МИР РНК
• Для нас эта нерешенная задача – это происхождение жизни на Земле. Мы видим последнее звено этой цепи – жизнь существует. У нас есть последнее звено, но у нас нет промежуточных этапов. Если мы не видим промежуточных звеньев, нам кажется это чудом. Это «чудо» истолковывают по-разному: одни говорят, что жизнь была занесена из Космоса, другие считают, что жизнь кто-то создал; . На данный момент восстановить все эти звенья никто не может, но мы имеем : ДНК -> РНК > БЕЛОК • Эта схема называется догмой молекулярной биологии. Она появилась в 50 -60 -е годы 20 века, когда стали ясны в общих чертах основные процессы синтеза ДНК, РНК и белка. Считалось, что это закон жизни – на матрице ДНК синтезируется РНК, на матрице РНК синтезируется белок. И функции "молекул жизни" были, казалось бы, ясны: ДНК хранит информацию
• РНК ее переносит от ДНК к белку, • белок выполняет всю работу в клетке. • Но в 1975 г. схема изменилась: ДНК <-> РНК -> БЕЛОК • В 1975 г. Говард Темин и Дэвид Балтимор независимо друг от друга открыли обратную транскрипцию. Оказалось, что существует фермент ревертаза, (обратная транскриптаза, РНК-зависимая ДНК полимераза), который синтезирует ДНК на матрице РНК. Они за это открытие получили Нобелевскую премию. • Еще одно открытие, касающееся нашей темы (и тоже удостоенное Нобелевской премии), было сделано в 1989 году Сидней Олтменом и Томасом Чеком. Оказалось, что РНК может выполнять ферментативную функцию. Олтмен и Чек установили, что молекула РНК сама способна «откусить» от себя кусочек, и для этого ей не нужны никакие белки. . Потом были найдены другие, более сложные формы каталитической активности РНК. • РНК-ферменты были названы рибозимами (по аналогии с белковыми ферментами, энзимами). • Надо отметить, что ДНК также может работать как дезоксирибозим, но таких экспериментов гораздо меньше, чем экспериментов с рибозимами.
• Гипотеза о том, что РНК могла возникнуть раньше, чем ДНК и белки, была названа РНКмиром. Сейчас это считается во многих учебниках общепризнанным фактом, хотя, строго говоря, нельзя исключить другие сценарии развития жизни, так как объяснить этот сценарий никто не смог. • Гипотеза объясняет очень многое, гораздо больше, чем другие гипотезы. Гипотеза о том, что белки лежат у истоков жизни менее рациональная, так как надо искать еще и ответ на вопрос, почему белки, которые самореплицировались, утратили потом эту способность?
• Гипотеза РНК-мира не говорит о самом начале возникновения живых молекул на Земле, она говорит о следующем этапе эволюции, когда биомолекулы как бы существуют, вероятно, существуют какие-то процессы, но мир еще не такой, как сейчас, к которому мы привыкли: • ДНК в том мире еще нет • белков, видимо, тоже нет • хотя нефункциональные аминокислоты и олигопептиды уже есть • нет процесса трансляции, • Зато, как бы, есть процесс транскрипции, только РНК не на ДНК синтезируется, а на РНК. • Есть РНК-геном, на котором синтезируется рабочая молекула РНК-фермента. • Но все это, всего лишь предположения! Это никто не подтвердил!!!
• Предполагаемый порядок появления функций живого такой: • каталитические функции рибозимов и репликация РНК, • затем добавляется трансляция, • затем добавляется обратная транскрипция • и транскрипция РНК на ДНК, • после этого ДНК-репликация. • Позже всего возникла компактизация ДНК (напомню, мы говорили на одной из лекций о белках-гистонах и нуклеосомах, которые выполняют обеспечивают компактизацию в эукариотической клетке). • Компактизация ДНК позволила увеличить размер генома.
• Некоторые авторы, пытаясь реконструировать особенности этого мира предполагают, что т. РНК – это реликт РНК-мира, и что РНК-геном был похож на т. РНК. Молекулы т. РНК участвуют не только в биосинтезе белков в качестве переносчиков аминокислот, но участвуют и в других процессах, в том числе и регуляторных. Предполагают, что три нуклеотида, которые располагаются в антикодоне, были меткой для генома, а в рабочей молекуле РНК этих нуклеотидов не было. Рабочие копии молекул РНК могли разрушаться во время работы, и их не надо было использовать для репликации. РНК-геном с меткой являлся матрицей для синтеза множества рабочих молекул, а когда надо реплицировать РНК, то по этой метке узнают, какую именно молекулу надо реплицировать, образуется копия вместе с меткой и уже с этой метки образуется новая геномная РНК. Подчеркнем, что это только гипотеза и доказать пока что ее нельзя, хотя есть некоторые указания на то, что такие процессы могли идти.
• Мы говорили об РНК-мире, то есть о мире, в котором уже существуют сложные биологические процессы. Теперь обратимся к вопросу о происхождении жизни. • В 1862 году Луи Пастер получил премию Французской академии наук за то, что доказал невозможность самозарождения жизни. Суть его опыта: в колбе с изогнутой трубкой, такой, что воздух мог в нее проходить, но пыль и микроорганизмы из воздуха попасть не могли, находился прокипяченный сенный настой. В течение нескольких недель он стоял совершенно прозрачный. Как только колбу наклонили (сквозь трубку в колбу попали микроорганизмы) - настой забродил. Вывод - живое только от живого. • Это было большим открытием, так как в то время были распространены взгляды, что самозарождение возможно (например, считалось, что мухи зарождаются в гниющем мясе и т. п. ).
• После опытов Пастера (1860) господствовали взгляды, что все живое происходит только из живого, и образование живого из неживого невозможно (биогенез). Ранее это доказал Франческо Реди (1688) – жизнь может появиться только из предшествующей жизни
Идея о том, что жизнь возникла абиогенным путем, то есть из неживой материи, была сформулирована в 20 -х годах прошлого века А. И. Опариным и Дж. Холдейном почти одновременно и независимо. Они считали, что аминокислоты, нуклеотиды и другие молекулы, составляющие основу жизни, могли возникнуть абиогенно, в силу тех условий, которые существовали тогда на Земле. Например, гипотеза о том, что споры первых появившихся на Земле организмов были занесены из Космоса. Однако это не снимает вопроса о происхождении жизни, просто переносит начальные события в другое, неизвестное место. В изучении происхождения жизни наиболее перспективным представляется сочетание подходов, учитывающие физические, геохимические и молекулярные процессы в атмосфере молодой Земли. • Таким образом, вам были представлены некоторые элементы в цепи событий, которые могли бы привести к появлению жизни на Земле, к эволюции метаболических циклов и появлению клетки. Но это вряд ли.
• РАННИЕ ЭТАПЫ ЭВОЛЮЦИИ ЖИЗНИ • Как могли возникли такие сложные молекулы, столь согласованно друг с другом работающие, обеспечивающие сопряженные метаболические процессы в клетке? На этот вопрос пока никто не может дать полный ответ.
• Интересно заметить, что, так как во всех ныне живущих организмах от бактерий, вирусов и до человека используется один генетический код и основные метаболические процессы сходны. Считают, что все ныне живущие организмы произошли от одного общего предка. Общим предком считается коллекция клеток и субклеточных структур. Точнее было бы сказать, что общий предок представлял коллекцию метаболических процессов и катализаторов, их регулирующих. • Этот общий предок, имевший все основные системы современных организмов (ДНК, РНК, белок), называется прогенот (прародитель). Далее пошла эволюция, которую более понятно, как изучать. На счет того, что было до этого, можно строить только гипотезы, но гипотезы эти должны быть обоснованы. Например, есть работы, в которых пытаются реконструировать метаболизм РНК-мира. Как это делают? В начале изучают метаболические процессы современной клетки и пытаются в них найти реликты РНК-мира.
• Если исходить из существования мира РНК, то надо понять механизм перехода самокопирования ДНК: • Когда он произошел • Как произошел • Почему не остался миром РНК • Почему на земле сейчас РНК не самокопирутся • Как ферментировались процессы биосинтеза • Почему теперь именно такая «догма молекулярной биологии»
• То есть если представить, что существовал РНК-мир, то современный метаболизм был «написан» поверх того, который существовал тогда. Например, мы знаем, что АТФ работает как донор фосфора, но донором фосфора могут быть и другие молекулы. Зачем же тогда сохранять молекулу, содержащую рибонуклеиновую часть? Предполагают, что это как раз реликт РНК-мира. Не только АТФ имеет функции, параллельные с другими веществами, но и множество рибонуклеиновых ко-факторов, то есть соединений, участвующих в ферментативных реакциях, служащих посредниками, "помощниками" в работе ферментов. Например НАДФ – никотинамид динуклеотидфосфат и др. Если какие-то процессы идут с участием ко-факторов, в состав которых входит кусочек РНК, и такие же процессы могут идти в других организмах или в других частях клетки без участия этого рибо-кусочка,
• то есть, имеется другой донор фосфорной группы или донор метильной группы, то предполагают, что там , где ко-фактор с РНК-составляющей есть реликт РНК-мира. И, проделав такой анализ, нашли процессы, которые могли быть представлены в РНК-мире. • Интересна такая особенность, что синтез жирных кислот, предположительно, не был представлен в списке таких процессов, ведь для этого нужны обязательные белки, которых тогда не было.
• Концепция блочной эволюции как раз и утверждает, что эволюция происходит не из отдельных молекул, каждый раз создавая что-то новое практически с нуля, а из уже готовых блоков. • Тогда, Как же могла возникнуть жизнь? • На самом деле, метаболические циклы возникли тоже не сразу. Можно выделить несколько уровней реакций. И вот самые простые циклы сопрягались с другими, и получались системы биохимических реакций, циклов. Существует интересная теория, описывающая возможный процесс возникновения самого первого такого цикла, ставящая под сомнение необходимость занесения готовых процессов из Космоса. Когда Земля еще только остывала и не было еще никаких бактерий, но Земля вращалась вокруг своей оси, и на нее светило Солнце. Существовали уже ночь и день (возможно, также зима и лето). И «ночью» происходили процессы конденсации, а «днем» - возгонки и конвекции. Возможно, эти процессы, были не чисто физическими, но также и химическими.
• А теперь поговорим о том, что будет в начале этой схемы, если «на выходе» будет прокариотическая клетка. Тогда на "входе" будет система метаболических циклов. Если многоклеточный организм – это система общающихся между собой клеток, то прокариотическая клетка – это система общающихся между собой метаболических циклов. Метаболические циклы включают в себя процессы анаболизма (расщепление более сложных веществ на простые) и катаболизма (объединение простых веществ в более сложные). У нас с растениями и бактериями есть некоторые общие процессы, поэтому, в частности, растения и лечат. Некоторые отдельные циклы мы будем рассматривать на следующих лекциях. Все процессы идут согласовано друг с другом, так как продукты одних реакций являются субстратами следующих, и таким образом, скорость всех реакций сопряжена
• Ниже представлен цикл Кребса – основной энергетический цикл клеток. Этот цикл обеспечивает клетку энергией, в его ходе синтезируется АТФ. • Как могла возникнуть такая сложная система? Есть некоторые ученые, считающие, что жизнь на Землю была занесена из Космоса. Эта концепция называется теорией панспермии. Они ситают, что на Земле было слишком мало времени, чтобы возникла такая сложная система, как живая клетка. И в качестве иллюстрации абсурдности подобных предположений проводят следующее сравнение. Дескать, у обезьяны, усаженной за пишущую машинку, больше шансов отпечатать сонет Шекспира, чем у жизни возникнуть на Земле из аминокислот, нуклеотидов и других веществ, из которых состоит клетка. Но у данного сравнения есть слабое место. Рассуждая по аналогии, приведем следующий пример. Шекспир, в отличие от обезьяны, складывал свои сонеты не из отдельных букв. В его распоряжении были готовые сюжеты, которые он заимствовал из других произведений, он пользовался английской
Минимальный набор генов живой клетки Анализ полных геномов позволил определить минимальный набор генов, необходимый каждой живой клетке. Показано, что как минимум 250 генов необходимы для клеточной формы жизни. Сейчас ведутся попытки синтезировать ДНК, содержащую эти 250 генов с тем, чтобы посмотреть, получится ли живая клетка из того, что эта ДНК будет кодировать. Разное количество генов отвечает за разные клеточные фукнции. Ниже приведено число генов по функциям в геноме кишечной палочки.
• У каждого из нас в кишечнике живет миллиарды кишечных палочек. Мечников утверждал, что микрофлора человека – такой же орган, как печень и сердце. Кишечная палочка – наш симбионт. Существует множество бактерий, наших симбионтов. В их отсутствие нарушаются функции кишечника. Размер кишечной палочки: 2 микрона в длину и полмикрона в ширину. Кроме того, естественно, в нашем организ-ме могут оказаться и болезнетворные бактерии. У самих бактерий тоже могут быть паразиты – вирусы бактерий, они называются бактериофагами (то есть "пожирателями бактерий").
• Ниже представлена фотография «нападение бактериофагов на кишечную палочку» . Бактериофаг впрыскивает внутрь кишечной палочки свою ДНК, вследствие чего в бактерии синтезируются белки бактериофага и проиходит сборка фаговых частиц. Сама бактерия при этом погибает.
• Альтернативный сплайсинг, биологическая роль и механизмы • Предположим, образовался транскрипт зрелой м. РНК, и он может содержать экзоны 1, 2, 3. Это вовсе не означает, что он обязательно будет содержать их все. У нас может появиться РНК, которая будет содержать экзоны 1 и 2 или экзоны 1 и 3, и в результате с них будут образовываться разные белки. Такой способ процессинга (обработки) генетической информации называется альтернативный сплайсинг.
• У человека есть ген slo. Он «работает» во внутреннем ухе, в частности, этот белок присутствует в ворсинках, которые отвечают за распознавание высоты звука. Он состоит из 35 экзонов (на рисунке - прямоугольники), 8 из которых (синие) могут или присутствовать, или отсутствовать в зрелой м. РНК. • Возможны 8! = 40 320 вариантов сплайсинга, но только около 500 из них обнаружены. Других, может быть, и нет, то есть природа не должна, вообще говоря, реализовывать все возможные варианты. • Биологическая роль множественного сплайсинга заключается в следующем. Разные типы волосяных клеток внутреннего уха реагируют на звуки разных частот от 20 до 20 000 герц. Различия клеток в восприятии частоты частично определяются свойствами альтернативных сплайс-форм белка Slo. Как определяется выбор между вариантами сплайсинга неизвестно, но клетке эти РНК зачем-то нужны, но мы пока не понимаем, зачем.
• Известны случаи, когда с одного локуса образуются тысячи разных белков. К ним, в частности, относятся белки, которые образуются на поверхности нервных клеток. Таким образом, они, видимо, как-то участвуют в распознавании друга, и в формировании нейронных сетей. В этом случае происходит выбрасывание не только экзонов или интронов, но и может реализовываться и альтернативный участок инициации транскрипции. Такие случаи известны, в частности, для человека, когда у разных генов есть несколько разных промоторов, каждый из которых дает свою РНК, в которой, в зависимости от того, где он начался, будет дополнительный экзон, связанной с различной длиной транскрипта на 5’-конце.
• Изменение функции гена в процессе эволюции • Гены, отвечающие за соседние реакции в метаболической цепи, часто расположены рядом на хромосоме. Например, на рисунке изображены 7 генов, отвечающих за синтез вещества хоризмата. Реакция проходит в 7 этапов. И эти 7 генов кодируют 7 ферментов, проводящие реакцию. В геноме гены расположены в том же порядке, в котором потом работают кодируемые ими ферменты. С этих генов считывается одна м. РНК, на которой проходит трансляция. Синтезированные ферменты оказываются в цитоплазме клетки рядом друг с другом и передают субстрат один другому, последовательно проводя реакции.
• У дрожжей нашли белок, который объединяет 5 функций. Он состоит из пяти глобул, связанных полипептидной связью, которые выполняют те же функции, что и отдельные белки в других организмах. Это пример того, что белки могут выполнять те же функции, независимо от того, объединены они в одну полипептидную цепь или нет.
• И хотя новый ген полностью отличается по нуклеотидной последовательности от стоящих рядом, но выполняет он те же функции, что и стоящий на этом месте у бактерий белок. Это явление назвали неортологичеким замещением.
• Механизм сплайсинга • Процесс соединения одного экзона с другим происходит в участках определенной последовательности нуклеотидов. Донорный сайт сплайсинга всегда заканчивается одним из двух динуклеотидов, обычно – AG. • В начале происходит нуклеофильная атака донорного экзона, затем происходит разрезание, кусочек GU заворачивается и присоединяется к А. Затем разрезается вторая часть, первый экзон соединяется со вторым, и образуется интрон.
• Если посмотреть, какую долю гена составляют экзоны, то самый большой известный транскрипт (у гена миодистрофина) имеет длину около 2, 5 миллионов нуклеотидов. У него в зрелую часть РНК переходит 14 тыс нуклеотидов (0, 6%), а остальные 99, 4% от первичного транскрипта выкидывается (интроны). • С ростом размеров гена в хромосоме его белоккодирующая часть увеличивается незначительно, а количество интронов в гене растет. С ростом числа интронов растет число сайтов сплайсинга и вероятность их повреждения. Поэтому для генов с большим числом интронов потеря функции при мутации может быть связана не с белок- кодирующей частью ДНК, а с регуляторными элементами сплайсинга.
• Гомеозисные гены
• Впервые мутации гомеозисных генов были идентифицированы в 1894 году, когда Уильям Бэтсон заметил, что у растений иногда части цветка появляются на неправильных местах. Гомеозисные гены как бы определяют адрес клетки в конкретном сегменте, сообщая клеткам, в каком районе они находятся. Когда они мутируют, клетки получают "ложный адрес" и ведут себя так, будто они находятся в другом месте эмбриона • Нарушения в работе гомеозисных генов (вызванные мутациями или внешними воздействиями) нарушают формирование структур тела и могут привести, например, к образованию глаз на лапках у мухи, или к тому, что вместо антенн на голову у нее вырастут ноги (как это показано на рисунке). У человека найдены мутации в гомеозисных генах, приводящие к недоразвитию зубов, например, и к другим, более тяжелым нарушениям
• После сегментации и установления ориентации сегментов активируются так называемые геомеозисные гены. Различные их наборы активируются специфическими соотношениями концентраций белков, упоминавшихся выше. • Продукты гомеозисных генов активируют другие гены, которые определяют сегмент- специфичные особенности. Глаза в норме возникают только на головном сегменте, а ноги – только на грудных сегментах. • Гомеозисные гены кодируют регуляторные белки, связывающиеся с ДНК. Каждый из них содержит кластер нуклеотидов, называемый гомеобоксом, которые сходен во всех гомеотических генах. Он содержит 180 нуклеотидов и кодирует 60 аминокислот, функционирующих как ДНК-связывающий домен. • У дрозофилы имеется два основных кластера гомео-тических генов: комплекс Antennapedia (5 генов у дрозофилы) который определяет развитие головы и передних торакальных сегментов, и комплекс Bithorax (3 гена) который контролирует развитие задних торакальных и брюшных сегментов. Порядок расположения генов тот же, что и сегментов, в которых они экспрессируются.
• После того, как были открыты и изучены геомео-гены дрозофилы, сходные гены были найдены у всех других животных от нематоды до человека. У млекопитающих они называются Hox генами (гомеобокс-содержащими генами) и также кодируют белки, регулирующие транскрипции и определяющие структуры тела и их положение в передне-заднем направлении.
• Ниже представлено полное таксономическое описание вида Homo sapiens (Человек разумный). • Для каждого таксономического уровня указан перечень основных таксонов. Человек относится к типу хордовые, подтипу позвоночные, классу млекопитающие, подклассу плацентарные, отряду приматы, подотряду высшие обезьяны, семейству человекообразные, роду люди.
• Царство Животные Типы: Кишечнополостные, Плоские черви, Круглые черви, Кольчатые черви, Моллюски, Членистоногие, Иглокожие, Хордовые Подтипы: Оболочники, Бесчерепные, Круглоротые, Позвоночные (асцидия) (ланцетник) (миноги)Классы: Костные рыбы, Хрящевые рыбы, Земноводные, Пресмыкающиеся, Птицы, Млекопитающие Подклассы: Однопроходные (яйцекладующие), Сумчатые, Планцентарные Отряды: Насекомоядны, Рукокрылые, Грызуны, Зайцеообразные, Хищные, Ластоногие, Китообразные, Парнокопытные, Непарнокопытные, Приматы Подотряды: Низшие обезьяны, Высшие обезьяны Семейства: Гиббонообразные, Понгиды, Человекообразные Род: Гориллы, Шимпанзе, Люди (Homo )Вид: Homo sapiens
• Следует отметить, что симбиоз – это процесс, который будет идти всегда. На данный момент в разных группах он находится на разных фазах развития.
• Гомологичные гены и копийность генов. • В геноме бактерий могут присутствовать гены, похожие по нуклеотидной последовательности. Такие гены называются гомологичными (гомо - одинаковый). Гомологичные гены могут появиться в геноме в результате удвоения (дупликации) одного гена. В этом случае их называют паралоги. При наличии в геноме нескольких гомологичных генов они могут приобрести разные функции. Если же два вида бактерий, имевших общего предка, разошлись, и у них сохранились гены, похожие по последовательности и часто совпадающие по функциям, то эти гены называются ортологами. Если ген попал в организм при горизонтальном переносе из другого организма в другой, то он называется ксенологом (ксено - чужой).
• Интересным примером являются археи. У них есть белки с аналогичными функциями. Когда посмотрели геном архей, оказалось, что 6 генов у них такие же, то есть эти 6 генов являются ортологами уже известных генов бактерий. Однако один ген здесь стоит совершенно другой, не ортологичный бактериальному, а родственый генам совершенно другого фермента. При биохимической проверке функции этого неортологичного гена оказалось, что она совпадает с функциями того гена, который должен находиться на этом месте. • И хотя новый ген полностью отличается по нуклеотидной последовательности от стоящих рядом, но выполняет он те же функции, что и стоящий на этом месте у бактерий белок. Это явление назвали неортологичеким замещением.
• Некоторые гены, сходные по строению, но немного отличающиеся по функциям, имеют большую копийность в геноме. Ниже представлено количество копий разных генов в геноме свободноживущей бактерии Bacillus subtilis. Копийность генов связана с образом жизни бактерий. Это можно сравнить, к примеру, с языком. Так, у народов, занимающихся скотоводством, лошадь имеет множество названий (не как у нас: лошадь, жеребенок, мерин, а множество названий для лошадей разного назначения и разного возраста); у эскимосов много слов, обозначающих снег. Также, в геноме бактерий многокопийны те гены, которые важны для жизни бактерий. Говорят, это те гены, которые обуславливают экологическую специфичность.
• Сравнения таких родственных генов часто используют при исследовании эволюции. Эволюционная геномика (сравнительная геномика), используется очень интенсивно в медицине. Пример ее практического применения. У людей по разным причинам бывает ожирение. В частности, есть семейные формы, менделирующие. У человека мутации, вызывающие это заболевание, картированы не были. Сходный фенотип ожирения наблюдали у мышей. У мышей этот генетически картировали (картируют, на самом деле, не ген, а собственно мутацию в гене). Просеквенировали участок вокруг этой мутации, потом нашли такую же последовательность нуклеотидов в геноме человека. Стало ясно, в каком месте генома человека надо искать мутации, вызывающие ожирение у человека. Проверка этого участке генома человека у больных людей и сравнение его со той же нуклеотидной последовательностью у здоровых подтвердила, что мутации этого гена у человека, как и у мыши, приводят к ожирению.
• • Таким образом, при лечении, то есть полезном воздействии внешней среды, можно вернуть развитие организма в нормальное русло. Но действие окружающей среды может быть и вредным, то есть у организма под действием внешней среды возникают отклонения развития при совершенно нормальных генах. Для примера рассмотрим один случай. В 60 -х годах в Германии было сильно разрекламировано новое снотворное под названием талидомид. Среди принимавших новое лекарство были беременные женщины. Спустя некоторое время было замечено, что в стране стало рождаться много детей с патологией конечностей. У них отсутствовали длинные кости конечностей, то есть прямо от основания тела начинались кисти или ступни. Раньше такое заболевание встречалась один раз на несколько тысяч новорожденных, и вдруг такой всплеск. Начали проводиться исследования, и выяснилось, что причина в новом лекарстве. Как оказалось, талидомид имеет большое сродство к гуанину. Взаимодействуя с ДНК, он может приводить к функциональным нарушениям. Промотор гена, отвечающего за рост и развитие длинных конечностей, содержит большое количество гуанина, таким образом, талидомид нарушает работу этих генов, и зачатки костей длинных конечностей так и не начинают развиваться. Многие из этих детей не выжили, часть из тех, кто выжил, ведут жизнь инвалидов, но есть среди них люди, которые, несмотря на инвалидность, реализовали свои возможности. После талидомидной трагедии все новые лекарства проверяют на тератогенную (вызывающую нарушения развития плода) активность, и для каждого препарата указано, можно ли его принимать беременным. Однако следует учитывать, что во время беременности, особенно на ранних этапах, женщина не должна принимать лекарства, не посоветовавшись с врачом, из-за возможных вредных воздействий на плод. В настоящее время уровень тяжелых врожденных уродств составляет 1 -2%, из них около трети по генетическим причинам, около трети – из-за воздействий среды, и для трети причина неизвестна. Подбирая условия среды, соответствующие индивидуальным особенностям организма, можно скомпенсировать часть врожденных дефектов.
• • . Например, фенилкетонурия – наследственная болезнь, которую можно лечить. Суть болезни заключается в том, что у больных отсутствует фермент фенилаланингидроксилаза, превращающий аминокислоту фенилаланин в другую аминокислоту, тирозин. При блокировании нормальных путей катаболизма фенилаланина его превращение идет другими путями, обычно играющими второстепенную роль. Фенилаланин превращается в кетокислоту фенилпируват (фенилпировиноградная кислота) и другие продукты. Избыточные количества фенилпирувата легко определить по анализу мочи, и такой анализ проводится всем новорожденным в нашей стране. Одним из симптомов этой болезни является развитие умственной отсталости, которое во взрослом состоянии уже необратимо. Лечить болезнь можно в детстве специальной диетой, при которой в организме не из чего будет вырабатывать пировиноградную кислоту. Частота заболевания около 1: 10 000 новорожденных, и чем раньше начато лечение – тем лучше результаты. Именно поэтому проводится тотальная диагностика новорожденных. Интересно то, что если ребенок перестает придерживаться лечебной диеты, то болезнь опять станет прогрессировать. Поэтому диету надо соблюдать до остановки физиологического роста, примерно до 20 лет, когда токсичное воздействие будет менее опасным. Больные фенилкетонурией при беременности обязательно должны соблюдать диету, так как иначе плод будет отравлен из-за нарушения обмена веществ у матери. Таким образом, при лечении, то есть полезном воздействии внешней среды, можно вернуть развитие организма в нормальное русло. Но действие окружающей среды может быть и вредным, то есть у организма под действием внешней среды возникают отклонения развития при совершенно нормальных генах. Для примера рассмотрим один случай. В 60 -х годах в Германии было сильно разрекламировано новое снотворное под названием талидомид. Среди принимавших новое лекарство были беременные женщины. Спустя некоторое время было замечено, что в стране стало рождаться много детей с патологией конечностей. У них отсутствовали длинные кости конечностей, то есть прямо от основания тела начинались кисти или ступни.
• Каким образом, геномы бактерий меняются в процессе эволюции? Все изменения можно классифицировать на пять групп: точечные замены (замены одной «буквы» на другую), дупликации и амплификации (копирование участков генома), делеции (выпадение участков генома), инверсии и транслокации (перестановка участка гена в другую часть генома или изменение его ориентации в геноме), горизонтальный перенос генов (фрагмент ДНК переносится из одной бактерии в другую).
• • • Изменение функции гена в процессе эволюции. Гены, отвечающие за соседние реакции в метаболической цепи, часто расположены рядом на хромосоме. Например, на рисунке изображены 7 генов, отвечающих за синтез вещества хоризмата. Реакция проходит в 7 этапов. И эти 7 генов кодируют 7 ферментов, проводящие реакцию. В геноме гены расположены в том же порядке, в котором потом работают кодируемые ими ферменты. С этих генов считывается одна м. РНК, на которой проходит трансляция. Синтезированные ферменты оказываются в цитоплазме клетки рядом друг с другом и передают субстрат один другому, последовательно проводя реакции. У дрожжей нашли белок, который объединяет 5 функций. Он состоит из пяти глобул, связанных полипептидной связью, которые выполняют те же функции, что и отдельные белки в других организмах. Это пример того, что белки могут выполнять те же функции, независимо от того, объединены они в одну полипептидную цепь или нет. Интересным примером являются археи. У них есть белки с аналогичными функциями. Когда посмотрели геном архей, оказалось, что 6 генов у них такие же, то есть эти 6 генов являются ортологами уже известных генов бактерий. Однако один ген здесь стоит совершенно другой, не ортологичный бактериальному, а родственый генам совершенно другого фермента. При биохимической проверке функции этого неортологичного гена оказалось, что она совпадает с функциями того гена, который должен находиться на этом месте. И хотя новый ген полностью отличается по нуклеотидной последовательности от стоящих рядом, но выполняет он те же функции, что и стоящий на этом месте у бактерий белок. Это явление назвали неортологичеким замещением.