Миома матки Миома матки доброкачественная опухоль

Миома матки

Миома матки – доброкачественная опухоль из гладкомышечной ткани o Миома матки – моноклональный гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток Гистологически - лейомиома

Миома матки o 25 -30% (70 -80%) женщин o Частота заболевания у коренных жительниц сельской местности ниже o У женщин от 25 до 40 лет при исследовании с помощью трансвагинальной эхографии – 5, 4% (до 30%) o У женщин старше 35 лет 32 -45% o Более 50% всех гистерэктомий o До 80% плановых хирургических операций o 50% при аутопсии o Исследования удаленной матки – частота миомы матки в 2 раза превышает дооперационный уровень

Факторы риска Этническая принадлежность Черная раса – риск выше в 2 -3 раза o o o Отсутствие срочных родов в анамнезе (последующие роды у женщин старше 35 лет – снижение риска) Искусственное прерывание беременности Наличие в анамнезе более 3 эпизодов острых воспалительных заболеваний органов малого таза Избыточная масса тела (у женщин с массой более 70 кг риск повышается в 3 раза)

Гормональная контрацепция и миома матки o o Риск развития миомы матки снижается пропорционально длительности применения комбинированных оральных контрацептивов КОК не повышают риск заболевания миомой матки, но и не препятствуют росту имеющихся узлов

Наследственные факторы в развитии миомы матки o 1991 г. Simpson J. L. – тезис о склонности к наследственной передаче миомы матки, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников

Наследственные факторы в развитии миомы матки o o o мультифакториальная природа заболевания 50% - выявляемость миомы матки у сестер и матерей больных женщин нет значимого повышения риска заболевания для дочерей больных

Полиморфизм генов, связанных с предрасположенностью к развитию миомы матки o o o Ген эстрогенового рецептора (Pvull гена ER) Катехол-метилтрансфераза (антипролиферативное, цитостатическое действие, снижает риск повреждения ДНК) (Vall 58 Met – пониженная ферментная активность) (Val-Val высокий эстрогенный фон) Полиморфизм гена р53

Миома матки в структуре множественных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы

Патогенетически значимые системные нарушения при миоме матки o Снижение толерантности к глюкозе o Инсулинорезистентность o Ослабление продукции СТГ o Повышение содержания жировой ткани в организме, тип жироотложения o Перераспределение в секреции надпочечниковых гормонов o Угнетение клеточного иммунитета o Повышение продукции гонадотропинов o Усиление внеовариального синтеза эстрогенов, изменения метаболизма эстрогенов (возрастные изменения)

Патогенез миомы матки Происхождение клетки-предшественника 1. Появление дефекта миоцита в онтогенезе (эмбриональный период) Малодифференцированные гладкомышечные клетки матки в течение внутриутробного развития подвергаются длительному воздействию различных факторов (факторов роста, половых гормонов и др. ) и становятся клеткамипредшественниками миомы. Эти клетки длительно сохраняются в миометрии и начинают расти после менархе и их рост продолжается много лет на фоне выраженной активности яичников. 2. Повреждение миоцита во взрослом организме

ПАТОГЕНЕЗ ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ химические, физические, экологические, инфекционные, стресс ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ Наследственные нарушения, гипоксия, нарушения микроциркуляции, активация ангиогенеза, изменения в рецепторном аппарате матки, нарушения гормональных соотношений и функции гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, повышение уровня факторов роста, угнетение клеточного и гуморального иммунитета

Патогенез миомы матки o 17β-эстрадиол o прогестерон Играют равную роль в регуляции роста опухоли В опухоли имеются рецепторы: o эстрадиола o прогестерона Эстрадиол и прогестерон o непосредственно стимулируют пролиферацию o активируют экспрессию факторов роста o тормозят системы апоптоза в ткани опухоли (bcl-2)

ПАТОГЕНЕЗ МИОМЫ МАТКИ o Фаза пролиферации: рост рецепторов прогестерона и факторов роста (ЭФР, ТФР, ФРФ) на поверхности миоцитов o Фаза секреции: равномерная гиперплазия и гипертрофия миоцитов (прогестерон воздействует на миоциты и на факторы роста) o o При отсутствии беременности уровень прогестерона снижается, в миометрии активируется апоптоз, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток, в результате чего матка не увеличивается в размерах от цикла к циклу В ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов (ишемия, воспаление, травма при медицинских манипуляциях, очаг эндометриоза)

o o o В дальнейшем из части таких клеток могут формироваться зачатки миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. Активный зачаток роста на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем формируются локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани).

Экспрессия факторов роста в ткани лейомиомы матки o Эпидермальный фактор роста o Инсулиноподобный фактор роста-II o Фактор роста тромбоцитов o Сосудистый эндотелиальный фактор роста o Трансформирующий фактор роста-β o Фактор некроза опухоли-α o Фактор роста фибробластов

Маркеры опухолевого роста тканях лейомиомы o o р53 Ki-67 Концентрация в опухоли выше, чем в неизмененном миометрии в

Цитогенетический анализ o o Узел миомы – моноклональная опухоль от одной мутантной гладкомышечной колетки. Процесс превращения ткани миометрия в опухоль сопровождается соматическими мутациями При цитогенетическом анализе определяются разнообразные хромосомные перестройки – транслокации, дупликации, делеции Частота клональных цитогенетических нарушений возрастает по мере роста опухоли – хромосомные аномалии способствуют усилению роста Хромосомы: 7, 12, 14, 1, 3, 9, 10

Величина узла лейомиомы и результаты цитогенетического анализа Кариотип Диаметр узла, см Нормальный 5, 4 Аномальный 7, 0 Аномальный мозаичный 4, 5 Аномальный немозаичный 10, 0

Гормональные факторы Генетические факторы ангиогенез рецепторы факторы роста, цитокины антиоксидантная система Сосудистые факторы Иммунологические факторы

Особенности анамнеза 60 -70% больных 30 -40% больных Средний возраст выявления заболевания - 39 лет Средний возраст выявления заболевания - 32 года Частые аборты Нарушения репродуктивной функции в анамнезе Роды Эндокринное бесплодие Хронические воспалительные заболевания придатков матки Нередко инфантилизм В 80% - наследственная отягощенность Менее 50% случаев семейного наследования

Макроскопически: Четко отграниченный узел плотной консистенции с капсулой

Кровоснабжение узлов: o o По периферии – сосуды располагаются в капсуле узла В узле сосудов мало, сосуды лишены мышечной и адвентициальной оболочки

Микроскопически: o опухолевые мышечные клетки веретенообразной формы, расположенные пучками, идущие в разных направлениях. Отличаются от миоцитов большими размерами и более плотным ядром узел из переплетенных гладкомышечных волокон; микропрепарат

классификация По локализации Типичная Миома локализуется в теле матки Частота развития - 95% o Атипичная Миома локализуется в шейке матки Частота развития – 5% o

Локализация узлов миомы матки Типичная локализация – тело матки o Субсерозные (на широком основании, на ножке – забрюшинные, межсвязочные) o Интрамуральные o Субмукозные (в т. ч. рождающиеся)

Классификация субмукозной формы миомы матки (ЕАГ, 1995 год)

Множественные лейомиомы матки: видны субсерозные, субмукозные и интрамуральные узлы; макропрепарат

классификация По морфогенетическому типу: o o o Простая миома – митозы отсутствуют (доброкачественная мышечная гиперплазия) Пролиферирующая миома – митотическая активность повышена, патологических митозов до 25% Предсаркома – множественные очаги пролиферации с атипией, патологических митозов до 75%

соотношение клеточных элементов, стромы и степень развития сосудов определяют консистенцию опухоли; микропрепарат

Клиническая картина o o Зависит от возраста, длительности заболевания, локализации и величины опухоли, преморбидного фона и т. д. До 30% больных – миома выявляется при профилактическом осмотре или как случайная находка при операции и/или гистологическом исследовании удаленной матки

Клиническая картина o o боли меноррагии, приводящие к развитию анемии o нарушение функции соседних органов o нарушение репродуктивной функции

боли o o o 1. 2. 3. Жалобы на боль предъявляют до 30% больных с миомой Локализация – нижние отделы живота и поясница Характер болей: Ноющие постоянные боли Характерны для субсерозной миомы и возникают вследствие растяжения брюшины или сдавления нервных сплетений Выраженные длительные боли возникают в результате быстрого роста узла Острые боли возникают вследствие нарушения кровоснабжения узла, при прогрессировании – острый живот

нарушение регионарного кровотока в узле лейомиомы o o Встречается у 7% больных Чаще связаны с беременностью, послеродовым или послеабортным периодом Причины – перекрут ножки узла, изменения гемодинамики матки (при беременности), быстрый рост Клиника: острые боли в животе, напряжение передней брюшной стенки, лейкоцитоз. При пальпации – болезненный узел

лейомиома матки: очаги кровоизлияний

маточные кровотечения o Встречаются у 30% больных o Кровотечения возникают в срок менструации o o o Кровопотеря более 80 мл (объем кровопотери при нормальной менструации 60 -80 мл) приводит к железодефицитной анемии Нарушения менструального цикла У 25 -40% женщин с меноррагиями – субмукозные узлы

маточные кровотечения, патогенез o o o нарушение регуляции ангиогенеза в миометрии аномалии строения сосудистой стенки – особенно вены – резкое расширение венул, зияет просвет сдавление вен узлами нарушение венозного оттока, повышение кровенаполнения матки нарушения локального гемостаза

нарушение функции соседних органов o субсерозные, шеечные, интралигаментарные узлы o большие размеры опухоли o o o расположение узлов по передней стенке матки – нарушения мочеиспускания шеечные или интралигаментарные узлы – сдавление мочеточников узлы по задней стенке – нарушения дефекации

нарушение репродуктивной функции o Миома матки при бесплодии обнаруживается в 23, 5 % o После энуклеации узлов миомы бесплодие преодолевается в 33 – 69 % наблюдений o Спонтанное прерывание беременности до миомэктомии имеет место у 60 % пациенток Снижение фертильности возникает при: o субмукозной локализации узлов o расположении узлов в области трубных углов

Миома матки и беременность o Быстрый рост опухоли, нарушение питания узлов o Невынашивание беременности o Преждевременные роды o Плацентарная недостаточность o Аномалии прикрепления плаценты o Аномалии положения и предлежания плода o Шеечные узлы – препятствие в родах o Слабость родовой деятельности, гипоксия плода в родах o Гипотонические кровотечения в последовом и послеродовом периодах o Нарушение питания узла в послеродовом периоде o Эндометрит

Интрамуральные лейомиомы o увеличивается объем полости матки (при больших узлах в 10 -15 раз - до 225 куб. см) o увеличивается площадь поверхности эндометрия над узлами o нарушается регионарное кровообращение o возрастает величина и продолжительность менструальной кровопотери o болезненные менструации

Субсерозные лейомиомы o на широком основании – без клиники o перекрут ножки узла o по передней стенке – нарушения мочеиспускания o по задней стенке – нарушения дефекации o шеечные или интралигаментарные узлы – сдавление мочеточников

Субмукозные лейомиомы o 20 -25% больных миомой матки o кровотечения по типу мено- и метроррагии o рост узла и постепенное рождение узла схваткообразные боли внизу живота и пояснице (вначале – во время менструации)

Риск злокачественного перерождения миомы матки o 0, 25 -0, 75% o в постменопаузе 2, 6 -3, 7% o сочетание с раком эндометрия 4 -37% o сочетание с раком молочных желез 1, 3 -5, 7% o сочетание с раком поджелудочной железы до 16, 5%

Диагностика миомы матки o специальное гинекологическое исследование o УЗИ o Гистеросальпингография o Гистероскопия (аспират-биопсия эндометрия, диагностическое выскабливание полости матки – по показаниям) o Лапароскопия o МРТ

Диагностика миомы матки Осмотр в зеркалах o Рождающийся миоматозный узел Бимануальное исследование o Увеличенная матка ( «матка увеличена соответственно 8 неделям беременности» ) o Неровная поверхность матки o Плотная консистенция

Диагностика миомы матки. УЗИ o Трансабдоминально и трансвагинально o Оценка локализации, размеров, структуры опухоли o Оценка состояния других органов малого таза o Дифференциальный диагноз между субсерозными узлами миомы матки и опухолями яичника

Диагностика миомы матки. УЗИ o Субсерозный узел миомы матки с признаками нарушения питания узла (гипоэхогенный участок в центре узла - 1)

Допплерометрия кровотока в маточных, аркуатных, радиальных артериях, яичниковых ветвях маточных артерий, сосудах миоматозных узлов В зависимости от: o темпа роста узла o характера менструального цикла o величины и локализации узлов o гистотипа Оценка состояния миометрия после консерватиной миомэктомии

Миома матки органный и внутриопухолевый кровоток Систоло-диастолическое отношение в маточных артериях Систоло-диастолическое отношение в миоматозных узлах и в маточных артериях при пролиферирующей и простой лейомиоме Узлы лейомиомы 1 -норма 2 -больные миомой матки 1 2 маточные артерии 1 2 1 - пролиферирующая лейомиома 2 – простая лейомиома

Диагностика миомы матки. Гистеросальпингография o o Информативна при субмукозной локализации узлов и для диагностики аденомиоза Дает информацию о состоянии маточных труб – при бесплодии

Диагностика миомы матки. МРТ o точно визуализирует миому матки o дифф. диагноз миомы матки и аденомиоза o выявление забрюшинных опухолей o высокая стоимость, трудоемкость

Диагностика миомы матки. МРТ

Диагностика миомы матки. Гистероскопия o o визуальное обследование полости матки визуализация субмукозных узлов удаление (резекция) субмукозных узлов оценка состояния эндометрия

Диагностика миомы матки. Лапароскопия o o o лечебно-диагностический метод при подозрении на сопутствующую патологию диагностика субсерозной миомы матки доступ при миомэктомии

Лапароскопия

o o o Хирургическое лечение – 45 -75% больных с миомой Радикальные операции (экстирпация и ампутация матки) – 60 -95% всех оперативных вмешательств Удаление матки может приводить к снижению гормональной активности яичников и к развитию постгистерэктомического синдрома; Женщины репродуктивного возраста составляют 24 -26, 8% среди всех оперируемых больных Актуальная задача –органосохраняющее лечение миомы

Лечение. Выбор метода o жалобы o анамнез o возраст o размеры, темпы роста узлов o количество и локализация узлов o наличие осложнений o соматические заболевания o репродуктивные планы o возможность динамического наблюдения

Консервативное лечение (медикаментозная терапия) o o o При отсутствии показаний к оперативному лечению у женщин репродуктивного возраста Оптимально – при назначении медикаментозной терапии – вызвать обратное развитие и/или торможение роста опухоли = альтернатива хирургическому вмешательству (? ) В настоящее время применяется как правило при наличии противопоказаний к оперативному лечению, сопутствующей патологии (гиперплазия эндометрия), для подготовки к оперативному органосохраняющему лечению (уменьшение размеров узлов)

медикаментозная терапия миомы матки (адъювантная терапия) o прогестагены o комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы o анитиэстрогены o антипрогестагены o антагонисты гонадотропинов (даназол) o агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс, бусерелин, диферелин)

прогестагены o o o провера, дюфастон, оргаметрил, примолют-нор, 17 -ОПК ВМС «Мирена» (левоноргестрел) часто используются при сочетании миомы матки и гиперплазии эндометрия выраженный эффект (уменьшение размеров опухоли, некробиотические изменения) – при длительном (более 1 года) приеме у 40% больных эффективность определяется наличием рецепторов в ткани опухоли при наличии нарушений менструального цикла в пременопаузе предпочтение – комбинированным эстрогенгестагенным препаратам

комбинированные эстрогенгестагенные контрацептивы o Регуляция менструального цикла o Нивелирование дефицита прогестерона o Отсутствие стимулирующего эффекта на рост миомы

Антипрогестагены, антиэстрогены Мифепристон (RU 486) Эффективен при наличии рецепторов прогестерона Снижает содержание рецепторов прогестерона в лейомиоме Используется для предоперационной подготовки (курсы 3 -6 мес. ) o o o гестринон - андроген с антиэстрогенным и антипрогестероновым действием, умеренный эффект ралоксифен – антиэстроген, немногочисленные наблюдения, положительный эффект

антагонисты гонадотропинов (даназол) o o o обратимое угнетающее влияние на синтез гонадолиберина гипоталамусом выраженные побочные эффекты при длительном применении (4 -6 мес. ) – более 40% больных незначительное уменьшение размеров матки

агонисты гонадотропин-рилизинг гормона o бусерелин, лейпролерин, нафарелин, гозерелин (золадекс) при непрерывном введении агонистов Гн. РГ отмечается двухфазная реакция гипофиза: 1 фаза - кратковременной стимуляции, 2 фаза - десенсибилизации и длительной блокады секреции гонадотропинов (через 7 дней), связанная с непрерывным введением агониста Гн. РГ и предупреждением появления новых рецепторов в количестве, необходимом для синтеза и секреции ЛГ и ФСГ o o развивается обратимое гипоэстрогенное состояние – псевдоменопауза (в течение 2 -6 недель от начала приема)

агонисты гонадотропин-рилизинг гормона o гипоэстрогенемия, уменьшение кровоснабжения и размеров узлов, атрофия эндометрия, аменорея o уменьшение размеров матки на 53% o в 15% случаев нет влияния на размеры узлов o максимальный эффект – через 3 -4 месяца от начала лечения o после отмены лечения – восстановление размеров узлов o применяется главным образом для уменьшения размеров опухоли – предоперационная подготовка

Хирургическое лечение Основной метод лечения при миоме матки Современная тенденция – малоинвазивный доступ, органосохраняющие операции

Показания к оперативному лечению миомы матки o Меноррагии или метроррагии приводящие к анемизации o Размеры опухоли превышают 12 недель беременности o Симптомы сдавления соседних органов o Быстрый рост (5 недель и более в год) o Рост миомы в постменопаузе o Субсерозный узел на ножке o Субмукозный узел o Некроз узла o Атипичная локализация узла o Сопутствующая патология матки и яичников, подлежащая оперативному лечению

Основные виды оперативного лечения миомы матки o Экстирпация матки o Надлагалищная ампутация матки o Консервативная миомэктомия o Эмболизация маточных артерий o Термотерапия o Лазерная вапоризация узлов o Криодеструкция узлов

Доступы для оперативного лечения миомы матки o Чревосечение o Влагалищный доступ o Лапароскопия o Гистероскопия

Эмболизация маточных артерий o o С 1996 года – клиническое применение В настоящее время – относительно небольшое количество операций, нет данных рандомизированных исследований при сравнении с другими хирургическими методами Органосохраняющее вмешательство однодневного стационара в условиях Материал – частицы поливинилового спирта 150 -1000 микрон, взвесь 24 мл; желатиновая губка; гидрогель (цилиндрические отливки из полигидрооксиэтилметокрилата), микросферы из акрила, покрытого желатином; пингиангмицинлипоидная эмульсия

Эмболизация маточных артерий

Селективная катетеризация правой маточной артерии

Ангиография до и после двухсторонней эмболизации маточных артерий До эмболизации После эмболизации

o o o Регресс миоматозных узлов после эмболизации маточных артерий происходит в течение 12 месяцев Самая выраженная регрессия узлов наблюдается в случае их расположения в толще миометрия Через 3 месяца узлы уменьшаются на 20, 3% Через 6 месяцев – на 36, 5% Через 12 месяцев – на 46, 7% и может достичь 73%

Матка уменьшается в среднем o Через 3 месяца на 33, 4% o Через год на 58, 1%

Ультразвуковой мониторинг До постоянной ЭМА через 3 мес. через 12 мес.

В настоящее время наиболее распространенным показанием к внутриматочной хирургии при гистероскопии является наличие субмукозной формы миомы матки

ГИСТЕРОСКОПИЧЕСКАЯ РЕЗЕКЦИЯ СУБМУКОЗНОГО УЗЛА МИОМЫ МАТКИ

ГИСТЕРОСКОПИЧЕСКАЯ РЕЗЕКЦИЯ СУБМУКОЗНОГО УЗЛА МИОМЫ МАТКИ Электрохирургическая фрагментация субмукозной части узла петлей резектоскопа

МИНИЛАПАРОТОМИЯ С ЛАПАРОСКОПИЧЕСКИМ ПОСОБИЕМ. МИОМЭКТОМИЯ 3 -4 см

Разрез кожи – начало выполнения стандартной надлонной минилапаротомии

Минилапаротомная миомэктомия Миоматозный узел предлежит к минилапаротомному разрезу Начало фрагментации миоматозного узла

Минилапаротомная миомэктомия Винтованный узел выведен в минилапаротомную рану полностью Завершение операции. Швы на матке

Рубец на матке после миомэктомии

Использование эндокоагуляции тканей матки приводит к повреждению контактного миометрия и затрудняет формирование полноценного в функциональном отношении послеоперационного рубца Рубец на матке после электрокоагуляции при лапароскопической миомэктомии

РАЗРЫВ МАТКИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 32 НЕДЕЛИ

Миомэктомия и фертильность o o восстановление фертильности в течение 1218 месяцев - 33 -69% После энуклеации узлов миомы бесплодие преодолевается в 33 – 69 % наблюдений рецидивы - 3 -40% возникновение показаний к повторным операциям при рецидивах – 7 -16%

Классификация миомы матки по размерам доминантного узла и его расположению o o o o Клинически незначимые миомы или миомы малых размеров Малые множественные миомы матки Миома матки средних размеров Множественная миома матки со средним размером доминантного узла Миома матки больших размеров Субмукозная миома матки Миома матки на ножке Сложная миома матки

Клинически незначимые миомы или миомы малых размеров o Размеры миоматозного узла менее 15 мм o Тактика ведения направлена на стабилизацию размера узлов -Низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) -Внутриматочная рилизинг-система (ВМС) «МИРЕНА»

Малые множественные миомы матки o o 1. 2. Размеры миоматозных узлов не более 20 мм и общий объем матки не более 8 недель беременности Одноэтапная схема лечения ВМС «Мирена» Низкодозированные КГК Двухэтапная схема лечения Терапия агонистами Гн. РГ ВМС «Мирена» или низкодозированные (КГК)

Миома матки средних размеров o Миоматозный узел не более 4 см o Выбор метода лечения зависит от репродуктивных планов 1. Планирует беременность: Консервативная миомэктомия с предшествующей и последующей терапией агонистами Гн. РГ 2. Не планирует беременность: Эмболизация маточных артерий или консервативная медикаментозная терапия (агонисты Гн. РГ, внутриматочная рилизинг-система, КГК)

Множественная миома матки со средним размером доминантного узла o Множественные миоматозные узлы, размер доминантного узла не более 6 см У женщин переменопаузального возраста Длительное лечение агонистами Гн. РГ o У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность -Консервативная миомэктомия -В случае множественных узлов сложной локализации показано двухэтапное лечение 1 этап Эмболизация маточных артерий 2 этап Консервативная миомэктомия o У женщин репродуктивного возраста, не планирующих беременность Эмболизация маточных артерий o

Миома матки больших размеров o o Размер миоматозного узла более 6 см У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность -консервативная миомэктомия с последующей терапией агонистами Гн. РГ (реализация репродуктивных планов возможно только в случае наличия 1 -2 -3 крупных узлов с несложным расположением) В остальных случаях - эмболизация маточных артерий При размерах матки более 12 недель -гистерэктомия

Субмукозная миома o o o Оптимально выполнение эмболизации маточных артерий Гистерорезектоскопия (при узлах не более 5 см) гистерэктомия

Субсерозная миома матки на ножке o Лапароскопическая миомэктомия с последующей терапией агонистами Гн. РГ в течение 6 месяцев

Сложные миомы матки o o o Множественные миомы матки сочетанной локализации Индивидуальный подход в зависимости от репродуктивных планах, локализации узлов, размеров узлов, состояния здоровья и т. д. Двухэтапное лечение