Молекулярная фармакология м-холинергических средств С И Огурцов Кафедра

Молекулярная фармакология м-холинергических средств С. И. Огурцов Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П. В. Сергеева

Фармакологические свойства ацетилхолина (АХ) Действие препаратов этой группы проявляется в возбуждении парасимпатической нервной системы (ПСНС). ССС. Брадикардия, расширение периферических кровеносных сосудов и снижении АД. (У крыс покраснение ушей и лапок). Гладкие мышцы. Усиление перистальтики желудка и кишечника (колики, диарея), повышение тонуса гладких мышц бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря. Экзокринные железы. Усиление секреции пищеварительных, слезных ( «кровавые» слезы), бронхиальных и потовых желез. Глаз. Миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления. ЦНС. Облегчение межнейронной передачи, в больших дозах блокирование ее.

Особенности структуры АХ n Наличие атома N, несущего «+» заряд и определяющего основные свойства АХ n Эфирная группировка, несущая частичный «-» заряд, отстоящая на 3 А от катионного N.

Связь «структура – сродство к мишени»

Локализация м-холинорецепторов n n n ЦНС эффекторные клетки парасимпатической нервной системой потовые железы, пилоэректорные мышцы, вазодиллятаторы скелетных мышц

Строение и функционирование м-холинорецепторов

Подтипы м-холинорецепторов м 1 -ХР Тип – метаботропные, Са++, ДАГ Локализация – ЦНС (кора и гиппокамп), ганглии, париетальные клетки желудка (стимуляция желудочной секреции) Антагонист – ПИРЕНЗЕПИН

Подтипы м-холинорецепторов м 2 -ХР Тип – метаботропные, ц. АМФ, проводимости для К+ и активности Са++каналов Локализация n пресинаптически в ЦНС и на периферии ингибирование выделения АХ n предсердия - брадикардия Антагонист АF-DX 116.

Подтипы м-холинорецепторов М 3 -ХР Тип – метаботропные, IP 3, Са++ Локализация – n экзокринные железы - стимуляция секреции n гладкие мышцы - сокращение n эндотелий сосудов - образование NO Агонист - дарифенацин Антагонист – (HHSD) гексагидросилодифенол

Десенситизация м-холинорецепторов разобщение рецептора с G-белком и эффекторным ферментом без снижения количества рецепторов на поверхности клетки n секвестрация рецепторов с клеточной мембраны n

М-холиномиметики МУСКАРИН ПИЛОКАРПИН АЦЕКЛИДИН КСАНОМЕЛИН

М-холиномиметики

Фармакологические свойства м-холиномиметиков ССС - брадикардия, снижение силы сокращения предсердий снижение сердечного выброса. Расширение сосудов (стимуляция м 3 -рецепторов эндотелия и образование NO). Снижение АД. Гладкие мышцы (за исключением сосудов) – сокращение Экзокринные железы – усиление секреции Сужение бронхов и гиперсекреция в них могут вызвать затруднение дыхания. Глаз – миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

Фармакологические свойства м-холиномиметиков Объект Подтип рецепторов Эффект Сердце м 2 Брадикардия, снижение проводимости Артериолы м 3 Образование в эндотелии NO, расширение Гладкие мышцы внутренних органов м 3 Повышение тонуса, сокращение Экзокринные железы м 3 Увеличение секреции Париетальные клетки желудка м 1 Увеличение секреции Глаз м 3 Сокращение круговой и цилиарной мышц, снижение внутриглазного давления Пресинаптическая мембрана м 2 Снижение выброса нейромедиатора

Центральное действие м-холиномиметиков Тремор, повышение двигательной активности, гипотермия n Улучшение когнитивных функций n Эти эффекты обусловлены взаимодействием, главным образом, с м 1 -холинорецепторами головного мозга

Индивиуальные особенности м-холиномиметиков Пилокарпин – является частичным агонистом м -ХР, избирательно действует на секрецию экзокринных желез, в меньшей степени – на тонус гладких мышц ЖКТ и частоту сокращений сердца. Ацеклидин - выражено влияние на тонус гладких мышц. повышает тонус ЖКТ, мочевого пузыря, матки, обладает сильным миотическим действием. Ксаномелин - центральный м-холиномиметик

Применение м-холиномиметиков n n n при глаукоме в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления (пилокарпин, ацеклидин). реже для подавления атриальной тахикардии, для стимуляции ЖКТ и тонуса мочевого пузыря в послеоперационный период (ацеклидин) при болезни Альцгеймера (ксаномелин)

М-холиноблокаторы Природные: атропин, скополамин, платифиллин Полусинтетические: гоматропин Синтетические: метацин, ипратропиум, циклопентолат, тропикамид, пирензепин, амизил, дарифенацин (селективный м 3 -антагонист), толтеродин, оксибутенин

Структурная формула атропина

Фармакологические свойства м-холиноблокаторов (на примере атропина) Сердце : брадикардия, переходящая в небольшую тахикардию (до 80 -90 ударов в мин. ), вследствие блокады м-ХР предсердий. ЧСС не меняется при физическоой нагрузке. Сосуды: тонус не меняется т. к. большинство сосудов не имеет холинергической иннервации. Артериальное давление: практически не изменяется

Фармакологические свойства м-холиноблокаторов (на примере атропина) Экзокринная секреция: снижение секреции слюнных, бронхиальных и потовых желез. Сухость во рту, сухость конъюнктив и кожи. Гладкие мышцы: снижение тонуса гладких мышц бронхов, желче- и мочевыводящих путей. Предотвращение бронхоконстрикции при анестезии, Действие на гладкие мышцы желче- и мочевыводящих путей незначительное

Фармакологические свойства м-холиноблокаторов (на примере атропина) ЖКТ: менее выраженное угнетение перистальтики и желудочной секреции. Повышение дозы не вызывает полного угнетения перистальтики. Эффект более выражен на фоне кишечной колики. (Перистальтика кишечника и желудочная секреция регулируется не только АХ, но и другие регуляторами: серотонином, гистамином, простагландинами.

Фармакологические свойства м-холиноблокаторов (на примере атропина) Глаз – миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

Фармакологические свойства м-холиноблокаторов (на примере атропина) ЦНС : возбуждающее действие от небольшого беспокойства ( малые дозы) до дезориентации и появления симптомов психоза. Симптомы отравления: возбуждение, раздражительность, гиперактивность, повышение температуры тела, сухость кожных покровов. Антидот – антихолинэстеразные средства (физостигмин). Скополамин, в отличие от атропина, в малых дозах вызывает выраженный седативный эффект. У скополамина выражено противорвотное действие.

Применение м-холиноблокаторов n n n n n премедикация при анестезии (атропин, скополамин) в офтальмологии при исследованиях глазного дна и лечении воспалительных ( циклопентолат, тропикамид) при язвах и гиперацидных гастритах для снижения секреции желудка (пирензепин) при бронхоспазмах ( ипратропиума бромид) при печеночных, кишечных и почечных коликах (атропин, метацин) как антидот при отравлении анихолинэстеразными средстами при морской болезни (скополамин) как транквилизатор (амизил) при болезни Паркинсона (бензтропин)