Скачать презентацию МОДЕЛИРОВАНИЕ ПСИХОПАТОЛОГИЙ модели депрессии ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ Скачать презентацию МОДЕЛИРОВАНИЕ ПСИХОПАТОЛОГИЙ модели депрессии ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

Л10.ppt

  • Количество слайдов: 31

МОДЕЛИРОВАНИЕ ПСИХОПАТОЛОГИЙ (модели депрессии) МОДЕЛИРОВАНИЕ ПСИХОПАТОЛОГИЙ (модели депрессии)

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ МОДЕЛИРОВАНИЯ Изучение механизма патологии на методическом уровне недоступном в исследованиях на ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ МОДЕЛИРОВАНИЯ Изучение механизма патологии на методическом уровне недоступном в исследованиях на человеке. Выявление молекулярного механизма действия психотропных препаратов (антидепрессантов, анксиолитиков, нейролептиков, антиконвульсантов). Понимание генетических и молекулярных причин различий в устойчивости к препаратам. Преклинический скрининг фармакологических препаратов.

ПРОБЛЕМЫ Точность и ясность определения моделируемой патологии. Эта проблема должна быть решена в первую ПРОБЛЕМЫ Точность и ясность определения моделируемой патологии. Эта проблема должна быть решена в первую очередь. Валидность модели – ее соответствие моделируемой патологии. Широта и точность моделирования. Какие стороны патологии моделируются. Общие (механизмы и причины) и частные (симптоматика) модели. Пределы использования модели.

КРИТЕРИИ ВАЛИДНОСТИ Face validity – поведенческие и эндокринные характеристики модели должны напоминать симптоматику моделируемой КРИТЕРИИ ВАЛИДНОСТИ Face validity – поведенческие и эндокринные характеристики модели должны напоминать симптоматику моделируемой патологии. Predictive validity – фармакологические воздействия должны сходным образом влиять на характеристики модели и на симптоматику патологии. Construct validity – модель должна моделировать механизмы патологии, т. е. должна согласоваться с существующими представлениями о механизме патологии.

КЛАССИФИКАЦИЯ МОДЕЛЕЙ ДЕПРЕССИИ Изменения, вызванные неизбегаемым стрессом: выученная беспомощность, принудительное плавание/tail suspension, хронический умеренный КЛАССИФИКАЦИЯ МОДЕЛЕЙ ДЕПРЕССИИ Изменения, вызванные неизбегаемым стрессом: выученная беспомощность, принудительное плавание/tail suspension, хронический умеренный стресс. Изменения, вызванные разрушением структур мозга: удаление обонятельных луковиц. Генетические модели: инбредные линии, нокаутные и трансгенные мыши, селекционированные линии мышей и крыс.

ВЫУЧЕННАЯ БЕСПОМОЩНОСТЬ (LEARNED HELPLESSNESS) Предложен Maier и Seligman (1976). Снижении выработки условной реакции избегания ВЫУЧЕННАЯ БЕСПОМОЩНОСТЬ (LEARNED HELPLESSNESS) Предложен Maier и Seligman (1976). Снижении выработки условной реакции избегания в челночной камере у стрессируемого животного. Face validity. Моделирует дефицит активной защитной реакции, характерной для депрессивных больных. Predictive validity. Большинство антидепрессантов нормализуют выработку условной реакции избегания. Construct validity. Согласуется с ролью НА системы в механизме развития депрессии.

ТЕСТ ПРИНУДИТЕЛЬНОГО ПЛАВАНИЯ Предложенный в 1977 г. этот тест является самым распространен-ным методом оценки ТЕСТ ПРИНУДИТЕЛЬНОГО ПЛАВАНИЯ Предложенный в 1977 г. этот тест является самым распространен-ным методом оценки антидепрессантной активности (Tecott, 2003). Основным параметром является время неподвижности животного, помещенного в сосуд с водой. Тест обладает самой высокой predict validity (Willner, 1990). Все антидепрессанты уменьшают время неподвижности.

ХРОНИЧЕСКИЙ УМЕРЕННЫЙ СТРЕСС Предложен Willner (1990). В течение 3 -4 недель животного подвергают действию ХРОНИЧЕСКИЙ УМЕРЕННЫЙ СТРЕСС Предложен Willner (1990). В течение 3 -4 недель животного подвергают действию чередующихся стрессоров умеренной силы. Face validity. Наблюдаются многочисленные поведенческие, физиологические и эндокринные изменения, характерные для больных депрессией. Главным считается ангедония. Predictive validity. Некоторые антидепрессанты при хроническом введении препятствуют развитию ангедонии. Construct validity. Выявлены некоторые изменения в ДА системе, соответствующие дофаминовой гипотезе депрессии.

УДАЛЕНИЕ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ ЛУКОВИЦ Разработана Jesberger и Richardson (1988). Face validity. У мышей с билатерально УДАЛЕНИЕ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ ЛУКОВИЦ Разработана Jesberger и Richardson (1988). Face validity. У мышей с билатерально удаленными обонятельными луковицами наблюдаются изменения в поведении и эндокринных функций сходные с некоторыми симптомами депрессии: Predictive validity. Хроническое (но не острое) введение антидепрессантов редуцирует гиперактивность бульбоэктомированных мышей и крыс в открытом поле. Construct validity. Не ясна.

СРАВНЕНИЕ ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЙ МЫШЕЙ Для изучения генетических механизмов выраженности депрессивного поведения и устойчивости к СРАВНЕНИЕ ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЙ МЫШЕЙ Для изучения генетических механизмов выраженности депрессивного поведения и устойчивости к антидепрессантам. Выявлены значительные межлинейные различия во времени неподвижности в тесте Порсолта (Nikulina et al. , 1991).

Распределение в геноме мыши 10 локусов, контролирующих депрессивноподобное поведение Локусы, сцепленные с депрессивным поведением Распределение в геноме мыши 10 локусов, контролирующих депрессивноподобное поведение Локусы, сцепленные с депрессивным поведением в тестах принудительного плавания и tail suspension, покрашены красным.

НОКАУТНЫЕ ЖИВОТНЫЕ КАК МОДЕЛИ ДЕПРЕССИИ Моделируют роль отдельных генов в механизме нарушений поведения и НОКАУТНЫЕ ЖИВОТНЫЕ КАК МОДЕЛИ ДЕПРЕССИИ Моделируют роль отдельных генов в механизме нарушений поведения и чувствительности к антидепрессантам. Следующие нокаутные мыши предложены как модели депрессии (Cryan, Mombereau, 2004) Серотонин: 5 -HT 1 A, 5 -HT 1 B, 5 -HT 7, SERT Норадреналин: D H, 2 A, 2 C, NET МАО: MAO-A, MAO-B Опиаты: -рецептор, дельта опиоид рецептор ГАМК: ГД, ГАМКВ Глутамат: NMDA 4 субъединица, m. Glu. R 7 и еще по крайней мере 25 других генов.

ПРЕИМУЩЕСТВА СЕЛЕКЦИОНИРОВАННЫХ ЛИНИЙ Самый мощный метод моделирования наследственных патологий поведения, изучения их нейрохимических ассоциаций ПРЕИМУЩЕСТВА СЕЛЕКЦИОНИРОВАННЫХ ЛИНИЙ Самый мощный метод моделирования наследственных патологий поведения, изучения их нейрохимических ассоциаций и чувствительности к препаратам. Селекцию проводят на выраженность поведения или на чувствительность/устойчивость к препаратам. Селекция по поведению: римские крысы RLA/RHA, ронские мыши HL/NHL, крысы каталептической линии ГК, мыши каталептической линии ASC. Селекция на чувствительность к холинолитикам: фландеровские крысы FSL/FRL.

ФЛИНДЕРОВСКИЕ КРЫСЫ FSL, FACE VALIDITY Селекционированы из крыс Sprague-Dawley на высокую чувствительность (снижение температуры ФЛИНДЕРОВСКИЕ КРЫСЫ FSL, FACE VALIDITY Селекционированы из крыс Sprague-Dawley на высокую чувствительность (снижение температуры тела) к ингибитору ацетилхолинэстеразы диизопропилфлуорофосфату (Overstreet et al. , 1979). В настоящее время наиболее изученная модель депрессии. Характеризуются следующими депрессивными чертами: Снижением веса и аппетита. Высокой утомляемостью. Увеличением парадоксального сна. Снижением общей активности. Нарушение обучения. Ангедония. Увеличение неподвижности в тесте принудительного плавания.

PREDICTIVE VALIDITY Антидепрессанты снижают время неподвижности в тесте Порсолта у FSL, но не у PREDICTIVE VALIDITY Антидепрессанты снижают время неподвижности в тесте Порсолта у FSL, но не у FRL крыс.

CONSTRUCT VALIDITY, ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ 5 -HT И 5 -HIAA В МОЗГЕ FSL 5 -HT CONSTRUCT VALIDITY, ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ 5 -HT И 5 -HIAA В МОЗГЕ FSL 5 -HT 5 -HIAA

ИЗМЕНЕНИЯ В КАТЕХОЛАМИНОВЫХ СИСТЕМАХ МОЗГА FSL NA DA ИЗМЕНЕНИЯ В КАТЕХОЛАМИНОВЫХ СИСТЕМАХ МОЗГА FSL NA DA

ХРОНИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ ДЕЗИМИПРАМИНА СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ 5 -HT И 5 -HIAA В МОЗГЕ FSL КРЫС ХРОНИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ ДЕЗИМИПРАМИНА СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ 5 -HT И 5 -HIAA В МОЗГЕ FSL КРЫС Светлые – контроль ф/р, штрихованные – контроль препарат, черные – FSL ф/р, полосатые – FSL препарат

Влияние хронического введения дезимипрамина на катехоламины в мозге FSL и SD крыс Светлые – Влияние хронического введения дезимипрамина на катехоламины в мозге FSL и SD крыс Светлые – контроль ф/р, штрихованные – контроль препарат, черные – FSL ф/р, полосатые – FSL препарат

НАСЛЕДСТВЕННАЯ КАТАЛЕПСИЯ У КРЫС В популяции крыс Вистар около 10% животных сохраняют приданную им НАСЛЕДСТВЕННАЯ КАТАЛЕПСИЯ У КРЫС В популяции крыс Вистар около 10% животных сохраняют приданную им вертикальную позу более 20 с. Этот признак был усилен длительной селекцией и получена линия крыс ГК (генетическая каталепсия), в которой каталепсия наблюдается более чем у 50% особей (Барыкина и др. , 1983).

КАТАЛЕПСИЯ И ДЕПРЕССИЯ Ступор и «скорбная маска» лица депрессивного больного похожи на проявление каталептического КАТАЛЕПСИЯ И ДЕПРЕССИЯ Ступор и «скорбная маска» лица депрессивного больного похожи на проявление каталептического ступора у крыс. Серотонин, дофамин, ацетилхолин, ГАМК и норадреналин вовлечены в механизмы депрессии и каталепсии.

КРЫСЫ ГК, FACE VALIDITY Признак Эффект селекции Двигательная активность в открытом поле (психомоторный дефицит) КРЫСЫ ГК, FACE VALIDITY Признак Эффект селекции Двигательная активность в открытом поле (психомоторный дефицит) Неподвижность в тесте Порсолта (отчаяние, безысходность) Шок агрессия (раздражительность) Медленно-волновой сон (бессонница) Парадоксальный сон 0 Нервозность Селекция крыс на каталепсию сопровождается изменениями Поведения аналогичными симптомам, наблюдаемым у депрессивных больных.

КРЫСЫ ГК, CONSTRUCT VALIDITY Параметр Эффект селекции Дофамин Норадреналин Серотонин Кортикостерон Тироксин Вызванные селекцией КРЫСЫ ГК, CONSTRUCT VALIDITY Параметр Эффект селекции Дофамин Норадреналин Серотонин Кортикостерон Тироксин Вызванные селекцией нейрохимические и эндокринные изменения согласуются с предсказанными на основании существующих гипотез о механизмах депрессии.

КРЫСЫ ГК, PREDICTIVE VALIDITY Каталепсия у крыс ГК чувствительна к хроническому, но не острому, КРЫСЫ ГК, PREDICTIVE VALIDITY Каталепсия у крыс ГК чувствительна к хроническому, но не острому, введению имипрамина.

СРАВНЕНИЕ КРЫС FSL И ГК Признак FSL ГК Локомоции Неподвижность в тесте Порсолта Шок СРАВНЕНИЕ КРЫС FSL И ГК Признак FSL ГК Локомоции Неподвижность в тесте Порсолта Шок агрессия Нарушения сна 0 ДА ДА 0 0 ДА ДА Дофамин Норадреналин Серотонин 5 -НТ 2 А рецепторы Нарушения REM сна Кортикостерон в крови Чувствительность к хроническим антидепрессантам

СЕЛЕКЦИЯ МЫШЕЙ НА КАТАЛЕПСИЮ В ходе длительной селекции бэккроссов BC(CBAx. F 1(CBAx. AKR)) между СЕЛЕКЦИЯ МЫШЕЙ НА КАТАЛЕПСИЮ В ходе длительной селекции бэккроссов BC(CBAx. F 1(CBAx. AKR)) между CBA и AKR на каталепсию получена инбредная линия мышей ASC (Antidepressant sensitive catalepsy) с чрезвычайно высокой предрасположенностью к каталепсии.

МЫШИ ASC, FACE VALIDITY Открытое поле Startle reflex AKR # *** Амплитуда ** * МЫШИ ASC, FACE VALIDITY Открытое поле Startle reflex AKR # *** Амплитуда ** * AKR CBA # Время, с Дистанция * Тест Порсолта ASC CBA ASC Селекция на каталепсию закрепляет «депрессивные» черты: снижение активности в открытом поле, усиление неподвижности в тесте Порсолта и пугливости на неожиданный звук. *P<0. 05, **P<0. 01, ***P<0. 001 по сравнению с AKR. #P<0. 05, ###P<0. 001 по сравнению с CBA.

МЫШИ ASC, PREDICTIVE VALIDITY % ** * *P<0. 05, **P<0. 01 по сравнению с МЫШИ ASC, PREDICTIVE VALIDITY % ** * *P<0. 05, **P<0. 01 по сравнению с контролем Каталепсия у мышей ASC чувствительна к хроническому, но не острому, введению имипрамина и флуоксетина.

РАЗЛИЧИЯ В ДЕЙСТВИИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ % ** Мыши CBA устойчивы к имипрамину. Но, препарат существенно РАЗЛИЧИЯ В ДЕЙСТВИИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ % ** Мыши CBA устойчивы к имипрамину. Но, препарат существенно снижает каталепсию у животных ASC.

СХОДСТВО МЫШЕЙ ASC И КРЫС ГК Характеристика Каталепсия Двигательная активность «Пугливость» «Депрессивность» Антидепрессанты Тироксин СХОДСТВО МЫШЕЙ ASC И КРЫС ГК Характеристика Каталепсия Двигательная активность «Пугливость» «Депрессивность» Антидепрессанты Тироксин ASC ГК Селекция на каталепсию вызывает сходные изменения поведения и повышает чувствительность к имипрамину и тироксину у мышей ASC и крыс ГК.

ПЕРСПЕКТИВЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ Использование объективных методов оценки патологических состояний в психиатрии. Методы должны опираться на ПЕРСПЕКТИВЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ Использование объективных методов оценки патологических состояний в психиатрии. Методы должны опираться на базальные нейрофизиологические механизмы общие у человека и животных. Моделирование механизмов устойчивости к фармакологическим препаратам. Выявление и изучение гомологичных функциональных мутаций, ассоциированных с психопатологиями. Например, полиморфизмы G 1463 A и C 1473 G в гене tph 2 человека и мыши.