Молекулярная физиология почек В почках порядка 1

Молекулярная физиология почек В почках порядка 1 -1, 2 млн нефронов: суперфициальные (в наружной части коркового слоя), интракортикальные, юкстамедуллярные ( у границы коркового и мозгового слоя). Фильтрация воды и низкомолекулярных компонентов из плазмы крови в полость капсулы происходит через клубочковый, или гломерулярный, фильтр (клубочки – 0, 2 мм). Гломерулярный фильтр имеет 3 слоя: эндотелиальные клетки капилляров, базальную мембрану и эпителий внутреннего листка капсулы, или подоциты. Эндотелий капилляров имеет поры диаметром 50 -- 100 нм, что ограничивает прохождение форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов). Поры в базальной мембране составляют порядка 4 нм. Эти поры изнутри содержат отрицательно заряженные молекулы, что препятствует проникновению отрицательно заряженных частиц, в том числе белков. Третий слой фильтра образован отростками подоцитов, между которыми имеются щелевые диафрагмы, которые ограничивают прохождение альбуминов и других молекул с большой молекулярной массой. Натрийуретический пептид расширяет приносящие артериолы. Легко фильтроваться могут вещества с молекулярной массой не более 5500 , более 70 -80 к. Да не проходят. Фильтрационное давление – 30 -40 мм рт. ст. В минуту фильтруется – 120 мл плазмы, на клубочек – 70 мкл/cут GFR - скорость клубочковой фильтрации = V скорость фильтрации* C (г/л в конечной моче)/ C (г/л в плазме) С x =1 – инулин, креатинин; Сx – клиренс - GFR - <1 - реабсорбция ; > 1 –экскреция в канальцы.

Три пары трансмембранных спиралей субъединицы аквапорина образуют водно-селективную пору 4 -субъединицы аквапорина : в каждой канал для воды (0, 28 нм), двое ворот на внешней и внутренней стороне , вода проходя образует связи с аргининовыми, гистидиновыми и цистеиновой последовательностью.

Клетки проксимальных канальцев – апикальная мембрана покрыта щеточной каймой, увеличение в порядка 40 раз площади контакта с канальциевой жидкостью. Вода также может реабсорбироваться через плотные межклеточные контакты «протекающий эпителий» по осмотическому градиенту, создаваемому из-за реабсорбции через межклеточные контакты катионов. Реабсорбция воды в проксимальном канальце и нисходящей петле с помощью кортико-медуллярного градиента ионов, и медулло-медуллярного градиента мочевины , увеличивающего осмолярность интерстициума. Хлорид-ион в начальных отделах реабсорбируется медленней воды, затем реабсорбция увеличивается с помощью хлорид/HCOO обменника (белок переносчикпендрин). Во взрослой почке основной объём фильтрата (86%) реабсорбируется в проксимальной и нисходящей частях петли Генле, где экспрессируется AQP 1. Регулируемая (не обязательная реабсорбция ) воды через AQP 2 , который может встраиваться в апикальную мембрану клеток дистального извитого канальца, и в основном в собирательную трубку. Вода, абсорбированная в апикальную мембрану через AQP 2, покидает клетку через белки AQP 3 и AQP 4, которые конститутивно присутствуют в базолатеральных мембранах клеток собирательных трубок, и выводиться в интерстициальную среду. AQP 7, -8, -9, -10 тоже в почках, функции мало изучены.

Регуляция экспрессии гена аквапоринов с помощью PKA: c-Fos и c-Jun имеют сайт для РКА, и фосфорилированные эти белки могут формировать АР-1 - комплекс факторов регуляции транскрипции AQP генов; через фосфорилирование CREB (c. AMP responsive element binding protein )

Регуляция функционирования почек. Нервная : медиаторы симпатической и парасимпатической н. с. Катехоламины – через α 1 и β 1 активирует NHE-3 - Na+/Н+ -обменник Ауторегуляция: почечный кровоток (миогенный механизм – эффект Бейлиса), канальцево- клубочковый механизм обратной связи (предполагается – с участием сигналинга через клетки плотного пятна (macula densa), ренин-ангиотензиновый механизм. глюкокортикойды Проксимальный каналец Сa 2+ NHE-3 - Na+/Н+ -обменник; NBC-1 - Na+-HCO 3 -котранспортер, СА - карбоангидраза Регуляция транспорта ионов через ц. АМФ, РКА и РКС. ц. АМФ через ПК-A стимулирует перемещение Na-К-АТФазы из ранних эндосом в базолатеральную мембрану – активация транспорта. ц. АМФ снижает активность апикального Na +/H+ обменника (NHE-3) за счет его фосфорилирования и интернализации, и базолатерального Na+-HCO 3 -котранспортера (NBC-1) – уменьшение выведения HCO 3 от 1: 3 до 1: 2. Активация различных ПК-C сопровождается увеличением или снижением активности Na+- К +-АТФазы в проксимальном канальце, транспорта через Na+/H+ обменник и активацией Na +-HCO 3 -котранспортера. Гуморальная регуляция. Дофамин в проксимальных канальцах ингибирует Na+- К +-АТФазу через активацию РLC и РК-С , т. к. его D 1 рецептор в проксимальных канальцах cвязан не только с Gs , но и с Gq белком; и ингибирует Na+/Н+ -обменник через РК-А. , уменьшает реабсорбцию хлоридов через Cl- /HCO 3 - обменник, и транспорт через Na +-HCO 3 -котранспортер. Через активацию циклооксигеназы 2 активирует экспрессию простагландина Е. Паратгормон активирует синтез ц. АМФ - снижает активность NHE -3 - Na+/Н+ -обменника. Простагландин Е ингибирует реабсорбцию натрия в собирательной трубке через PGE 1 рецепторы – каскад с активацией ПК-С.

1/7 плазмы K Cнижение р. Н мочи продвижении по канальцу от 6, 7 до 5, 8 NH 3, NH 4 a. o. glu Cl-, CO 2 NH 3 Mg, Ca K Н Поворотно. Mg, Ca, К противоточная система реабсорбции В проксимальном канальце – реабсорбируется 2/3 (60%) натрия, кальция, ½ хлоридов, 80% бикарбоната и гидрокарбоната (диффузия и межклеточно) , калий, кальций – по трансэпителиальному потенциалу , межклеточно. В апикальных мембранах – ко-транспорт натрия с глюкозой и а. о. + через Na+/H+ обменник. В середине и в конце проксимального канальца - Na+/H+ обменник на апикальной мембране, транспорт анионов в кровь - Cl- /HCO 3 - обменник , K-Cl ко-транспорт, пассивный транспорт; Na/K- АТФаза, и котранспорт Na+ и 3 HCO 3. – на базолатеральной. В тонком нисходящем канальце, дистальном канальце - в апикальных мембранах -реабсорбция 1 Na: 1 K: 2 Cl, через NKCC 2, вместо хлоридов возможен перенос и NH 4 ; базолатеральных мембранах 1 K: Cl ко-транспортеры, Na/K- АТФаза В дистальном извитом канальце, соединительном канальце, собирательной трубке - Н/К –АТФаза реабсорбция калия –апикальная, на базолатеральной мембране – Н-АТФаза ( вставочные клетки А, Б). Главные клетки - Na/K- АТФаза.

Гуморальная регуляция – простагландин Е 2 Простагландин Е ингибирует реабсорбцию натрия и водыв толстой восходящей части петли Генле и собирательной трубке через PGE 3 рецепторы – ингибирует аденилатциклазу. На PGE 2 - через Gs стимуляция высвобождения ренина , но усиливает выведение натрия, ингибируя реабсорбцию натрия в собирательной трубке; на PGE 4 – может активировать натрия абсорбцию.

цитозольно-ядерный прямой механизм Альдостерон и ангеотензин II увеличивают реабсорбцию натрия главными клетками дистального соединительного канальца и собирательной трубки. Активация и при действии вазопрессина на V 2 рецепторы, связанные с Gs белком. Брадикини – через B 2 рецепторы активация Gq – PLC – ингибирует реабсорбцию натрия через ENa. C каналы в дистальном канальце - уменьшает Р 0. Ангеотензин II действуя через рецепторы связанные с Gq белком приводит к синтезу I-1, 4, 5 – фосфата , и через I-1, 4, 5 – фосфат и Ca. MK II и увеличивает количество встроенного в апикальные мембраны эпителия проксимального канальца Na+/H+ обменника. Ангеотензин II может увеличивать экспрессию Na+/H+ обменника, возможно через МАРК каскад. Где - NOX – НАДФН оксидаза, ЕЕTs- эпоксиэйкозотриеновая кислота , MR –минералокортикойдный рецептор , N – увеличение экспрессии, Р 0 – увеличение проницаемости.

Трансэпителиальная реабсорбция кальция в соединительном канальце и собирательной трубке (15% от всей реабсорбции в петле Генле) После экспрессии белки субъединиц кальциевых каналов формируют тетрамерные TRPV 5 (ваннилоид содержащие транзитные рецепторы), в везикулах перемещаясь от транс-цистерн АГ к апикальной мембране. Паратгормон действуя на рецепторы с Gs белком активирует синтез ц. АМФ и РКА – предполагается, что с помощью фосфорилирования белков , участвующих в транспорте экзосом (везикул) к поверхности мембраны , активированная РКА опосредует встраивание TRPV 5 рецепторов , имеющих кальциевый канал. Поступивший через TRPV 5 кальций связывается с белком кальбиндином, перемещается к базолатеральной мембране и поступает в кровь с помощью Na/Ca – обменника и Са-АТФазы. Интернализация TRPV 5 происходит вскоре клатрин- зависимым эндоцитозом с помощью динамина – слияние везикул с лизосомами – деградация TRPV 5 или поступление в МВ тела - из них вторичное встраивание в апикальную мембрану с помощью транспорта везикул с участием Rab 11 ГТФаз. Канальцевая секреция - калий, органические кислоты (мочевая кислота) и основания (холин, гуанидин), включая ряд чужеродных организму веществ, таких как антибиотики (пенициллин), красители (феноловый красный), парааминогиппуровую кислоту – ПАГ ; мочевина через UT 2 в нисходящую тонкую часть петли Генле, в собирательной трубке через UT 1 реабсорбция. Мочевая кислота – реабсорбция и экскреция в проксимальном канальце, в нисходящем – реабсорбция, выводиться 10% от фильтрата. Оксалат - через обмен с хлоридами – секретируется в проксимальном канальце , его концентрация в моче на 25% выше чем в ультрофильтрате.