Modellierung gastrointestinaler Absorption A. Weiße, J. Heise, H. Wöhrle, Y. Zhang
Motivation Einnahme häufig oral n Absorption im Gastrointestinaltrakt n Komplexes Verhalten, schwer vorhersehbar n
Vortragsgliederung Biologische Grundlagen n Das CAT-Modell n Das GITA/GITK-Modell und Erweiterung n Das ACAT-Modell n Ergebnisse der Simulation n
Der Gastrointestinaltrakt Bildquelle: http: //www. yoursurgery. com
Biologische Grundlagen Bildquelle: http: //www. ae. unimaas. nl
Das CAT-Modell n Annahmen: ¨ Medikament ist aufgelöst ¨ Absorption nur im Dünndarm ¨ Nur passiver Transport ¨ Unterteilung in Segmente mit gleicher Verweildauer ¨ Transport- & Absorptionsrate gleichbleibend
Das CAT-Modell n Wie werden Parameter bestimmt? ¨ Transportrate: in vivo Untersuchung mit nicht absorbierbaren Stoffen n Unabhängig vom Medikament ¨ Absorptionsrate: in situ Untersuchung mit dem jeweiligen Medikament
CAT: Performance - - - Ein-Kompartment Modell ----- CAT …. . CAT mit plug flow Bildquelle: Yu, Amidon (1999)
Das GITA-/ GITK-Modell n Erweiterung: ¨ Unterschiedliche Transport- & Absorptionsraten in den Segmenten ¨ Absorption nicht nur im Dünndarm
Erweitertes GITA-Modell n Erweiterung ¨ Auflösen des Medikaments wird modelliert ¨ Realisierung: Separate Segmente für festes und gelöstes Medikament
Das ACAT-Modell n Zusätzlich ¨ Berücksichtigung von chemischen Eigenschaften ¨ Detaillierter Auflösungsprozeß
Vergleich der Modellannahmen CAT GITA ACAT segmentweise Absorptionrate segmentweise Transportrate Absorption nicht nur im DD Auflösung des Medikaments Ausfällung des Medikaments Zerfall des Medikaments physikochem. Eigenschaften
Vergleich CAT vs. GITA CAT GITA
Zusammenfassung Darmabsorption wichtigste Medikamentenaufnahme n Schon CAT erlaubt gute Vorhersagen n Modell beliebig erweiterbar n
Referenzen n A compartmental absorption and transit model for estimating oral drug absorption; Yu, Amidon; International Journal of Pharmaceutics 186 (1999) 119 -125 n Gastrointestinal Transit and Drug Absorption; Kimura, Higaki; Biol. Pharm. Bull 25(2) 149 -164 (2002) n Utility of physiologically based pharmacokinetic models to drug development and rational drug discovery candidate selection; Theil et al; Toxicology Letters 138 (2003) 29 -49 n Predicting the impact of physiological and biochemical processes on oral drug bioavailability; Agoram et al; Advanced Drug Delivery Reviews 50 (2001) 41 -67 n Analysis and Prediction of Absorption Behavior for Theophylline Orally Administered as Powders Based on Gastrointestinal-transit. Absorption (Gita) Model; Kadono et al; Drug Metabol. Pharmacokin. 17 (4): 307 -315 (2002)
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