МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ. ПОДГОТОВИЛ: СТУДЕНТ 5 КУРСА II МЕД. ФАКУЛЬТЕТА 201 -Б ГРУППЫ 3 ДЕСЯТКА ФИРСОВ ПАВЕЛ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ Митохондриальные заболевания — группа наследственных гетерогенных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.
МИТОХОНДРИИ Митохондрии — цитоплазматические органеллы, присутствующие во всех эукариотических клетках. В среднем в каждой клетке содержится около 100 митохондрий. Их число зависит от возраста клетки и типа ткани. Больше митохондрий содержат высокоэнергозависимые ткани: нервные клетки, скелетные мышцы, печень и сердце. Основная функция связана с окислением органических соединении и использованием освобождающейся при их распаде энергии для синтеза молекул АТФ
МИТОХОНДРИИ Схема строения митохондрии.
МИТОХОНДРИИ Электронномикроскопическая фотография, показывающая митохондрии млекопитающего в поперечном сечении
ЭТИОЛОГИЯ Причина митохондриальных болезней лежит в мутациях митохондриальной ДНК, ДНК которые в большинстве случаев негативно влияют на биосинтез белков, задействованных в энергетическом метаболизме клетки. Митохондриальная ДНК подвержена большому риску развития мутация из за ряда факторов: • Большое количество окислительно-восстановительные процессов избытком поставляющих свободные радикалы, повреждающих ДНК. с • Митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена белкамигистонами, а древние, доставшиеся от бактериеподобных предков, механизмы репарации её повреждений несовершенны. Поэтому в митохондриальной ДНК мутации накапливаются в 10 -20 раз быстрее, чем в ядерной ДНК
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ • Изначально мутации мт. ДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200
ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ 1. Материнский (митохондриальный) тип наследования яйцеклетка человека содержит сотни митохондрий, в то время как сперматозоид — только одну спирально закрученную митохондрию у основания жгутика. При оплодотворении мт. ДНК сперматозоида не попадает в яйцеклетку и плод наследует исключительно материнскую мт. ДНК. Именно поэто му все заболевания, связанные с мутациями в мт. ДНК, передаются по материнской линии — от матери к детям
ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ 2. Гетероплазмия и митотическая сегрегация Мутации мт. ДНК обычно поражают некоторые, но не все копии мт. ДНК в клетке или ткани, создавая смесь нормальных и мутантных копий мт. ДНК (гетероплазмия). В процессе клеточно го деления молекулы мт. ДНК случайным образом распределяются по дочерним клеткам, поэтому возможна сегрегация как в пользу мутантных, так и нормаль ных мт. ДНК. Этот феномен, называемый митотической сегрегацией, объясняет, почему у некоторых пациентов с митохондриальной заболеваниями с возрастом меняется клинический фенотип — может наблюдаться как ухудшение состояния пациента, так и улучшение некоторых клинических симптомов.
ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ 3. Пороговый Эффект Установлено, что мутации мт. ДНК не представляют опасности, пока пропорция мутантных молекул не достигнет определенного уровня (пороговый эффект). Этот порог для тканей организма различен и зависит от их энергетических потребностей. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков.
ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Дебютировать заболевания этой группы могут в любом возрасте — от первых дней жизни до глубо кой старости — и манифестировать нарушениями функций практически любой системы органов. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.
КЛАССИФИКАЦИЯ 1. Болезни, обусловленные дефектами мт. ДНК: а) точечными мутациями б) делециями в) изолированными дупликациями или в сочетании с делениями 2. Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК: а) мутациями, нарушающими работу электрон транспортной цепи митохондрий; б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование; в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса; г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов; д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов. 3. Болезни, обусловленные дефектами мт. ДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК. а) тканеспецифическими делециями или дупликациями мт. ДНК; б) истощением (деплецией) мт. ДНК.
КЛАССИФИКАЦИЯ • Точковые мутации мт. ДНК и крупные перестройки в большей степени характерны для взрослых пациентов и детей в возрасте старше 4 лет. Младенческие и ранние детские формы митохондриальных заболеваний в основном обусловлены мутациями в ядерных генах и имеют аутосомно рецессивное или Х сцепленное наследование. В раннем возрасте дебютируют синдром Ли, младенческая фатальная энцефаломиопатия, синдром NARP, синдром Альперса, митохондриальная гепатоэнцефалопатия и синдром Пирсона. К заболеваниям раннего детского возраста (манифестация в возрасте 4 лет и старше) относят синдром Кирнса Сейра, синдром MELAS и MERRF. Перечисленные заболевания могут манифестировать и в более старшем возрасте (около 20 40 лет). В этом же возрасте манифестируют признаки атрофии зрительных нервов Лебера и хронической прогрессирующей офтальмоплегии.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ • Относительная потребность тканей в энергии окис лительного фосфорилирования различна и убывает в ряду ЦНС → скелетные мышцы → сердечная мышца → почки → печень → костный мозг → эндокринные железы. Именно поэтому чаще всего при митохондриальных болезнях обнаруживают поражение мышеч ной, нервной и эндокринной систем
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ К распространенным симптомам, которые возникают у большинства пациентов , относят: • мышечную слабость; • мышечную гипотрофию (атрофию); • миопатию лицевой мускулатуры; • офтальмоплегию; • полуптоз (птоз); • задержку (регресс моторного развития); • атаксию; • бульбарный синдром; • пирамидные симптомы; • экстрапирамидные нарушения; • нарушения сердечного ритма; • снижение остроты зрения • нейросенсорную тугоухость; • изменение толерантности к глюкозе; • лактат ацидоз.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ LH 0 N (атрофия зрительных нервов Лебера) Возраст начала — от 15 до 50 лет. Острая или подострая безболезненная потеря зрения, вызванная билатеральной атро фией зрительного нерва. В некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (дистония, сахарный диабет) митохондриальным болезням
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат ацидоз, инсультоподобные состояния) Возраст начала — от 4 до 40 лет. Мигрень, инсультоподобные состояния, которые сопровождаются гемипарезами и гемианопсией, атаксией, эпилептические приступы, птоз, офтальмоплегия, мышеч ная слабость, эндокринные нарушения Двусторонняя кальцификация базальных ганглий, легкая атрофия мозжечка, ишемические изменения,
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • MERRF (миоклонус эпилепсия, при сутствие рваных красных волокон в мышечном биоптате) Возраст начала — от 4 до 40 лет. Основные симптомы: парциальные или генерализованные тонико клонические судороги, миоклонус эпилепсия, атаксия, миопатия, нейросенсорная тугоухость, периферическая полинейропатия, демен ция, атрофия зрительных нервов Рваные (шероховатые) красные мышечные волокна
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • Синдром Пирсона Возраст начала — неонатальный, младен чество. Характеризуется анемией, тромбоцитопенией. лактат ацидозом и гепатомегалией. Неврологические симптомы (у 30% пациентов): гипотония, задержка психомоторного развития, атаксия, тре мор. Течение заболеваиия стремительное; 80% пациентов умирают до достижения возраста 3 лет. • Во всём мире отмечено чуть меньше 100 случаев.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • Синдром Кернса Сейра Возраст начала : от 5 до 20 лет. Основные симптомы: офтальмопле гия, пигментная дегенерация сетчатки, предсердно желудочковая блокада, моз жечковые симптомы (атаксия, дизартрия). К основным симптомам могут присоеди няться деменция, нейросенсорная туго ухость, эндокринопатии Общий вид больного В. , 14 лет с синдромом Кернса Сейра.
ДИАГНОСТИКА Схема обследования детей с подозрением на митохондриальную болезнь включает: • генеалогический анализ с изучением родословной; • оценку физического развития; • анализ психоречевого и моторного развития; • исследование состояния внутренних органов (включая кардиологическое обследование и др. ); • оценку неврологического статуса с использованием данных электроэнцефалографии, эхоэнцефалоскопии и электронейромиографии • офтальмологическое обследование и другое
ДИАГНОСТИКА
ДИАГНОСТИКА 1. Биохимические маркеры митохондриальных заболеваний • Любые расстройства дыхательной цепи заметно изменяют окислительно восстановительный баланс в цитоплазме, нарушая функционирование цикла Кребса вследствие избытка НАДН по отношениею к НАД+ и приводя к вторичному увеличению концентрации лактата, увеличению молярного соотношения лактат/ пируват и концентрации кетоновых тел в крови. Концентрация молочной кислоты в сыворотке крови в норме 0, 4— 1, 4 ммоль/л, соотношение лактат/пируват 10: 1,
ДИАГНОСТИКА 2. Морфологические маркеры митохондриальных заболеваний • Обнаружение на препаратах мышечной ткани так называемых рваных красных волокон, которые представ лены скоплениями аномальных митохондрий под сарколеммой. Тяжесть патоло гических изменений мышц зависит от относительного содержания этих волокон. Их присутствие в мышечном биоптате больного с миопатией служит показателем митохондриальной этиологии заболевания, но рваные красные волокна не счита ют высокоспецифичным признаком, и при некоторых формах и стадиях болезни они могут отсутствовать.
ДИАГНОСТИКА 3. Измерение активности ферментов дыхательной цени • Снижение активности ферментов обнаруживают не у всех пациентов, но в тех случаях, когда оно присутствует, его считают основанием для установления диагно за. езкое снижение активности одного из комплексов Р чаще всего возника ет при мутациях ядерного генома.
ДИАГНОСТИКА 4. ДНК диагностика митохондриальных заболеваний • Больным с хорошо известными митохондриальными синдромами, такими как MELAS. MERRF, LHON, NARP, проводят тесты на типичные для каждого их нарушения точковые мутации мт. ДНК. Пациентам с подозрением на синдром Кирнса Сейра необходимо исключить крупные делеции мт. ДНК, . Кроме частых мажорных мутаций, описано множество более редких, и в некоторых случаях для подтверждения диагноза требуется полный анализ последовательности мт. ДНК. Так, по данным на 2010 г. , в Международной базе по мутациям мт. ДНК описано около 200 точковых мутаций и примерно столько же крупных перестроек).
ДИАГНОСТИКА • Эффективная диагностика митохондриальных болезней требует мультидисциплинарного подхода. За рубежом лаборатории ДНК диагностики митохондриальных заболеваний находятся в центрах по изучению этих заболеваний, которые созданы на базе детских и взрослых многопрофильных клиник. Такие лаборатории должны проводить не только весь комплекс рутинных подтверждающих тестов, но и иметь возможность выполнять более углубленные исследования, необходимые для отягощенной семьи.
ЛЕЧЕНИЕ • В настоящее время эффективные методы патогенетического лечения митоходриальных болезней не описаны. Как правило, проводят симптоматическое и анти оксидантное лечение. Пациентам назначают препараты, активирующие транс порт митохондриальных субстратов и ослабляющие лактат ацидоз.
ЛЕЧЕНИЕ
ЛЕЧЕНИЕ Ряд лекарственных средств оказывает влияние на дыхательную цепь митохондрий и не рекомендован при митохондриальных болезнях, прежде всего это лекарственные препараты на основе вальпроевой кислоты, а также глюкокортикостероиды, антибиотики тетрациклинового и аминогликозидного ряда, антиретровирусные препараты.
Благодарю за внимание
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ • 1. Наследственные болезни. Национальное руководство. Редакторы: Николай Бочков, Евгений Гинтер, Валерий Пузырев (с. 499 510) • 2. Медична генетика Гречаніна О. Я (с. 38 68) • 3. Медицинская генетика (Е. К. Гинтер) (с. 126 131) • 4. Журнал «НАМН» Украины 2012 т. 18 № 1 (с. 55 67) • 5. Сайты • http: //ru. wikipedia. org/wiki/Митохондрия • http: //ru. wikipedia. org/wiki/Митохондриальные_заболевания • http: //ru. wikipedia. org/wiki/Синдром_MELAS • http: //ru. wikipedia. org/wiki/Синдром_MERRF • http: //www. dnalab. ru/diseases diagnostics/leber optic atrophy • http: //vocabulary. ru/dictionary/891/word/kernsa seira sindrom • http: //nature. web. ru/db/msg. html? mid=1176920&uri=index 2. html
Скачать презентацию МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ ПОДГОТОВИЛ СТУДЕНТ 5 КУРСА II МЕД
1884.pptx