят гибель всему организму и себе в том числе

Для возможности естественного отбора клеткам надо много раз поделиться! Рак представляет собой болезнь делящихся клеток. Считается, что большинство видов рака происходит из стволовых клеток, обладающих способностью к пролиферации. Опухолевую трансформацию претерпевают, как правило, клетки из быстро обновляющихся тканей, в особенности если они подвергаются действию канцерогенов или пролиферируют под действием гормонов. 80% - эпителиальные ткани

Злокачественные опухоли эпителиальных тканей носят название рак, или карцинома из соединительной ткани - костей и мышц - саркома Лейкоз — из стволовых клеток костного мозга Лимфома — из лимфатической ткани

Понятие онкогена Онкоген — это ген, продукт которого может стимулировать образование злокачественной опухоли

Понятие онкогена Онкогены впервые обнаружены в составе онкогенных вирусов, но могут быть и эндогенного происхождения Onc. C - клеточный онкоген Onc. V - вирусный онкоген

(LTR) src Онкогенный ретровирус (вирус саркомы Рауса)

Figure 20 -28 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Онкоген возникает в результате мутации или неправильной экспрессии протоонкогена src кодирует протеинкиназу

Онкоген возникает в результате мутации или Как из протоонкогена получается онкоген неправильной экспрессии протоонкогена

Другие примеры онкогенов

Мутации гена RAS обнаруживаются примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека.

Белок RAS передает сигналы от рецепторов к факторам роста

Последствия превращения прото-RAS в RAS-онкоген

Белок RAS передает сигналы от рецепторов к факторам роста Как мутации превращают RAS в онкоген? Мутантный белок связывает ГТФ, но не гидролизует его. Сигнал продолжает передаваться

Транслокация превращает протоонкоген myc в онкоген Кодирующий участок myc перемещается в другое место

Примером служит лимфома Беркитта - опухоль из В-лимфоцитов Реципрокная транслокация Myc оказывается внутри локуса тяжелой цепи иммуноглобулина. Такая перестройка усиливает транскрипцию MYC. Почему именно B-лимфоциты?

Так, в ходе дифференцировки В-лимфоцитов происходит запрограммированная перестройка генов иммуноглобулинов. Закономерной ошибкой таких перестроек являются хромосомные транслокации, соединяющие гены иммуноглобулинов с протоонкогеном MYC, содержащим в своем составе специфические сигнальные последовательности, которые распознаются рекомбиназами, осуществляющими перестройку генов иммуноглобулинов. Естественно предположить, что в предшественниках В-лимфоцитов такие транслокации, нарушающие нормальную регуляцию белка Myc, происходят чаще, чем другие мутации, приводящие к сходным биологическим последствиям. для приобретения злокачественного фенотипа разные типы клеток могут нуждаться в неодинаковых наборах биологических свойств. Так, для гемопоэтических клеток по сравнению с клетками других тканей менее существенным представляется приобретение таких признаков, как потеря контактного торможения размножения и локомоторный фенотип. Определяющими для их злокачественной трансформации являются, по- видимому, стимуляция пролиферации, подавление апоптоза и блокирование специфической дифференцировки.

Первой типичной хромосомной аберрацией, обнаруженной в опухолевых клетках человека, была филадельфийская хромосома , характерная для хронического миелолейкоза. Появление филадельфийской хромосомы - результат реципрокной транслокации, при которой происходит объединение гена тирозинкиназы ABL 1 9 -й хромосомы с геном BCR 22 -й хромосомы ( рис. 84. 11 ). Химерный белок Bcr-Abl приводит к активации путей внутриклеточной передачи сигнала, что делает клетку нечувствительной к воздействию факторов роста и вызывает ее избыточную пролиферацию.

Протоонкогены • Факторы роста • Рецепторы • Транскрипционные факторы • Белки, передающие сигналы, в том числе протеинкиназы (при избыточной экспрессии протеинкиназы фосфорлируют все подряд, в т. ч. цитоскелет (нарушение адгезии), мембранные белки (нарушение контактного торможения), гистоны (изменения работы генов)

Протоонкогены • Факторы роста • Рецепторы • Транскрипционные факторы • Белки, передающие сигналы, в том числе протеинкиназы ингибиторы апоптоза например белок Bcl-2 И др.

Гены-супрессоры опухолеобразования или антионкогены

Передача внешних сигналов для деления клетки

Системы контроля целостности генома условно можно разделить на две группы: 1) репарационные системы 2) системы контроля клеточного цикла Важнейшей точкой приложения активностей онкогенов и опухолевых супрессоров является регуляция апоптоза Инициатор апоптоза р53 (в ½ опухолей не работает)

Системы контроля целостности генома условно можно разделить на две группы: 1) репарационные системы , выявляющие и исправляющие ошибки, которые приводят к изменениям последовательности нуклеотидов в ДНК, и 2) системы контроля клеточного цикла , предотвращающие размножение клеток, в которых уже произошли или могут произойти нарушения структуры или числа хромосом. Важнейшей точкой приложения активностей онкогенов и опухолевых супрессоров является регуляция апоптоза (программированной гибели клеток). Раковая клетка должна избегать апоптоза. Для этого может быть использовано несколько способов. Для этого можно инактивировать инициациаторы апоптоза, например р53, или активировать ингибиторы апоптоза например белки Bcl-2.

Обе копии ГСО должны быть инактивированы, чтобы вызвать рак

Обе копии ГСО должны быть инактивированы, чтобы вызвать рак p 53 работает в форме тертамера, поэтому гетерозиготы тоже страдают

Один из механизмов наследственной предрасположенности к раку На примере гена Rb –ретинобластома Белок Rb – регулятор клеточного цикла

Два пути, ведущие к ретинобластоме 30000 173

Два пути, ведущие к ретинобластоме

Простые теоретические рассуждения приводят к мысли о многостадийном характере опухолеобразования. примерно 1 из 109 нуклеотидов мутирует при каждом клеточном делении. Существует около 100 протоонкогенов. Длина кодирующей части одного гена в среднем примерно равна 3000 нуклеотидов. Длина кодирующих частей всех ста онкогенов - 300 000. Это означает, что хотя бы один онкоген в 3000 клетках с высокой вероятностью получит мутацию в кодирующей области за одно деление этих клеток. Человек содержит примерно 1013 - 1014 клеток. Следовательно, в процессе развития организма должны возникать миллиарды клеток, несущих мутантные онкогены. Если бы одной мутации было достаточно для развития рака, то еще до рождения наш организм состоял бы из одних опухолей. Поэтому вероятность возникновения рака возрастает с возрастом!

Факторы, вызывающие рак внешние внутренние Канцерогены курение ответственно за 20% всех смертей от злокачественных опухолей. вирусная инфекция (вирус гепатита В, вирус папиломы, вирус Эпштейна-Барра и др. ) диетические факторы загрязнение окружающей среды пребывание на солнце Главный фактор риска злокачественных новообразований - возраст Активация онкогенов Инактивация супрессоров опухолеобразования Нарушения гормонального статуса …

Дополнительные слаиды

Множество факторов образуют сложную сеть взаимодействий для поддержания клетки в нормальном состоянии. Нарушение равновесия может способствовать раковой трансформации. Figure 20 -37 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Последовательность событий, приводящих к раку прямой кишки (наиболее частый сценарий) Figure 20 -48 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Почему химиотерапия раковые клетки убивает эффективнее, чем другие делящиеся клетки организма Figure 20 -50 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

К ВОПРОСУ О МОДНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТКАХ Опухолевая трансформация практически всегда вызвана генетическими нарушениями, однако в эксперименте опухолевые клетки можно получить и без повреждения генов. Так, клетки первичной эктодермы мышиного эмбриона бесконтрольно пролиферируют в культуре. После введения таких клеток животным у них развивается опухоль - тератокарцинома. В данном случае бесконтрольная пролиферация нормальных эмбриональных клеток вызвана их удалением из привычного окружения. Однако если клетки тератокарциномы вновь ввести в ранний эмбрион, то под влиянием соседних клеток они дифференцируются в клетки нормальных органов и тканей, в соответствии с местом введения.