МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РБ БУРЯТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ МЕДИЦИНСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА ТЕРАПИИ № 2 Выполнил: Янчипов Б. В. ст. 141605 гр.
Определение Лекарственный гепатит, обусловленный токсическим действием лекарственного препарата.
Взаимодействие печени с лекарствами Лекарственные препараты метаболизируются в организме и выводятся через печень, почки или смешанным путем. Печень является важнейшим органом метаболизма ЛП, в первую очередь при их пероральном приеме. Большинство лекарственных препаратов проникает через мембрану гепатоцитов посредством диффузии из синусоидов, далее связывается со специфическими внутриклеточными белками, которые транспортируют ЛП в эндоплазматический ретикулум, где осуществляются основные процессы метаболизма, а также в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь. Метаболизм лекарств в печени осуществляется в три фазы. 1 -я фаза – гидроксилирование (окисление) с участием ферментов цитохрома Р 450; 2 -я – биотрансформация (связывание метаболитов ЛП с глутатионом, сульфатом, глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений); 3 -я — активный транспорт конъюгированных лекарственных метаболитов и их выделение с желчью и мочой.
Взаимодействие печени с лекарствами Метаболизм лекарств в печени определяется индивидуальными различиями в структуре и функции окислительных систем, систем ацетилирования и др. Система Р-450 представлена более 50 изоферментами, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия активности ферментов могут быть причиной развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации, курения, а также использования фенобарбитала, фенитоина и употребления грейпфрутового сока) может изменять концентрацию препаратов в плазме, что, в свою очередь, сопровождается резким повышением выработки токсичных метаболитов.
Этиология Практически любое лекарственное средство может вызвать развитие лекарственного гепатита. Некоторые группы лекарств вызывают развитие лекарственного гепатита чаще других. К ним относятся: Противотуберкулезные средства (Изониазид, Рифампицин) Антибиотики из группы тетрациклинов (Тетрациклин, Доксициклин, Хлортетрациклин и др. ), пенициллинов (Амоксициллин, Бензилпенициллин и др. ), макролидов (Эритромицин) Гормональные препараты (оральные контрацептивы, половые гормоны, Ретаболил и др. ) Противоязвенные препараты (Омепразол) Нестероидные противовоспалительные средства (Аспирин, Диклофенак и др. ) Противоэпилептические, противосудорожные средства (Карбамазепин, Фенитоин, Клоназепам и др. ) Сульфаниламиды (Сульфадиметоксин, Бисептол, Котримоксазол и др. ) Противоаритмические препараты (Амиодарон) Диуретики (Фуросемид, Гипотиазид и др. ) Противодиабетические препараты Цитостатики (Циклоспорин А и др. )
ПАТОГЕНЕЗ Существуют 2 основных типа повреждающего действия лекарственных препаратов на печень: 1) прямое (дозозависимое, предсказуемое) токсическое влияние, известное и принимаемое в расчет при лечении больных; 2) идиосинкратическое (дозонезависимое, непредсказуемое) воздействие, внезапно развивающееся и связанное с индивидуальной сверхчувствительностью больных. Выделяют также 6 основных механизмов лекарственного поражения печени: 1) нарушение метаболических процессов в гепатоцитах; 2) токсическая деструкция субклеточных структур; 3) индукция иммунных реакций; 4) канцерогенез; 5) нарушение кровоснабжения гепатоцитов (особенно значимое для гепатоцитов зоны 3); 6) обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного поражения
Патогенез Среди механизмов патогенеза лекарственного поражения печени отмечают перекисное окисление липидов, денатурацию белков, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, образование свободных радикалов, гаптенов. Лекарственный препарат может также связываться с ядерными и цитоплазматическими молекулами, блокировать транспортную РНК, связываться с мембранными рецепторами, нарушать гомеостаз кальция, разрушать клеточный цитоскелет и индуцировать апоптоз через ФНО-α рецепторы, активирующие внутриклеточные каспазы. Идиосинкразия - это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации.
Классификация Выделяют различные типы ЛПП: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. К истинным гепатотоксинам относят гепатотоксины прямого действия (парацетамол) и опосредованного действия — антиметаболиты и родственные соединения, вызывающие поражение гепатоцитов через взаимодействие с процессами метаболизма, формируя цитотоксический (тетрациклин), холестатический (анаболики) или канцерогенный эффект. Формы: 1. Желтушная 2. Безжелтушная
Классификация Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозноканальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, венооклюзионная болезнь, обструкция воротной и печеночной вен), лекарственноиндуцированные опухоли печени.
Клиника Основным клиническим проявлением лекарственных поражений печени является желтуха. В некоторых случаях отмечается безжелтушное течение заболевания. В дальнейшем (при продолжении приема лекарственного препарата) у таких пациентов наблюдаются тяжелые лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой и печеночной энцефалопатией. Клиническая картина будет определяться типом поражения печени. › Лекарственно-индуцированный фиброз печени. › Нецирротическая портальная гипертензия. › Цирроз печени. › Лекарственный стеатогепатит. › Острый лекарственный гепатит. › Хронический лекарственный гепатит. › Веноокклюзионная болезнь. › Обструкция воротной вены. › Обструкция печеночной вены. › Холестатический синдом. › Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит. › Лекарственно-индуцированные опухоли печени (фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома ). › Фульминантная печеночная недостаточность. › Острая почечная недостаточность.
Диагностика Лабораторные методы диагностики ОАК: при поражении печени по типу реакции гиперчувствительности в крови обнаруживается эозинофилия. Б/анализ крови. Повышаются уровни печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (более чем в 4 раза) и аспартатаминотрансферазы. Увеличиваются показатели билирубина(более чем в 2 раза). У пациентов с поражением печени по типу митохондриальных цитопатий наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия.
Диагностика Инструментальные методы диагностики К инструментальным исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственных поражений печени с другими возможными заболеваниями печени, относятся: УЗИ, КТ органов брюшной полости, лапароскопия с биопсией печени, холангиопанкреатография. Биопсия печени Это исследование позволяет провести дифференциальный диагноз между лекарственным поражением и другими заболеваниями печени. Кроме того, биопсия печени выполняется в тех случаях, когда отмена препарата не приводит к видимому улучшению состояния пациента, и этиология заболевания остается неясной. Патоморфологические признаки не всегда являются специфичными. Обнаруживаются мостовидные некрозы и воспалительная инфильтрация (при остром лекарственном гепатите), некрозы и воспалительная инфильтрация в дольках и перипортальных областях (при хроническом лекарственном гепатите); «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, возникновение гранулем (при поражении печени по типу реакции гиперчувствительности).
Диагностика Патоморфологические признаки не всегда являются специфичными. Обнаруживаются мостовидные некрозы и воспалительная инфильтрация (при остром лекарственном гепатите), некрозы и воспалительная инфильтрация в дольках и перипортальных областях (при хроническом лекарственном гепатите); «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, возникновение гранулем (при поражении печени по типу реакции гиперчувствительности).
Патоморфология Некроз гепатоцитов на фоне приема парацетамола Некроз гепатоцитов, вызванный приемом галотона
Дифференциальный диагноз лекарственных поражений печени следует проводить со следующими заболеваниями: Вирусными гепатитами. Алкогольной болезни печени. Аутоиммунным гепатитом. Механической желтухой. Первичным склерозирующим холангитом. Гранулематозами. Первичным билиарным циррозом печени.
Лечение › Методы лечения Немедикаментозные методы лечения Диетотерапия. Пациентам назначается рациональное сбалансированное питание. Важно придерживаться пищевого рациона, содержащего достаточные количества белка и калорий. Калорийность питания должна составлять 25 -35 ккал (не менее 2000 ккал/сут), а содержание белка в пище - 1, 0 -1, 25 г на 1 кг массы тела в сутки (не менее 40 -100 г в сутки). При появлении признаков печеночной энцефалопатии белок необходимо ограничить до 0, 3 г/кг. Рекомендуется добавлять в пищу растительные масла, сливочное масло, молочные продукты; нежирные сорта мяса, рыбы. Отказ от приема гепатотоксических лекарственных препаратов. Пациенты должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов ( индометацин (Индометацин табл), ибупрофен (Нурофен)), изониазида ( Изониазид табл. ) , вальпроевой кислоты (Депакин) , эритромицина (Эритромицина табл. ), амоксициллина клавуланата (Амоксиклав, Аугментин) , кетоконазола (Низорал ) , хлорпромазина ( Аминазин ) , эзетимиба (Эзетрол), аминогликозидов. Рекомендуется также максимально ограничить применение лекарственных трав и БАД к пище. Рекомендуется избегать физических нагрузок, стрессов. Необходим полный отказ от алкоголя.
Лечение Медикаментозное лечение проводится с осторожностью. Ацетилцистеин (применяется при поражении печени парацетамолом) назначается в/в по 150 мг/кг, в течение 2 ч, а затем по 100 мг/кг в течение 5 дней. Могут также применяться гепатопротекторы ( Эссенциале, силимарин (Карсил) , Цитраргинин, урсодеоксихолевая кислота( Урсофальк )). В ряде случаев назначают витамины (пиридоксин, тиамина хлорид, цианокобаламин, рибофлавин) и антиоксиданты (токоферол). Кортикостероиды назначаются при выраженной печеночно-клеточной недостаточности. Хирургическое лечение Трансплантация печени выполняется пациентам с острой печеночной недостаточностью, развившейся на фоне приема лекарственных препаратов.
Профилактика лекарственных поражений печени Профилактика заключается в назначении медикаментозной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента. Перед применением гепатотоксичных лекарственных препаратов необходимо оценить функциональное состояние печени. Прогноз при лекарственных поражениях печени Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации. Прогноз благоприятный при своевременной диагностике лекарственных поражений печени и отмене вызвавших их препаратов.
Скачать презентацию МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РБ БУРЯТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
лекарст.гепатит.ppt