Множественная миелома Доцент кафедры внутренних болезней кандидат медицинских

Множественная миелома. Доцент кафедры внутренних болезней кандидат медицинских наук Володичева Елена Михайловна

§ Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) - это злокачественное новообразование из плазматических клеток, которые являются конечным продуктом дифференцировки Влимфоцитов и в норме продуцируют антитела - нормальные иммуноглобулины классов А, М, G, Е, D.

§ Миелома -это В-клеточная лимфоидная опухоль § § § § низкой степени злокачественности. 1% среди всех онкогематологических заболеваний 10% среди гемобластозов Частота в разных странах Европы и России в целом от 0, 1 до 3. 2 на 100 тыс населения в год, в среднем 1. 2 -1, 5 случая на 100 тыс населения. В США среди чернокожего населения 9, 9, среди белого населения 4, 3 случая на 100 тысяч. Средний возраст заболевших 62 года. Соотношение мужчин и женщин 4, 7: 3, 2 на 100 тыс населения в год. , т. е. мужчины болеют чаще. По статистике ВОЗ, средняя продолжительность жизни больных с ММ составляет 20 -36 месяцев

§ Различают диффузно-очаговую, множественно-очаговую и диффузную форму миеломной болезни. К редким формам относится склерозирующая форма и форма с преимущественным поражением паренхиматозных органов.

Варианты ММ ( по характеру роста опухоли) § Варианты § Экстрамедулярная § Солитарная § Мультифокальная частота прогноз 4% 130 3% 110 10% 47 § Множественная миелома 80 % 31 § Саркоматозная 3% 8

Критерии диагноза множественной миеломы: § выявление в пунктате костного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток. Если пунктат к. мозга нормальный. То необходимо искать плазмоклеточную инфильтрацию в местах остеолитических дефектов, костных опухолей, экстрамедуллярных очагах. § Моноклональный иммуноглобулин при иммуноэлектрофорезе белков – выделение в иммунохимической лаборатории патологического протеина в крови или моче больного. § обнаружение на рентгенограммах костей скелета генерализованного остеопороза, очагов деструкции костной ткани, патологических переломов костей, компрессии тел позвонков с уменьшением их высоты.

Диагноз множественной миеломы не вызывает сомнений при наличии первых двух признаков, третий-является дополнительным, так как отсутствие остеодеструкций не исключает миелому, а их выявление совершенно недостаточно для постановки диагноза.

Диагностика ММ. q Анализ сывороточного протеина-100% 1. Электроферез белков сыворотки крови 2. Иммуноэлектроферез для идентификации моноклонального глобулина и субкласса цепей 3. Иммунофиксация q Биопсия костного мозга и аспирационная биопсия q Диагностика поражения костей скелета q Диагностика поражения почек q Цитогенетика

Морфология плазматических клеток

М-компонент, электроферез белков крови

Критерии диагностики ММ Int. Myeloma Working Group 2003 Индолентная миелома § М-градиент >30 г/л § и/или >10% плазматических клеток § Нет признаков органных и тканевых поражений и симптомов Симптоматическая миелома § Наличие М-градиента в сыворотке и/или моче § Наличие > 10% клональных плазматических клеток (>30% при отсутствии симптомов) § Любые поражения органов и тканей, включая кости: Повышение уровня кальция Почечная недостаточность Костные литические очаги или остеопороз Анемия Гипервязкость, амилоидоз, рекурентные бактериальные инфекции

Молекула иммуноглобулина

Миеломные плазмоциты сохраняют способность к продукции иммуноглобулинов соответствующих классов, но это мономорфные патологические иммуноглобулиныпарапротеины.

Иммунохимические варианты ММ.

Основные жалобы больных: § боли в костях (картина острого радикулита или спонтанного перелома какой либо кости) § боли за грудиной, головокружение, головные боли, одышка. § Слабость и утомляемость, потеря массы тела, носовые и десневые кровотечения.

Остеолитические очаги

Клинические проявления остеодеструктивного синдрома

Диагностика остеодеструктивных изменений при ММ Multiple Myeloma FDG PET: Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease § FL on PET & MRI: F F F D D FDG PET scan of thoracic spine MRI – STIR weighted of thoracic spine D D F

Ремоделирование кости в норме 1 покоя Резорбция Стимулированные клетки, отвечающие за клетки, целостность кости, (предшественники остеобластов) продуцируют факторы, остеобластов) факторы, связывающиеся с рецепторами остеокластов, что приводит к размножению остеокластов и их активации. Остеокласты разрушают активации. минеральный скелет кости, что приводит к кости, возникновению эрозивного дефекта Инверсия Moнонуклеарные клетки подготавливают поверхность кости для “работы” новых “работы” остеобластов, восстанавливающих структуру , остеобластов кости § Восстановление Остеобласты синтезируют органический матрикс кости для восстановления повреждения § § Состояние § Инверсия § § § Резорбция Состояние покоя Поверхность кости покрыта “распластанными” покровными клетками. Период состояния клетками. покоя сменяется периодом незначительной клеточной активности до тех пор, пока не пор, начнется новый цикл ремоделирования § Восстановление 1. Mundy GR. Bisphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34: 81 -94.

Патогенез остеолитических/остеобластических костных метастазов 1 -4 § Основные механизмы: § Опухолевые клетки §Опухолевая клетка 1 2 §PTHr. P/I §TGF- , 4 L-6 BMP 5 IGFs, FGF §Неизв естные GFs § продуцируют вещества, стимулирующие как 1 2 остеокласты , так и остеобласты Вокруг скоплений опухолевых клеток происходит избыточное 3 образование костной ткани, §TGF- что снижает прочность кости и может привести к разрушению 4 позвонков 5 § Активность остеокластов и остеобластов приводит к 3 высвобождениию факторов §Oстеобласт §Oстеокласт роста, стимулирующих рост опухолевых клеток, одновременно 1. Goltzman D. Mechanisms of the development of osteoblastic metastases. Cancer. 1997; 80: 1581 -1587. 2. Adami S. Bisphonates in prostate carcinoma. Cancer. 1997; 80: 1674 -1679. 3. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997; 80: 1546 -1556. 4. цикл поддерживающих Boyce BF, Yoneda T, Guise TA. Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone. Endocr Relat Cancer. 1999; 6: 333 -347. резорбции кости и аномальный рост кости

Костные метастазы: патогенез и формирование порочного круга Остеолитические 1. 2. 3. Опухолевые клетки высвобождают гуморальные факторы, стимулирующие активность остеокластов Остеокласты вызывают резорбцию кости При резорбции высвобождаются фактры роста, стимулирующие дальнейший рост опухоли и поддержание порочного круга Lipton A. J Support Oncol. 2004; 2: 1 -9. Остеобластические 1 и 2: Опухолевые клетки высвобождают гуморальные факторы, стимулирующие активность остеокластов и остеобластов 3 - остеобласты формируют новую, но стурктурно неполноценную костную ткань 4 - остеокласты и остеобласты высвобождают факторы роста, стимулирующие рост опухоли

Осложнения костного метастазирования § Костные осложнения опухолевого поражения костей: – патологические переломы – компрессия спинного мозга – болевой синдром § Гиперкальциемия

Частота остеодеструктивного синдрома

Основные симптомы: § поражение почек с гиперпротеинурией, амилоидоз, гиперкальциемия, периферическая нейропатия, нарушения микро циркуляции и гемостаза вследствие гиперпротеинемии. Следствием миеломы является и гуморальный иммунодефицит - синдром недостаточности антител.

Клинические проявления ММ § 1. Симптомы, связанные с парапротеинемией § А. синдром гипервязкости (чаще ассоциирована с Ig. G 3, Ig. A) § § § утомляемость спутанность сознания потеря сознания застойные явления сосудов сетчатки, кровоизлияния в сетчатку генерализованный геморрагический диатез при сочетании гипервязкости с коагулопатией

Клинические проявления ММ § B. симптомы, связанные с активностью парапротеинов, § § § § обладающих свойствами антител Агглютинины Против VIII фактора Против липопротеинов-формирование ксантом Против трансферина-гемохроматоз Против флавинов-пигментация Против гармонов щитовидной железы-гипотиреоидизм Гипогликемия § С. амилоидоз

Клинические проявления остеодеструктивного синдрома § Боли в костях, радикулярные боли § Компрессионные переломы § Гиперкальциемия -тошнота -полиурия -запоры -жажда -затуманенность сознания Изменения в костях: 1. остеопороз (60% больных) 2. остеолитические очаги деструкции ( выявляются у 80% больных в момент диагностики) 3. остеосклеротические очаги деструкции (1% больных)

Стадирование ММ СИСТЕМА СТАДИРОВАНИЯ ДЮРИ/САЛМОНА § Стадия I Все следующие: уровень гемоглобина менее 10 г/л; § § уровень кальция в сыворотке нормальный или менее 10, 5 мг/дл; рентгенограмма костей выявляет нормальную костную структуру (уровень 0) или только единичную плазмацитому; низкий уровень продукции М-компонента: уровень Ig. G менее 50 г/дл, уровень Ig. A менее 30 г/дл, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей менее 4 г/24 часа. Стадия II Не соответствует критериям ни для I, ни для III. СТАДИЯ III Один или более критериев из следующих: уровень гемоглобина менее 8, 5 г/дл, уровень кальция в сыворотке более 12 мг/дл, распространенные литические костные повреждения (уровень 3); высокий уровень продукции М-компонента: уровень Ig. G более 70 г/дл, Ig. A более 50 г/дл, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей более 12 г/24 часа. § Подклассификация (А, В): § А: относительно нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке менее 2 мг/дл). § В: нарушенная функция почек (уровень креатинина в сыворотке более 2 мг/дл).

МЕЖДУНАРОДНАЯ СИСТЕМА СТАДИРОВАНИЯ ISS СТАДИЯ I: § Сывороточный b 2 микроглобулин менее 3, 5 мг/дл Сывороточный альбумин больше либо равен 3, 5 г/дл СТАДИЯ II: § Промежуточная между I и III СТАДИЯ III: § Сывороточный b 2 микроглобулин более 5, 5 мг/дл § § Существует 2 разновидности II стадии: Сывороточный b 2 микроглобулин менее 3, 5 мг/дл, но сывороточный альбумин меньше 3, 5 мг/дл Сывороточный b 2 микроглобулин от 3, 5 -5, 5 мг/дл, независимо от сывороточного альбумина

Дифф. Диагноз - Частота метастазирования в кости § Множественная миелома 70%– 100% § Рак молочной железы 65%– 75% § Рак предстательной железы 65%– 75% § Рак легкого § Рак почки 30%– 40% 25%– 35% § Рак мочевого пузыря § Меланома 40% 14%– 45% § Рак щитовидной железы 60%

Лечение ММ до 2009 г. q Стандартная химиотерапия первой линии-99% больных MP, CP, VBMCP (М 2), VMCP/VBAP, ABCM, PCAB, VAD у нелеченных больных ММ -40 -60% ответов, средняя выживаемость-2 -3 года q «Нестандартная» химиотерапия первой линии – 2 человека Талидомид. q Стандартная химиотерапия второй линии VAD или дексаметазон 40 мг per os 1 -4 днях3 раза в месяц Бортезомиб. In MP, VBMCP, VAD: M = melphalan; P = prednisone; V = vincristine; B = carmustine; C = cyclophosphamide; A = doxorubicin; D = dexamethasone. In VBAP: V = vincristine; B = carmustine; A = doxorubicin; P = prednisone. .

2009 год. Диагностика миеломной болезни Трансплантация возможна? ! ГНЦ РАМН Важные факторы: • возраст • сопутствующие заболевания • согласие да нет Индукционная терапия с последующей ТКМ § MP, СР §VAD § Thal/Dex? § Velcade/ Dex § PAD §Velcade/ Dex §PAD § VBMCP (М 2), VMCP/VBAP, ABCM, PCAB

ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ § Осложнения терапевтические препараты Костные деструкции Зомета, резорба. Анальгетики. Анемия Терапия препаратами железа, В 12 Эритропоэтин; гемотрансфузии Инфекции Антибактериальная терапия, иммуноглобулины, Гиперкальциемия Форсированный диурез и кортикостероиды, бисфосфонаты Почечная недостаточность Коррекция дегидратации, гиперкальциемии ХТ, алкилирующие диуретики Гипервискозный синдром плазмаферез

Современные подходы к лечению костных метастазов § § § Лучевая терапия Гормональная терапия Химиотерапия Хирургическое лечение Обезболивание Бисфосфонаты1 § Терапия выбора при гиперкальциемии злокачественных заболеваний § Мощные ингибиторы патологической резорбции костей § Эффективная терапия осложнений при метастазах в кости 1. Body JJ. J Clin Oncol. 1998. .

Роль бисфосфонатов в лечении костных метастазов § § Предотвратить или отсрочить развитие костных осложнений Уменьшить болевой синдром Улучшить качество жизни Лечение гиперкальциемии

ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ бисфосфонатов – торможение избыточной резорбции костной ткани 1 золедронат нарушает адгезию опухолевых клеток к костному матриксу 2 золедронат подавляет активность остеокластов 3 золедронат стимулирует апоптоз остеокластов

Противоопухолевый потенциал Зометы т ·Золедрона Рентгенологические и гистологические исследования конечностей ·F Daubine et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 322 -

Новые агенты Velсade, Bortezomib § Протеасомный ингибитор, 10% CR, OR-35% § Механизмы действия: § Точечное воздействие на миеломные клетки и микроокружение § § § через блокирование NF-k. B-медиатора прдукции ИЛ-6 Индукция апоптоза резистентных плазматических клеток Молекулы адгезии и ангиогенез Воздействие и запуск апоптозного каскада 2006 г. РФ – рецидивная и резистентная миелома 2008 г. РФ – индукционная терапия ММ – 1 линия Г. Тула – февраль-июнь – набор первых больных на терапию велкейдом.

Терапия при рецидивной и резистентной ММ Bortezomib 1. 3 mg/M 22/wk x 2 q 3 wks (1, 4, 8, 11 день ) + Dexamethasone 40 mg Day of and day after Bortezomib перерыв 10 дней между курсами Jagannath, et al. , Blood, 2004, 10: 98 a

Индукционная терапия при первичной ММ Bortezomib 1. 3 mg/M 2 2/wk x 2 q 3 wks (1, 4, 8, 11 день) + Dexamethasone 40 mg Day 1 -4 перерыв 10 дней между курсами

Поддерживающая терапия Bortezomib 1. 3 mg/M 22/wk x 2 q 3 wks (1, 4, 8, 11 день ) + Dexamethasone 40 mg Day of and day after Bortezomib § 1 раз в 3 месяца

Результаты. Эффективность терапии оценивают согласно критериям Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ). 1. s. CR Полная ремиссия: CR+плазм. клеток в км <5% 2. CR Полный ответ: негативная иммунофиксация в сыворотке и моче 3. n. CR почти Полный ответ : снижение уровня парапротеина на 90 % и более в сыворотке крови и/или более чем на 90 % в моче (менее 100 мг в 24 часа), М-белок определяется только иммунофиксацией 4. PR Частичный ответ: на 50% и более, но менее чем на 75 % снижается М-белок в сыворотке, в моче М-белок менее 200 мг за 24 часа, плазм. клеток 30% и более 5. SD Стабилизация: нет критериев s. CR, n. CR , PR или данных за прогрессию заболевания 6. PD Прогрессирование заболевания Дополнительные клинические критерии ответа: содержание гемоглобина более 90 г/л, альбумина в сыворотке крови более 30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие появления новых литических очагов в костях. § Примечание. Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес и за это время должен быть подтвержден дважды.

Клинический пример § Больной Т. , 59 лет. § Нв 38 г/л Л 1, 6 тыс тромб. 123 тыс СОЭ 80 мм/ч § Общий белок 126, 7 г/л Альбумин 34 г/л Креатинин 889 мкмоль/л Мочевина 26, 0 ммоль/л § Протеинурия 4, 5%о § Остеодеструкции 1, 5 см в Д в черепе