Молекулярная фармакология н-холинергических средств С И Огурцов Кафедра

Молекулярная фармакология н-холинергических средств С. И. Огурцов Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П. В. Сергеева

Локализация н-холинорецепторов n n n ЦНС; скелетные мышцы; вегетативные ганглии; хромафинные клетки надпочечников синокаротидная зона.

Строение н-холинорецепторов

Строение н-холинорецепторов

Строение н-холинорецепторов

Гетерогенность н-холинорецепторов По чувствительности к фармакологическим средствам можно выделить 2 подтипа н-холинорецепторов: «ганглионарные» - локализованы в вегетативных ганглиях, хромафинных клетках надпочечников и в синокаротидной зоне, они возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются ганглиоблокаторами n n «мышечные» - локализованы на скелетных мышцах, избирательно блокируются α-бунгаротоксином и курареподобными средствами

Гетерогенность н-холинорецепторов Клонированием обнаружено 9 типов α-, 4 типа β- и по одному типу γ-, δ- и εсубъединиц. Согласно этим представлениям основной тип ганглионарных рецепторов (α 3)2(β 4)3. В ЦНС обнаружены рецепторы состоящие только из α-субъединиц – (α 7)5.

Патологии, связанные с н-холинорецепторами Болезнь Альцгеймера. n Миастения гравис n Паркинсонизм n

Механизмы блокады н-холинорецепторов Конкурентный n антидеполяризующий механизм (ганглиоблокаторы, большинство курареподобных средств, α-бунгаротоксин) n деполяризующий механизм (суксаметоний, декаметоний, большие дозы никотина и ингибиторов холинэстеразы) Неконкурентный (гистрионикотоксин)

Н-холиномиметики никотин n лобелин n цитизин n тетраметиламмоний n диметилфенилпиперазин n

Никотин

Фармакологические свойства никотина ЦНС Взаимодействие с пре и постсинаптическими рецепторами типа α 4β 2 и α 7 в коре и гиппокампе (ответственны за когнитивные функции). При стимуляции вызывают пре- и постсинаптическое возбуждение. n Возбуждающее действие на ЦНС n Стимуляция дыхательного центра (прямое действие и рефлекторное: стимуляция малыми дозами никотина аортального и каротидного клубочков) n Возбуждение рвотного центра n Анальгезирующее действие n У животных никотин повышает обучаемость. n Большие дозы угнетают ЦНС и могут привести к летальному исходу вследствие угнетения дыхательного центра и паралича дыхательных мышц. n В спинном мозгу никотин стимулирует ингибиторные клеток Реншоу в передних рогах спинного мозга, угнетая спинальные рефлексы и вызывая релаксацию скелетных мышц

Фармакологические свойства никотина n автономные ганглии – в малых дозах – стимуляция, в больших кратковременная стимуляция с последующим длительным угнетением. n нервно-мышечная передача – действие аналогичное

Фармакологические свойства никотина Сердечно-сосудистая система: эффекты обусловлены активацией симпатических ганглиев, надпочечников и рецепторов аортального и коротидного клубочков. n n тахикардия (вначале может быть кратковременная брадикардия), увеличение сердечного выброса. повышение тонуса сосудов, увеличение артериального давления. усиление гликогенолиза и липолиза, повышение агрегации тромбоцитов. усиление коронарного кровотока

Фармакологические свойства никотина ЖКТ: стимуляция моторики и перистальтики за счет активации парасимпатической нервной системы Экзокринные железы: усиление секреции за счет активации парасимпатической НС, усиливается бронхиальная и желудочная секреция (при снижении секреции бикарбонатов), что является фактором, способствующим образованию язв. Стимуляция может смениться ингибированием при повышении дозы Нервно-мышечная передача: В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для возбуждения ганглиев, сначала облегчается, а затем угнетается.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ вследствие гетерогенности н-холинорецепторов н-холиноблокаторы делятся на: n ганглиоблокаторы - блокируют вегетативные ганглии, н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка n периферические миорелаксанты, или курареподобные средства (блокируют н-холинорецепторы скелетных мышц)

Классификация ганглиоблокаторов по химическому строению n четвертичные аммониевые соединения: - гексаметоний, азаметоний, трепирий n третичные амины: триметафан, пахикарпин, пемпидин

Классификация ганглиоблокаторов по длительности действия n Короткодействующие – триметафан, трепирий (5 -15 минут) n Препараты средней продолжительности действия - гексаметоний (3 -4 часа) n Длительнодействующие– пемпидин, пахикарпин (до 8 часов).

Фармакологические свойства ганглиоблокаторов n n Сердечно-сосудистая система: тахикардия (введение на фоне тахикардии, обусловленной повышением активности симпатической нервной системы вызывает брадикардию) снижение тонуса сосудов. Ортостатическая гипотензия. В большей степени расширяются сосуды кожи. Снижение кровотока в органах брюшной полости и почках

Фармакологические свойства ганглиоблокаторов n n n снижение тонуса, перистальтики и секреции ЖКТ снижение сократительной способности мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи неполный мидриаз и частичный паралич аккомодации снижение потоотделения эректильная и эякуляторная дисфункция

Применение ганглиоблокаторов в клинике n n как средство для управляемой гипотонии в анестезиологии можно применять при спазмах периферических сосудов, облитерирующем эндоартериите, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка, некоторых формах бронхиальной астмы, отеке легких или мозга

Курареподобные средства (периферические миорелаксанты) n недеполяризующие средства тубокурарин, атракурий, векуроний, панкуроний, пипекуроний n деполяризующие средства суксаметоний, декаметоний

Порядок релаксации мышц при введении недеполяризующих миорелаксантов 1. 2. 3. мелкие быстродвигающиеся мышцы пальцев, глаз, мимические. крупные мышцы конечностей, шеи, туловища дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма

Порядок релаксации мышц при введении деполяризующих миорелаксантов 1. 2. 3. вначале возбуждение мышц, особенно груди и туловища релаксация мышц шеи, конечностей небольшая слабость лицевых, мимических мышц, мышц языка, гортани и глотки Нарушения дыхания не происходит

Фармакологические свойства курареподобных средств n n способность блокировать вегетативные ганглии, что может привести к падению артериального давления, синусовой тахикардии и аритмии. У современных курареподобных средств это свойство выражено в меньшей степени способность вызывать дегрануляцию тучных клеток и выход из них гистамина и гепарина, что приводит к бронхоспазму, усилению секреции бронхиальных желез, гипотензии, снижению свертывания крови.

Побочные эффекты курареподобных средств падение артериального давления (может быть внезапным и значительным) n тахикардия и аритмия n бронхоспазм n гиперсекреция бронхиальных желез n повышенная кровоточивость n

Побочные эффекты деполяризующих миорелаксантов n n брадикардия – предотвращается введением атропина; гиперкалиемия может вызвать желудочковые аритмии и даже остановку сердца. пролонгированный паралич скелетных мышц злокачественная гипертермия – выход Са из депо вызывает сильный мышечный спазм и опасное для жизни повышение температуры. Дантролен предотвращает выход Са из депо

Применение курареподобных средств n n расслабление скелетных мышц при хирургических вмешательствах, эндотрахеальной интубации при бронхо-, ларинго- и эзофагоскопии при отравлении судорожными ядами и при лечении острых судорог (столбняк, эпилептические припадки) в диагностических целях для дифференцировки мышечного спазма и нарушения функций костно-суставного аппарата