Mitohondriji in nevrodegenerativne bolezni Helena Turk
Nevrodegenerativne bolezni (ND) • spadajo med glavne razloge za zaskrbljenost v zdravstvu • velik vpliv na kakovost življenja bolnikov • Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, bolezen motoričnega nevrona (ALS), multipla skleroza, Huntingtonova bolezen, Wilsonova bolezen
Vzroki za nastanek ND • multifaktorska etiologija bolezni • temeljni patofiziološki mehanizmi ostajajo nejasni • motnja v delovanju mitohondrijev kot eden izmed dejavnikov v patološkem procesu
Tipi mitohondrijske disfunkcije • motena tvorba ATP • sproščanje proapoptotičnih dejavnikov • citotoksičnost glutamata • Ca 2+ “overload” • prosti kisikovi radikali
Ca 2+ “overload” • dvig koncentracije kalcija ključen dogodek • glutamat preko delovanja na NMDA receptorje dvigne citosolno koncentracijo kalcija • sprememba mitohondrijskega potenciala (depolarizacija)
Dodatni dejavniki, ki prispevajo k celični smrti • prosti kisikovi radikali (superoksidni anion, hidroksilni radikal, kisikov singlet) • dušikov oksid (NO) • oksidativna toksičnost glutamata (deplecija glutationa kot glavnega antioksidanta)
Bolezen motoričnega nevrona (ALS) • onesposabljajoča, progresivna bolezen • 1/100 000 prebivalcev • specifičnega zdravljenja ne poznamo • 50 % preživi 3 leta, 10 % 10 let • selektivna degeneracija motoričnih nevronov
ALS – klinična slika • motnja požiranja (disfagija) in govora (dizartrija), atrofija mišičnih skupin, šibkost, paraliza, krči ter fascikulacije
Mitohondriji in ALS • v motoričnih nevronih specifična podtipa glutamatnih receptorjev (AMPA, kainatni) z visoko prehodnostjo za kalcij • aktivacija AMPA/kainatnega receptorja poveča tvorbo prostih radikalov • med populacijami nevronov obstajajo razlike glede sposobnosti “pufranja” kalcija (parvalbumin)
Dovzetnost nevronov za ALS • tisti, z velikim številom izraženih AMPA/kainatnih receptorjev • tisti, z majhno sposobnostjo “pufranja” kalcija
Alzheimerjeva bolezen (AD) • najpogostejši vzrok za pojav demence (progresivni upad višjih možganskih funkcij (mišljenja, pomnjenja) sprememba obnašanja, osebnostne spremembe) • redka pred 45. letom starosti, incidenca raste s starostjo • atrofija možganov
Alzheimerjeva bolezen - nadaljevanje • akumulacija nevritskih plakov in nevrofibrilarnih pentelj v možganih s progresivno nevrodegeneracijo • nevritski plak: zunajcelična struktura, agregati filamentov okoli β -amiloidnega jedra • nevrofibrilarne pentlje: znotrajcelična struktura, proteinske strukture v bližini jeder nevronov
Alzheimerjeva bolezen - možni mehanizmi • β-amiloid spremeni kalcijevo signaliziranje • β-amiloid lahko tvori za kalcij prehodne kanale v celični membrani astrocitov (vloga količine holesterola v lipidni membrani) • ! β-amiloid povzroča oksidativni stres: veča proizvodnjo prostih radikalov/slabi delovanje antioksidantov (povzroča deplecijo GSH)
Vloga mitohondrijev pri AD - ugotovitve • zmanjšanje količine mitohondrijev in manjša količina mt. DNA zgodnji patološki znak • zmanjšana aktivnost mitohondrijskih encimov • mitohondriji tarča in vir prostih radikalov • oksidativna poškodba glutamatnega transporterja - zunajcelično kopičenje glutamata • povezava med glijo in nevroni
Hvala za pozornost! Literatura: 1. Duchen MR. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondral biology. Molecular Aspects of Medicine 2004; 25: 365 -451. 2. Lindsay KW, Bone I, Callander R. Neurology and neurosurgery illustrated. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1991.
Скачать презентацию Mitohondriji in nevrodegenerativne bolezni Helena Turk Nevrodegenerativne
57c6b6b6f324783dbb428d802188234d.ppt