МИНЕРАЛИЗАЦИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Гемодинамические последствия сосудистой кальцификации

МИНЕРАЛИЗАЦИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Гемодинамические последствия сосудистой кальцификации – потеря эластичности артерий, увеличение пульсового давления, развитие левожелудочковой гипертрофии, снижение перфузии коронарных артерий, ишемия миокарда и сердечная недостаточность. 1, 2

Раздел. I Обмен Кальция

ПТГ 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) Увеличивает резорбцию кости за счет активации остеокластов (max эфф) повышения Са в крови Повышает реабсорбцию Са в почках, вызывает фосфатурию, обусловленную снижением реабсорбции в проксимальных канальцах фосфора Стимулирует образование кальцитриола – повышает всасывание Са в кишечнике (пролонгированный эфф), ингибируется кальцитриолом. Синтез ПТГ подавляется Са и активируется при дефиците Са Mg слабо влияет на ПТГ, но при выраженном дефиците увеличивает ПТГ На остеокластах нет рецепторов к ПТГ, поэтому они активируются ПТГ через остеобласты, посредством цитокинов: IGF-1, IL-6, G-CSF, вызывающих пролиферацию и дифференцировку остеокластов и. ПТГ активирует процессы резорбции в большей степени, чем синтеза кости С концевые фрагменты ПТГ оказывают не резорбтирующий, а анаболический эффект на костную ткань У взрослых референтные значения 8 24 нг/л

Гиперпаратиреоз 1) Первичный – аденома паращитовидной железы ПТГ и Са повышены, фосфаты = N или понижены 2) Вторичный – компенсаторная гиперфункция и гиперплазия ПЩЖ развивается при длительной гиперфосфатемии и гипокальциемии (при ХПН, синдр. мальабсорбции, дефиците вит. D и Са) При вторичном ГПТ Са снижен или N, но никогда не бывает повышен; КТ крови понижен. 3) Третичный ГПТ возникает на фоне вторичного, когда на фоне длительного ВГПТ образуется аденома с автономным функционированием и нарушается обратная связь между уровнем Са и ПТГ. Повышение Са и Pi

ПТГ

Старение 1)При старении снижается способность почек производить гидроксилированные производные витамина D 2) Происходит усиление продукции ПТГ 3) Повышается резистентность ткани к инсулину, повышается средний уровень глюкозы крови

Кальцитонин КТ 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Синтезируется парафолликулярными (С кл) ЩЖ Повышает клиренс Са в почках Ингибирует резорбцию кости Снижает Са крови Повышение Са повышает КТ, снижение Са снижает КТ Секрецию КТ стимулирует гастрин и глюкагон N = 0 -20(28) пг/дл

КТ

Витамин D 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) Вит. D 3(холекальциферол) синтезируется из 7 дегидрохолестерола в коже под действием УФ. D 3 поступает в печень, где синтезируется в 25 гидрокси вит. D – 25(ОН)D 3 1, 25(ОН) 2 D 3 – кальцитриол – самый активный, синтезируется в кл. почек под действием 1 α гидрокисазы ПТГ стимулирует синтез кальцитриола FGF-23 не только повышает экскрецию фосфора почками, но и ингибирует 1 α гидрокисазу, что ведет к снижению уровня 1, 25(ОН)2 D 3 и гипокальциемии, и тем самым повышению ПТГ Избыток 1, 25(ОН) 2 D 3 ингибирует синтез ПТГ действуя непосредственно на его ген и повышает чувствительность Са рецепторов в клетках ПЩЖ. Связываясь с специфическими внутриклеточными рецепторами, регулирующими транскрипцию более 60 генов, включая гены кодирующие кальбендин – Са связывающий белок энтероцитов, что повышает реабсорбцию Са в кишечнике Повышает абсорбцию Pi за счет интенсификации его захвата щеточной каемки энтероцитов

Фосфор 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Экспериментально показано, что гиперфосфатемия, может стимулировать гиперплазию ПЩЖ, независимо от гипокальциемии и дефицита 1, 25(ОН)2 D 3 Хронический дефицит Pi повышает его реабсорбцию в почках за счет образования новых молекул Na/Pi котранспортера, одновременно в почках повышается продукция 1, 25(ОН) 2 D 3 и повышается концентрация Са крови. За счет увеличения всасывания Са в кишечнике и реабсорбции в почках подавляется секреция ПТГ При СКФ 70 мл/мин гиперфосфатемия компенсируется за счет высвобождения так называемых «фосфонинов» (FGF-23 и Klotho), но цена – развитие ВГПТ, так как FGF -23 не только повышает экскрецию фосфора почками, но и ингибирует 1 α гидрокисазу, что ведет к снижению уровня 1, 25(ОН)2 D 3 и гипокальциемии, и тем самым повышению ПТГ При повышении фосфором 5, 5 мг/дл растет смертность на 20 40% Гиперфосфатемия запускает индукцию факторов остеобластной дифференцировки: Cbfa 1/Runx 2 , остеокальцин и Na зависимый котранспортер фосфатов III типа – Pit 1, что запускает трансдифференцировку VSMC в остеобластоподобные клетки и дифференцировку МСК в остеобласты. (экспрессия Pit-1 стимулируется также высокой концентрацией внеклеточного Са. ) Фосфаты Coca-cola триггеры кальцификации сосудов, остеопороза и имеют онкогенное действие (рак легкого, кожи) Избыток Pi ассоциирован с повышение АД

Связь повышения плазменной концентрации FGF-23 с неблагоприятным прогнозом больных ХБП (данные проспективных исследований) Авторы публикаций Результаты исследований Razzaque M. S. NDT. 2009; 24(1): 4– 7 Мета анализ (10 исследований). У подавляющего большинства больных ХБП уровень сывороточного FGF 23 повышался до того, как увеличивается концентрация фосфора. Низкий уровень экспрессии почками трансмембранной формы Klotho ассоциирован с плохим сердечно сосудистым прогнозом диализных больных Gutirrez O. M. Nev. Engl. J. Med. 2008; 359(6): 584– 592 10 044 пациентов с ХБП 5 й стадии. Повышение плазменной концентрации FGF 23 на момент начала ГД было ассоциировано с увеличением 1 летней смертности в дозозависимой степени. Величина риска смерти превысила (OR = 5, 7) риск, отмечаемый для высоких концентраций фосфора (OR = 1, 2)

продолжение Авторы публикаций Результаты исследований Jean G. et al. NDT. 2009; 24(9): 2618– 2620 219 пациентов с ХБП 5 й стадии. Повышение уровня FGF 23 (медиана – 2740 RU/ml) на момент начала ГД ассоциировано с сердечно сосудистой смертностью независимо от установленных факторов риска и уровня фосфора в сыворотке крови Gutierrez O. M. Circulation. 2009; 119(19): 2545– 2552 162 пациента с ХБП 3– 4 й стадий. По данным многовариального регрессионного анализа повышение сывороточной концентрации FGF 23 было независимо связано с увеличением ИММЛЖ (11 % ное увели чение в течение года) и риском кальцификации (2, 4 кратным увеличением) коронарных артерий

Факторы, влияющие на адсорбцию кальция в кишечнике Повышающие адсорбцию кальция Снижающие адсорбцию кальция Витамин D Возраст Низкое потребление кальция Высокое потребление натрия Низкое потребление натрия Дефицит фосфата Глюкокортикостероиды Гормон роста Фосфатная нагрузка Эстрогены Тиреоидные гормоны Беременность, лактация Метаболический ацидоз Фуросемид Тиазидные диуретики

Раздел II Взаимосвязь кальцификации сосудов и остеопорза

Так, в исследовании Brow ner W. S. (1991), в которое было включено 9704 женщины старше 65 лет, показано, что каждое снижение максимальной плотности проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти в течение последующих двух лет на 40%. Причем непосредственной причиной летального исхода был преимущественно инсульт. В наблюдениях Diamond S. , Thornley R. , Smerdely P. (1997) констатировано, что более чем у 70% больных, перенесших перелом шейки бедра, диагностируется кардиоваскулярная патология. Подобные данные приведены и в исследованиях Uyama O. , Yoshimoto Y. еt al. (2006), которые выявили высокую частоту смертей при сочетании сердечно сосудистых заболеваний и переломов шейки бедра 3, 4, 5

По данным P. van der Recke и соавт. , у женщин в ранний период постменопаузы снижение минеральной плотности костной ткани на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы (0, 4 г/см 2) ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43% (относительный риск – ОР=1, 4; р<0, 05) и преждевременной смерти от сердечно сосудистой патологии в течение 17 лет наблюдения (ОР=2, 3; p<0, 05). У женщин старше 70 лет аналогичное снижение МПКТ также коррелирует с увеличением риска сердечно сосудистой летальности (ОР=1, 8). Остеопоретические переломы позвоночника оказались независимым фактором риска летальности в связи с заболеваниями сердечно сосудистой системы (ОР=2, 0)

Сосудистый кальцификат состоит из тех же компонентов, что и костная ткань, таких как соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный Gla белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др. 10, 11, 12, 13 Предполагается определенное сходство между механизмами развития остеопороза и атеросклероза, поскольку оба процесса связаны с вовлечением моноцитарных клеток, которые при атеросклерозе дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, а при остеопорозе – в остеокласты

Окисленные ЛПНП индуцируют экспрессию клетками сосудистого эндотелия: моноцитарного хемотаксического фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, которые в свою очередь являются индукторами дифференцировки остеокластов. Таким образом, окисленные ЛПНП потенциально могут стимулировать опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани и развитие остеопороза. 14

По данным других авторов 6, трансформирующий фактор роста. TGF β и витамин D, участвующие в ремоделировании костной ткани, обладают способностью стимулировать активность остеобласто подобных клеток в сосудистой стенке. У больных с хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие остеопороза и атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что оба процесса связаны с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией паратиреоидного гормона 7, 8, 9

У мышей, лишенных гена остеопротегерина (представитель суперсемейства рецепторов TNFα, ингибирующий активность RANKL), развивается тяжелый остеопороз в сочетании с выраженной кальцификацией сосудов 15 Результаты экспериментальных и клинических исследований последнего десятилетия свидетельствуют о том, что гиполипидемические препараты (ингибиторы 3 гидрокси 3 метилглютарилкоэнзим А редуктазы – ГМГ Ко. А редуктазы (статины)) не только снижают кардиоваскулярную летальность [16], но и обладают антиостеопоретической активностью [17, 18, 19].

C. R. Meir et al. (2000) провели большое рандомезированное популяционное исследование среди пациентов 50 лет и старше (3940 пациентов и 23379 пациентов в контрольной группе). Анализ результатов показал, что прием статинов позволяет снизить риск переломов на 45 % за довольно короткий период времени – от 1 до 4 мес. По данным P. S. Wang et al (2000), профилактический прием статинов в течении 6 мес. Приводил к снижению риска переломов бедренной кости на 50%. По данным Y. S. Chang et al (2000) наблюдалось повышение плотности шейки бедренной кости у больных страдающих СД на фоне приема статинов. Применение фибратов и др. гиполипидемических препаратов во всех вышеперечисленных исследованиях не приводило к значительному снижению риска переломов костей!!!

По данным других авторов [20], введение мышам TNF-α вызывает эктопическую кальцификацию сосудистой стенки. Повышение уровня гомоцистеина, с одной стороны, – это фактор риска атеросклероза [21], с другой – развитие гипергомоцистеинемии ассоциируется со снижением МПКТ [22]. Наконец, одним из универсальных механизмов атеросклеротического поражения сосудов и остеопороза у женщин в постменопаузе является дефицит эстрогенов [23].

Выделяют две формы кальцификаци сосудов: 1) 2) Атеросклеротические неоинтимальные бляшки (интимальные) Медии артерий (Медиакальциноз Менкебека)

Факторы риска кальцификации сосудов: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Повышение концентрации Са и Pi в крови, гиперфосфатемия Произведение Ca 2+x. P 5+ более 55 мг 2/дл 2 (5, 5 ммоль2/л 2) Повышение концентрации и. ПТГ в крови Дефицит белка фетуина А Повышение внутриартериального давления, стимулируемые антигенами иммунные ответы от дендритных клеток, окислительный стресс, сопровождающийся образованием реактивных молекул кислорода и перекисным окислением ЛПНП гипергликемию с повышением образования конечных продуктов гликирования, инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия провоспалительные цитокины и факторы, инициирующие высвобождение ФНО β Дефицит или чрезмерный избыток витамина D Атеросклероз

Много лет кальцификация сосудов рассматривалась как пассивный процесс, происходящий из за повышения концентрации фосфатов и произведения Рx. Са, что приводит к перенасыщению плазмы этими электролитами. Действительно, гиперфосфатемия и повышенное произведение Рx. Са связано с сердечно сосудистой летальностью [24, 25] и сосудистой кальцификацией [26]. Использование не содержащих кальция ФСП связано с меньшей летальностью, по крайней мере у вновь принятых на диализ пациентов [27], и меньшей прогрессией сосудистой кальцификации (или ее отсутствием) даже при одинаковом контроле фосфатов в сравнении с применением кальций содержащих ФСП [28]. Однако последующие исследования выявили и тесную связь между кальцификацией и процессами остеогенеза. Многие ключевые регуляторы образования кости и структурные белки кости экспрессируются как в кальцифицирующихся слоях медии, так и в атеросклеротической бляшке [29, 30]. Имеются также доказательства наличия физиологических ингибиторов сосудистой кальцификации [31].

Появление современных методов лучевой диагностики позволило доказать, что сосудистая кальцификация не является лишь поздним проявлением атеросклероза, как было принято считать ранее, небольшие депозиты кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса и в ряде случаев могут предвосхищать возникновение сердечно сосудистых симптомов [63, 64].

Начальный этап кальцификации медии артерий связан с деградацией эластина. Матриксные металлопротеиназы ММР 2 и ММР 9 разрушают эластин, а образовавшиеся при этом растворимые эластин пептиды связываются с рецепторами ламинин эластина (ELR) расположенные на поверхности VSMC. В разрушении эластина участвует и избыточно экспрессируемый ТФР β (TGF-β) так же усиливает кальцификацию VSMC и играет важную роль в дифференциации остеобластов. Таким образом остеогенная трансформация VSMC активируется последовательными сигналами от ERL, TGF-β, митоген активируемой протеинкиназой (MAPK)

Раздел III Ингибиторы эктопической минерализации

I Матриксный γ-карбоксиглютаровокислый протеин (Matrix γ-Carboxyglutamic Acid Protein) – MGP 1) Витамин К зависимое γ карбоксилирование приводит к коформационным изменениям, что способствует связыванию MGP с BMP-2, что препятствует трансдифференцировки VSMC в остеобластоподобные клетки. Неполное γ карбоксилирование приводит к нарушении функции MGP и кальцификации сосудов. 2) Синдром Койтеля (Keutel-Jorgensen-Gabriel) Мутация MGP с потерей функции. Комплекс наследственных аномалий (аутосомно рецессивное наследование): множественные стенозы периферических ветвей легочной артерии, тугоухость, укорочение дистальных фаланг пальцев, очаги обызвествления в ушных раковинах, в хрящах носа, гортани, трахеи и ребер. Часто рецидивирующие бронхиты и средние отиты. 3) В экспериментах на животных можно вызвать с помощью высоких доз витамина К регрессию кальцифицирующего медиасклероза вызванного антагонистами витамина К (Варфарин). 4) Только γ карбоксилированная форма MGP переносится в плазме фетуином. 32, 33, 34 5) Именно в изменениии функционирования MGP связывают эффекты кумадина [coumadin] в снижении риска кальцифицирующей уремической артериолопатии

II Остеопонтин OPN 1) 2) 3) 4) Ингибирует BMP-2 OPN при связывании с гидроксиапатитом НА подавляет рост кристаллов НА. OPN усиливает остеокластогенез, усиливая экспрессию RANKL и снижая экспрессию OPG. Связывание OPN с αv-β 3 интегрином на остеокластах приводит к снижению Са в цитозоле и активации остеокластической резорбции, а также индуцирует экспрессию карбоангидразы II, которая создает кислую среду, необходимую для резорбции

Остеопонтин

III Остеопротегерин OPG 1) 2) 3) 4) Нокаут гена OPG у мышей приводит не только тяжелому остеопорозу, но и глубокой кальцификации крупных артерий, а также выраженной пролифирации интимы и медии сосудов. Концентрация OPG с возрастом возрастает Введение OPG приводит к снижению маркеров костной резорбциит P. J. Bekker et al. (1999) S. Jono et al (2002) показали, что уровень OPG в сыворотке крови коррелирует со смертностью от сердечно сосудистых заболеваний и может быть использованна для оценки прогрессирования ИБС. При обследовании 201 пациентов с ИБС и сопоставлении уровня OPG в сыворотке с изменениями при коронарографии уровень OPG составил: 0, 94 ± 0, 34 нг/мл при наличии изменений в 1 коронарной артерии 1, 04 ± 0, 38 нг/мл в 2 х 1, 19 ± 0, 54 нг/мл в 3 х 5) Снижение содержания OPG в крови выявляют при миеломной болезни, гиперпаратиреозе 6) Референтные значения у муж=165 ± 5 пг/мл, у жен=184 ± 5 пг/мл 7)Повышение OPG свидетельствует о защитной реакции организма на потерю костной ткани 8) белок, экспрессируется в атеросклеротических бляшках и очагах кальцификации медии. Остеопротегрин ингибирует дифференциацию остеокластов и активность ЩФ, тем самым замедляет кальцификацию медии и атеросклеротических бляшек 34 9) Продукция OPG стимулируется в естественных условиях эстрагенами

1) RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand – Лиганд рецептора активаторя ядерного фактора каппа В 2) RANK – Receptor activator of nuclear factor kappa-B Рецептор активатор ядерного фактора каппа В 3) DS – Denosumab 4) NF-k. B – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells ядерный фактор «каппа би»

IV Фетуин-А (протеин α 2 Heremans-Schmid)Херемес. Шмида 1) кальций связывающий белок, продуцируемый преимущественно в печени, содержание которого существенно снижается при уремии. В экспериментальных исследованиях связывание фетуина А приводило к развитию кальцификации сосудов. Фетуин А, депонируясь в сосудистых гладкомышечных клетках, ингибирует их превращение в остеобластоподобные клетки 2) Высокоафинная связь Фетуина А с ядрами кристаллизации (матриксными везикулами) ведет не только к блокированию макрокристаллизации, но и образованию мобильной транспортной фазы, таким образом, нанокристаллы доставляюся из мягких тканей (сосуды) в кости или ретикуло эндотелиальную систему для депонирования или лизиса. (аналогичное действие есть у OPN ? ? ? ) 3) Оказывает влияние на образование кристаллов гидроксиаппатита de novo, не оказывая влияния на уже сформировавшиеся кристаллы 4) Мыши с «выбитым» геном фетуина А демонстрируют развитие массивной кальцификации легких, сосудов и других тканей, которая почему то обходит аорту. 5) Тогда как MGP, OPN и OPG являются локальными факторами, фетуин А – циркулирующий ингибитор сосудистой кальцификации. 6) VSMC способны включать в себя сывороточный фетуин А и депонировать его во внутриклеточных связанных с мембраной матриксных пузырьках. Эти пузырьки освобождаются клеткам в матрикс и там служат центрами кристаллизации минералов, но не в случае, если они богаты фетуином А. 7) Включение фетуина А в VSMC усиливается внеклеточным кальцием, но не внеклеточными фосфатами. Это поступление фетуина А в VSMC увеличивает поток Са в нее и опосредуется активностью аннексина кальциевых каналов, что облегчает ингибирующую роль фетуина А на минерализацию VSMC [76].

V BMP-7 Предотвращает трансдифференцировку VSMC путем усиления экспрессии α актина. В этом процессе принимают участие белки p 21 и Smad 6 и Smad 7. 2) У нокаутированных мышей по Smad 6 наблюдается обширная эктопическая кальцификация всех слоев сосудистой стенки [65]. 2) BMP-7 восстанавливает способность скелета служить бассейном для фосфора. 1)

VI Пирофосфаты Подавляют остеохондрогенную трансдифференциацию сосудистых гладкомышечных клеток и образование кристаллов гидроксиапатита. Синтезируются из нуклеотидтрифосфатов при участии фермента нуклеотидпирофосфатазы. При ХБП содержание нуклеотидпирофосфатазы и переносчика пирофосфатов в кальцифицирующихся слоях медии снижено.

VII N-3 -жирные кислоты и IGF-1 Ингибируют дифференциацию сосудистых гладкомышечных клеток в остеобластоподобные клетки и кальцификацию медии и атеросклеротических бляшек

VIII Klotho Протеин, который экспрессируется преимущественно в дистальных канальцах [66]. Он может действовать в качестве циркулирующей формы, или как гормон. Он действует как кофактор при стимуляции рецепторов FGF 23. Мутация в гене Klotho приводит к синдрому, схожему с ХБП – с изменениями, обычно связанными с ускоренным старением. Синдром также характеризуется гиперкальциемией, гиперфосфатемией и повышенным уровнем кальцитриола. При избыточной экспрессии гена Klotho у мышей процессы старения развиваются медленнее по механизмам, в которые вовлечены инсулин и резистентность к оксидативному стрессу.

IX Фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) 1) FGF 23 контролирует почечную экскрецию фосфатов, регулируя почечный натрий зависимый котранспортер фосфатов (Na. Pi 2 a и Na. Pi 2 c). 2) Klotho связывается с рецепторами FGF 23 и открывает различным клеткам возможность отвечать на FGF 23, действуя, таким образом, как кофактор. Кроме того, функционирует и как гуморальный фактор, и регулирует IGF 1 и Wnt. 3) У мышей с «выбитыми» генами FGF 23 и Klotho развивается выраженная кальцификация сосудов и мягких тканей. 4) FGF 23 – гормон, противодействующий витамину D. После применения витамина D уровни FGF 23 возрастают, снижая почечный синтез кальцитриола через воздействие на ген 1α гидроксилазы. 4) FGF 23 воздействует и на ПТГ, являясь негативным регулятором его экспрессии [35]. Напротив, ПТГ стимулирует секрецию FGF 23 из костной ткани. 5) Предполагается, что ось Klotho – FGF 23 функционирует следующим образом: с прогрессированием ХБП FGF 23 подавляет активность ПТГ и 1α гидроксилазы, что снижает уровень кальцитриола, понижая содержание фосфатов [36]. 6) В наблюдениях в клинике уровень FGF 23 (интактного и его С терминала) предсказывал прогрессирование ХБП [37] (оцененное по удвоению креатинина среди 227 проспективно прослеженных пациентов) и был значимо выше на старте диализа в группе умерших, чем в сопоставленной группе продолжающих лечение пациентов.

Раздел IV Стимуляторы эктопической минерализации

I Гиперфосфатемия 1) Гиперфосфатемия запускает индукцию факторов остеобластной дифференцирови: Cbfa 1/Runx 2 (core-binding factor-α 1/Runt-related transcription factor-2) В окружающее внеклеточное пространство сосудистой стенки начинают секретироваться матриксные пузырьки, белки костного матрикса, которые в последующем подвергаются минерализации 2) При СКФ 70 мл/мин гиперфосфатемия компенсируется за счет высвобождения так называемых «фосфонинов» (FGF-23 и Klotho), но цена – развитие ВГПТ, так как FGF-23 не только повышает экскрецию фосфора почками, но и ингибирует 1 α гидрокисазу, что ведет к снижению уровня 1, 25(ОН)2 D 3 и гипокальциемии, и тем самым повышению ПТГ. 3) При ХПН уровень Pi необходимо поддерживать на уровне 2, 7 4, 6 мг/дл (0, 87 1, 49 нмоль/л)

II BMP-2/Cbfa 1 1) 2) 3) Эффекты BMP-2 ключевого медиатора кальцификации сосудов достигаются за счет активации ряда остеогенных транскрипционных факторов — Msx 2, Cbfa 1 и остерикса. На мезенхимальных клетках было показано, что Cbfa 1 связывается с промотором остерикса и активирует его, модулируя тем самым транскрипцию этого фактора [64]. Кроме того, Cbfa 1 осуществляет контроль экспрессии ряда других белков остеобластной дифференцировки, например, остеокальцина, остеопонтина и коллагена I типа [66].

III Белки остеобластной трансдифференцировки 1) Коллаген I-типа. 2) ? ? ? Остеокальцин —витамин К зависимый неколлагеновый белок костной ткани (Вит К необходим для синтеза активных центров белка, связывающих Са) локализуется преимущественно во внеклеточном матриксе кости и составляет 25% неколлагенового матрикса. Остеокальцин синтезируется зрелыми остеобластами. (Референтные значения Дети — 2, 8 41, 0 нг/мл; Женщины — 0, 4 8, 2 нг/мл; Мужчины — 3, 0 13, 0 нг/мл; 3) Остеонектин 4) Щелочная фосфатаза 4. 1) разщепляет пирофосфаты — ингибиторы остеогенной трансдифференцировки 4. 2) продуцирует свободный Pi 4. 3) BMP-2 и окисленные ЛПНП повышают активность ЩФ. 5) Остерикс 6) BMP-4 7) RANKL 8) Продукты деградации эластина 9) ГКС 10) Лептин

IV Уремические токсины Вызывают экспрессию Cbfa 1/Runx 2, остеопонтина, а также ЩФ и остеопротегерина вне зависимости от концентрации фосфора. Увеличивают секрецию BMP-2 VSMC.

V Оксидатвный стресс и системное воспаление Прооксиданты включают в себя реактивные соединения азота и реактивные соединения кислорода (ROS), например перекись водорода и супероксид анион. Избыточное образование оксидантов при уремии приводит к увеличению образования окисленных ЛПНП, которые также стимулируют дифференциацию VSMC в костный фенотип. Через оксидативный стресс реализуется воздействие и воспалительных медиаторов, например фактора некроза опухолей α (TNF α), который дозозависимым образом влияет на сосудистую кальцификацию.

VI Роль нарушений метаболизма витамина D. В зависимости от концентрации в крови кальцитриол может как стимулировать, так и подавлять пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Так, кальцитриол в концентрациях 10 -7 – 10 -10 М дозозависимо стимулирует кальцификацию сосудов за счет повышения соотношения «RUNKL/OPG» . В экспериментальных моделях ХБП аналоги кальцитриола (парикальцитол и доксекальциферол) в меньшей степени, чем кальцитриол в сопоставимых дозах, вызывали кальцификацию сосудов. Парикальцитол в отличие от кальцитриола не приводил к нарастанию экспрессии Cbfa 1/Runx 2 и остеокальцина. В дозах, достаточных для подавления гиперпродукции и. ПТГ, кальцитриол и его аналоги защищали от кальцификации сосуды, но более высокие дозы препаратов стимулировали кальцификацию.

VII Роль сахарного диабета 1)Диабетическая нейроостеоартропатия – стопа Шарко 2) Гипергликемия вызывает: активацию полиолового пути, приводящего к окислительному стрессу; индукцирует воспалительный ответа конечными продуктами гликирования; активация протеинкиназы С, приводящая к снижению уровня оксида азота и повышению уровня эндотелина 1; стимуляция N-ацетилглюкозамина через гексозаминный путь, следствием чего является повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 типа и ФНО β [67]. Гликированный коллаген участвует в склерозировании стенки артерии 3) В работе Goebel и Fuessel, в которой продемонстрировано выраженное прогрессирование кальцификации артерий после проведения симпатэктомии – доказывает ведущую роль нейропатии в развитии медиакальциноза 4) потенцирование кальцификации артерий на фоне дистальной симметричной нейропатии обуславливается дефицитом нейропептидов, особенно участвующих в регуляции костного метаболизма, к которым относятся: кальцитонин ген связанный протеин(CGRP), островковый амилоидный полипептид (амилин), адреномедуллин и интермедин [68]. Так, при экспериментальном СД у крыс и мышей, осложненном нейропатией, отмечалось нарушение экспрессии СGRP в нейронах [69, 70]. Также по данным исследования, проведенного на небольшой группе пациентов с диабетической остеоартропатией, была выявлена ассоциация между нейропатией и снижением уровня эндотелиальной NO синтетазы и CGRP [71]. СGRP обладает трофическими и вазодилатирующими свойствами [72] и является важным регулятором костного метаболизма на уровне остеобластов, при этом снижение CGRP приводит к замедлению костного ремоделирования [73]. Также CGRP, как и кальцитонин, ингибирует созревание остеокластов [74] и способен, как и субстанция Р, индуцировать образование провоспалительных цитокинов, таких как ФНО α, ИЛ 1, ИЛ 6 in vitro [75].

VIII HIF-α, VEGF Только в 13% кальцифицированных клапанов сердца выявлены признаки остеогенеза, хотя обнаруживалась экспрессия BMP 2 [77]; истинная оссификация может требовать ангиогенных сигналов (индуцируемый гипоксией фактор α [HIF α] и сосудистый эндотелиальный фактор роста [VEGF]) – важных медиаторов взаимодействия остеогенез– ангиогенез [78]

Раздел V Клинические проявления кальцификации мягких тканей

1) Кальцификация кожи. Депозиты солей кальция в коже характеризуются образованием макул (пятен) или папул (узелков), состоящих из твердых образований, в которых при биопсии выявляют кристаллы солей кальция. После субтотальной паратиреоидэктомии депозиты солей кальция в коже регрессируют, что свидетельствует о ведущей роли ВГПТ в генезе кальцификации кожи

2) Образование кожных язв и некроз тканей (кальцифилаксия) (Кальцифицирующая уремическая артериопатия) характеризуетя развитием прогрессирующего ишемического поражения кожи с вовлечением пальцев рук и ног, бедер и голеней, может развиваться у пациентов, получавших лечение регулярным ГД в течение 10 и более лет. Перед появлением язв или некрозов тканей обычно развиваются болезненные эритематозные подкожные узелки или синеватые пятна. Повреждениям пальцев кисти и стоп может предшествовать и синдром Рейно. Язвы могут развиваться медленно (в течение нескольких месяцев) или быстро – за несколько недель. Присоединение инфекции часто приводит к сепсису со смертельным исходом. Местное лечение не эффективно, субтотальная паратиреоиэктомия у большинства больных приводила к регрессу синдрома кальцифилаксии, у части больных повреждения кожи не заживали, а у некоторых они даже усугублялись. Локальное повреждение кожи в месте инъекций инсулина, гепарина или декстрана железа нередко становится местом, где образуются язвы и участки некроза кожи

3) Кальцификация глаз Конъюнктивальные отложения солей кальция могут быть бессимптомными и выявляться только при исследовании с помощью щелевой лампы. Отложения солей кальция видны как белые бляшки или как мелкие точечные депозиты на латеральном или медиальном сегменте конъюнктивы глазного яблока. Кальциевые депозиты также могут локализовываться в области роговицы на латеральном или медиальных сегменте каймы глаз

4) Висцеральная кальцификация Чаще всего отложения солей кальция обнаруживаются в легких, желудке, миокарде, скелетных мышцах и почках. Эти кальцификаты обычно не выявляются при рентгенологическом исследовании, но могут быть обнаружены с помощью изотопного сканирования с 99 m. Tc пирофосфатом. Кальцификаты в легких и мышце сердца могут вести к тяжелым и даже смертельным осложнениям. Описаны случаи, когда кальцификаты в легких приводили к тяжелому легочному фиброзу, легочной гипертензии и ГЛЖ. Кальцификаты в легких и мышце сердца являются одной из главных причин увеличенной заболеваемости и смертности диализных больных Избыточное содержание в рационе витамина С, метаболизирующегося в щавелевую кислоту, может привести к отложению щавелевокислого кальция в мягких тканях, миокарде, митральных и аортальных клапанах с развитием кардиомиопатии и ХСН со смертельным исходом на диализе

5) Околосуставная кальцификация Отложение солей кальция около суставов ограничивает их подвижность и сопровождается тендовагинитом. Синовиальная жидкость вовлеченных суставов – прозрачная с нормальной вязкостью и нормальным количеством клеток Помимо солей кальция в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра), что нередко сочетается с хондрокальцинозом В исследовании, включившем 135 больных на ГД, распространенность околосуставной кальцификации увеличилась с 9 до 42 % с первого по восьмой год диализного лечения Иногда у диализных больных рядом с суставами образуются крупные опухолеподобные массы, состоящие из инкапсулированной известковой жидкости и пастообразных солей кальция. Эти образования обычно бывают безболезненными, но могут ограничивать подвижность суставов за счет своего размера

6) Болезнь Фара Идиопатическая неатеросклеротическая симметричная интрацеребральная кальцификация базальных ганглиев, проявляется в молодом или среднем возрасте экстрапирамидными расстройствами, прежде всего признаками синдрома паркинсонизма, эпилептическими припадками, мозжечковой атаксией, нарастающей деменцией. Этиология и патогенез болезни Фара не уточнен. Главным патогенетическим механизмом является нарушение кальций фосфорного обмена. Есть мнение, что болезнь Фара наследуется по аутосомно рецессивному типу, однако существуют и спорадические случаи. Существует мнение о генетических механизмах нарушения обмена кальция при болезни Фара, ассоциируемых с определенным локусом хромосомы 14 q.

7) Синдром Койтеля— Ёргенсена — Габриеля. Keutel-Jorgensen-Gabrie Мутация MGP с потерей функции. Комплекс наследственных аномалий (аутосомно рецессивное наследование): множественные стенозы периферических ветвей легочной артерии, тугоухость, укорочение дистальных фаланг пальцев, очаги обызвествления в ушных раковинах, в хрящах носа, гортани, трахеи и ребер. Часто рецидивирующие бронхиты и средние отиты.

Лечение 1) Согласно Клиническим практическим рекомендациям K/DOQI, потребление фосфора следует ограничивать до 800– 1000 мг/сут (с коррекцией на пищевую потребность в белке), если уровень фосфора в сыворотке крови выше 4, 6 мг/дл (1, 49 ммоль/л) при ХБП III–IV стадий и выше 5, 5 мг/дл (1, 78 ммоль/л) у диализных больных или содержание и. ПТГ в плазме превышает целевой уровень, определенный для соответствующей стадии ХБП Если, несмотря на ограничение потребления фосфатов с пищей не удается контролировать уровень фосфора или и. ПТГ в пределах целевых значений, необходимо назначать фосфат биндеры

Фосфат-связывающие препараты ФСП 1) Са-содержащие фосфат-связывающие препараты. карбонат, ацетат, цитрат и кетоглютарат кальция В подготовленном к изданию рекомендаций K/DOQI (2003) обзоре не содержится достаточно оснований для выбора из кальций содержащих ФСП, более того, только в двух из шести РКИ подтверждено снижение произведения РЧСа Главным беспокойством, связанным с применением кальций содержащих ФСП, является подтвержденный в исследованиях риск ускорения кальцификации артерий, например от минимального роста при потреблении 1, 35 ± 1, 10 г элементарного кальция в сутки до максимального при потреблении 2, 18 ± 0, 93 г/сут [39]

Фосфат-связывающие препараты ФСП 2) Севеламер. Ряд коротких и/или небольших рандомизированных исследований продемонстрировали эквивалентный контроль фосфатов при меньшей частоте гиперкальциемии у севеламера в сравнении с кальций содержащими ФСП, однако 8 недельное рандомизированное клиническое исследование 100 гемодиализных пациентов выявило лучший контроль фосфатов ацетатом кальция, чем севеламером [39]. В рандомизированном клиническом исследовании «Treat to Goal» среди 200 гемодиализных пациентов применение севеламера в сравнении с ацетатом или карбонатом кальция было связано с меньшей кальциемией, более редкими эпизодами гиперкальциемии (5 vs 16%), более редким снижением ПТГ ниже целевого диапазона (30 vs 57%) и меньшим ростом кальцификации коронарных артерий и аорты В крупном рандомизированном клиническом исследовании Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) среди 2103 пациентов в 75 центрах не было получено различий в рисках смерти между группами севеламера и кальций содержащих ФСП. DCOR поставило под сомнение полезность оценки сосудистой кальцификации как суррогатного маркера исходов вмешательства при МКН ХБП, поскольку продемонстрированный в предыдущих исследованиях эффект на кальцификацию сосудов не транслировался в снижение сердечно сосудистой летальности в крупном, адекватной мощности рандомизированном клиническом исследовании.

Фосфат-связывающие препараты ФСП 3) Алюминий-содержащие ФСП Хотя алюминий содержащие ФСП и использовались широко в 1970– 80 х годах, их применение было практически прекращено после выявления в обсервационных исследованиях связи с проявлениями токсичности (анемия, миопатия, деменция и низкообменная остеодистрофия) [40]

Фосфат-связывающие препараты ФСП 4) Магний. Три короткие РКИ продемонстрировали одинаковую эффективность карбоната магния и карбоната кальция в достижении контроля кальция, фосфатов и ПТГ [41]. Применению магния карбоната мешает частая диарея, развивающаяся гипермагниемия требует снижения концентрации магния в диализате до 0, 3 ммоль/л. Исследований по оценке «твердых» исходов и долговременной безопасности не проведено.

Кальцимиметики 1) Кальцимиметики являются производными аллостеричискими модуляторами Са чувствительных рецепторов (Са SR) расположенных на поверхности главных клеток ПЩЖ, а также во многих органа и тканях. Таким образом, более низкого низкой концентрации Са достаточно для опосредованного через Са-SR подавления секреции ПТГ. 2) Ряд рандомизированных исследований с цинакальцетом продемонстрировали снижение кальция, фосфатов, произведения РЧСа и ПТГ на 15– 40% [54, 55], а также в дозе 30– 180 мг/сут (вместе с витамином D и ФСП) – снижение скорости костного обмена и фиброза [56]. В комбинированном анализе данных нескольких РКИ (1184 пациента с ПТГ > 300 пг/мл) Cunningham и соавт. продемонстрировали связь применения цинакальцета со снижением потребности в паратиреоидэктомии на 92%, переломов – на 54%, госпитализаций из за сердечно сосудистой патологии – на 39% в сравнении с плацебо

AVDR 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) AVDR связываясь с VDR индуцируют гетеродимеризацию рецепторов с ретиноидным Х рецептором RXR, образующийся комплекс присоединяется к витамин D-чувствительному элементу в промоутерном регионе целевых генов активируя или ингибируя их. AVDR вызывают супрессию м. РНК ПТГ на уровне транскрипции гена Непрямое угнетение ПТГ за счет повышения Са крови, обусловленной повышением адсорбции Са в кишечнике AVDR действуют как прямой отрицательный эндокринный регулятор РАС (ренин ангиотензин системы), подавляя гены, отвечающие за синтез ренина и АТ II, что в свою очередь нормализует уровень АД и размеры сердца. 42 Снижение агрегации тромбоцитов и повышение уровня антикоагулянта тромбоспондина 43 (thrombospondin, TSP – белки-ингибиторы ангиогенеза), а также модулирование экспрессии ингибитора активатора плазминогена (PAI-I) в эндотелиальных клетках уменьшают риск ССЗ. Плейотропные эффекты VDR, включая противовоспалительные, антипролиферативные и регулирующие РАС, могут объяснять ренопротективное действие AVDR. Подавление синтеза цитокинов и улучшение структуры и функции подоцитов способствуют уменьшению протеинурии [44]. Высокоаффинное связывание с VDR возможно только в том случае, если в 1 й и 25 й позициях в молекуле витамина D углерод связан с гидроксильной группой. Препараты витамина D с недостаточной связывающей способностью к ВДР включают эргокальциферол, холекальциферол, кальцифидиол, альфакальцидол и доксеркальциферол. Высоким сродством к ВДР обладают кальцитриол, парикальцитол и максикальцитол (МК). Кальцитриол и парикальцитол имеют одинаковую аффинность к VDR, а у МК она в 8 раз слабее. Терапия AVDR связана с преимуществами в выживаемости независимо от уровней Са, ПТГ и Pi

Сравнение парикальцитола и кальцитриола 1) Изменения в строении молекулы парикальцитола приводят к тому, что он селективно связывается только с определенными VDR, причем с разной степенью аффинности. 2) При анализе культур VSMC инкубированных с парикальцитолом и кальцитриолом с помощью DNA microarray выявил некоторые отличия профиля генов, хотя большая часть профиля была идентичной. 3) Парикальцитол в 10 раз слабее, чем кальцитриол индуцирует кальбиндин. 4) Другим преимуществом селективной активации VDR является широкое терапевтическое окно (т. е. большой интервал безопасных доз) парикальцитола. Для одинакового повышения уровня Са в сыворотке требуется доза парикальцитола, в 10 раз большая, чем доза кальцитриола. Парикальцитол не повышает уровень Рi в любых дозах, в то время как кальцитриол приводит к достоверному повышению Рi. В то же время парикальцитол приводит к одинаковому с кальцитриолом понижению уровня ПТГ в одинаковых дозах. 5) В рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании с 29 больными ХБП на ГД, у которых потребление Са составляло 2 г/сут, парикальцитол в дозе 6 мкг/сут приводил к всасыванию Са на 15% меньше, чем кальцитриол в дозе 2 мкг/сут [45]. Вследствие разницы в адсорбции Са, назначение кальцитриола приводило к дополнительному накоплению до 46 мг элементарного Са ежедневно в сравнении с больными, принимающими парикальцитол. Поскольку нормальное содержание Са в мягких тканях примерно соответствует 5000 мг, ежедневное превышение потребления на 46 мг, если они не включаются в кость и не выводятся через диализат, за 6 мес удвоит экстраскелетный кальций, что неизбежно приведет к кальцификации мягких тканей.

6) В эксперименте на животных парикальцитол восстанавливал объем кости, поверхность остеобластов и объем остеоида, а также снижал поверхность остеокластов. Кальцитриол увеличивал объем остеоида и поверхность остеобластов только в более высоких дозах, причем одновременно увеличивалась поверхность остеокластов [46]. Остеокласты не имеют VDR, и разница в воздействии на них объясняется тем, что парикальцитол в меньшей степени, чем кальцитриол, индуцирует RANKL, запускающего мобилизацию остеокластов и резорбцию кости [47]. 7) У больных ХБП додиализных стадий лечение неселективными AVDR приводит к увеличению кальциурии, что в дальнейшем может привести к кальцификации паренхимы почек и образованию мочевых камней. Парикальцитол выгодно отличается от кальцитриола, ДКФ и альфакальцидола (АК) по уровню индуцируемой кальциурии 8) В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании VITAL study с участием 281 пациентов продемонстрировано достоверное дозозависимое уменьшение альбуминурии у этих больных на фоне приема парикальцитола. При этом одновременно снижалось системное артериальное давление даже у больных на диете с высоким содержанием соли. Результаты VITAL study подтверждают, что парикальцитол может быть эффективным дополнительным нефропротективным препаратом у больных с альбуминурией, в том числе резистентных к ингибиторам РААС. [48] 9) В культуре клеток аорты мышей и в интактной аорте крыс, подвергнутых 5/6 нефрэктомии кальцитриол достоверно вызывал интенсивное включение Са в, в то время как парикальцитол приводил только к образованию мелких спорадических кальцификатов. В эксперименте на животных применение парикальцитола в течение месяца не вызывало кальцификации и повышения в сыворотке Cbfa-1 и остеокальцина — м. РНК, в то время как кальцитриол и ДКФ приводили к кальцификации и достоверному повышению перечисленных маркеров сосудистой кальцификации, несмотря на то, что ДКФ применялся в дозах, не вызывавших значимого повышения Са и Рi. Следовательно, отсутствие кальцификации в случае терапии парикальцитолом связано скорее с плейотропными эффектами, чем со стабильностью уровней Са и Р [49] 10) В исследовании Teng M. и соавт. [50], опубликованном в 2003 г. , сравнивались группы диализных больных, получавших парикальцитол (n = 21 021) и кальцитриол (n = 38 378) на протяжении 36 месяцев. Двухлетняя выживаемость в группе парикальцитола была на 16% выше, чем в группе кальцитриола. Вывод о преимуществе терапии парикальцитолом над кальцитриолом в отношении выживаемости диализных больных сделан также в публикации Coyne D.  W. c соавт. [51]. 11) Ретроспективный анализ 11 443 больных, находившихся на ГД с 1999 по 2001 гг. , сравнивал частоту госпитализаций у больных, получавших кальцитриол (6832) и парикальцитол (4611) [52]. У больных, леченных парикальцитолом, количество госпитализаций и дней госпитализации было достоверно ниже. Еще одно ретроспективное исследование, включившее по 1266 больных на терапии парикальцитолом и кальцитриолом, сравнивало исходы, обусловленные инфекциями у больных ХБП с ВГПТ [53]. Количество противоинфекционных препаратов, а также общее количество препаратов, употреблявшихся больными в течение года, количество амбулаторных визитов и госпитализаций как по поводу инфекций, так и по любым причинам было меньше в группе, принимавшей парикальцитол.

1) 2) Сравнительные исследования парикальцитола и цинакальцета (ЦК) Исследования III фазы у диализных больных показали эффективное снижение и. ПТГ цинакальцетом, но значительный процент больных страдал от гипокальциемии [57]. Применение ЦК у додиализных больных проблематично. При сохранной функции почки снижение ПТГ приводит к уменьшению экскреции Р с мочой и возрастанию уровня Р сыворотки [58]. Экскреция кальция, напротив, повышается. Гиперфосфатемия ингибирует продукцию кальцитриола, что усугубляет гипокальциемию. Экспериментальные данные сравнения ЦК и парикальцитола показали, что на додиализных стадиях ХПН ЦК приводит к уменьшению объема и плотности кости, исчезновению ее трабекулярного строения. Потеря костной ткани была обусловлена увеличением числа и активности остеокластов при неизменной скорости костеобразования (т.  е. поверхности остеобластов). Парикальцитол, напротив, уменьшал резорбцию и усиливал костеобразование [59].

Фармакоэкономика 1) 2) Для экономической оценки терапии парикальцитолом и кальцитриолом применялась процессуальная модель Маркова. Сравнивали стоимость терапии парикальцитолом и кальцитриолом, назначенной на 3 й стадии ХБП и продолжавшейся на 4 й и 5 й стадиях в течение 10 лет. Учитывались непрямые расходы: количество госпитализаций и их продолжительность, количество амбулаторных обращений, отсроченность перехода на заместительную терапию. Терапия парикальцитолом на одного пациента обходилась дешевле на 1714 евро в год, при этом удлиняя продолжительность жизни на 0, 47 года и обеспечивая более высокое качество жизни [60]. Сравнение стоимости терапии парикальцитолом и кальцитриолом на додиализном этапе с учетом лечения инфекционных осложнений показало несколько более высокую годовую стоимость потребленного препарата в группе парикальцитола, однако общая годовая цена лечения инфекционных осложнений были выше в группе кальцитриола [53]. В другом исследовании затраты на лечение додиализных пациентов с ВГПТ, получавших парикальцитол, были существенно ниже, чем в группе, получавшей кальцитриол, благодарая уменьшению потребления как числа, так и доз сердечно сосудистых препаратов, общего количества препаратов, уменьшения случаев и продолжительности госпитализаций и амбулаторных посещений врача [61].

Вибромеханическая ангиопластика в лечении больных с окклюзирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей Специально для Славика!!!

Потенциальные лекарства 1) 2) Кумадин [coumadin] связан с деятельностью MGP Infliximab специфический ингибитор TNF-α значимо снижает накопление Са в аорте.

опубликованный в 2009 г. обзор M. Cozzolinol и V. Brandenburg [34] завершили набором рекомендаций, которые представляются, правда, слишком агрессивными: • все диализные пациенты должны получать холекальциферол, пока кальцидиол в крови не будет достигать 30 нг/мл в конце зимы и 50 нг/мл в конце лета; • щедро – «generously» – применяйте AVDR, не отменяя их до небольшой гиперкальциемии (<2, 6 ммоль/л) при регулярном контроле кальция и фосфатов в крови; • гиперфосфатемия не является противопоказанием к терапии AVDR, если нет убедительной связи между терапией и усилением гиперфосфатемии; можно рассмотреть сочетание цинакальцета с парикальцитолом; • кальцитриолу следует предпочесть парикальцитол как обладающий меньшими шансами на гиперкальциемию и возможными преимуществами в выживаемости; • парикальцитол можно попробовать использовать раз в неделю внутривенно для удобства и повышения комплаентности; • предпочтительны бескальциевые ФСП с точки зрения возможности повышения дозы AVDR; • если гиперкальциемия растет или присутствует до начала терапии AVDR, рассмотрите возможность использования низкокальциевого диализата (например, 1, 0 ммоль/л) до отмены/отказа от назначения AVDR; • сам по себе низкий уровень ПТГ (<150 пг/мл) не является противопоказанием к терапии AVDR; • в случае сомнений контролируйте щелочную фосфатазу для оценки костного метаболизма; • с точки зрения костного метаболизма AVDR следует отменить только при доказанной адинамической болезни кости