Микробиология вирусология және иммунология кафедрасы АИВ вирусы Онкогенді

Микробиология, вирусология және иммунология кафедрасы АИВ вирусы, Онкогенді вирустар

ЖОСПАРЫ • • • Жіктелуі Құрылымы Дақылдануы Антигендері Резистенттілігі Эпидемиологиясы Репродукциясы Патогенезі Клиникалық көріністері Лабораториялық диагностикасы Профилактикасы мен емі

АИВ 1981 г США , Калифорния-5 гомосексуалистер ауыр пневмониямен анықталды. ИЖ-ң бұзылыстары бар аурулардан “опортунистикалық” инфекция туралы деректер жиналды. AIDS (Acquired Immunodifience Syndrom)--ЖИТС 1983 ж. Француз ғалымы Л. Монтанье (лимфалық түйін биопсиясын және ЖИТС-н ауыратын науқастың ауруының алғашқы сатысында лимфоциттерді сеуіп ревертазаны анықтады. )-вирусты анықтап және оны LAV (Lymphoadenopathy associated Virus) деп атады, өйткені оны лимфоаденопатиясы бар аурудан анықтаған. 2008 ж. медицина саласында Л. Монтанье Нобель сыйлықтың иегері болып аталды.

1984 ж. Американдық Р. Галло науқас қанының лимфоциттерінен ЖИТС вирусын анықтады және оны HTLV-3 деп атады ( Human T- lymphotropic Virus 3 -адамның лимфотропикалық вирусы 3), өйткені алғашында 1 және 2 вирусын анықтаған. Леви (ЖИТС – ассоцирленген ретровирус немесе ARV)

• LAV және HTLV вирустары бірдей болып шықты, сондықтан 1986 ж. вирусты HIV деп атады(Human Immunodeficiency Virus –адам иммунотапшылық вирусы ) • инфекциялық ауруларды қадағалау Ұлттық орталығында сақталған Ретроспектикалық сарысу анализі бірінші ЖИТС 20 жүзжылдықтың 50 жылдарына қатысты екенін көрсетті.

• ЖИТС – бүкіл адамзатқа төнген қауіп!!! • Әлемде күніне шамамен 16 000 адам инфицирленеді. • Әлемде АИВ-н инфицирленгендердің жартысынан көбі 15 тен 25 дейінгі жастар. • Әлемде әр минут сайын 6 жасөспірім АИВ-н жұқтырылады • АИВ 25 млн-ға жуық адамдардың өмірін алды.

• 01. 11. 2009 жылы Қазақстанда 13463 адамға • • АИВ инфекциясы жұққан. ЖИТС-пен ауырғаны - 640 адам. 506 адам өлді. 2007 жылы біздің елімізде 1979 адамға АИВвирусы жұққаны тіркелген. ОҚО-да 2006 жылы 2 -3 жастағы 87 балаға АИВ жұққан. Қазіргі кезде 143 балаға жұққаны анықталған. Сондықтан ҚР-ның басшылығы осы медико-әлеуметтік мәселеге ерекше назар аударып отыр. ҚР-ның үкіметінің қаулысымен 15 -желтоқсан, 2006 жыл № 1216 (ҚР-ның 2006 -2010 жж. ЖИТС эпидемиясына қарсы) бағдарлама ұсынылған.

Қазақстан Республикасының облыстарындағы АИВинфекциясының кумулятивті саны. 73 cл 69 cл 832 cл 297 cл 161 cл Г. Астана 41 cл 142 cл 23 cл 1352 cл 81 cл 27 cл 109 cл 486 cл 91 cл 434 cл

Орталық Азиядағы АИВ-инфекциясы, 2003 ж. соңы. 860. 000 (420. 000 – 1. 400. 000) 14. 500 Китай 11. 000 <200 3. 900 < 400 840. 000

ҚР-ғы АИВ-инфекциясының тіркелген сандары.

АИВ және ЖИТС • АИВ - адам иммуно тапшылық вирусы. • Вирус - өз гені бар, эволюциялық тізбектің • • жоғарғы тіршілік иелерінің жасушаларында көбейетін тіршілік формасы. АИВ-инфекциясы - АИВ әсерінен туындайтын жағдай. Инфекция - микроорганизмнің макроорганизмге енуі және дамуы тасымалдаушылықтан ауруға дейінгі күрделі қатынастар тудырады. • ЖИТС –жүре пайда болған иммунды тапшылық синдромы. • ЖИТС – сыртқы және ішкі ауру тудыратын факторлардан сақтайтын иммунитет

АИВ және ЖИТС • АИВ - адамның иммунды тапшылық вирусы. • Вирус - өз гені бар, эволюциялық тізбектің жоғарғы тіршілік иелерінің жасушаларында көбейетін тіршілік формасы. • АИВ-инфекциясы - АИВ әсерінен туындайтын жағдай. • Инфекция - микроорганизмнің макроорганизмге енуі және дамуы тасымалдаушылықтан ауруға дейінгі күрделі қатынастар тудырады.

• ЖИТС –жүре пайда болған иммунды тапшылық синдромы. • ЖИТС – сыртқы және ішкі ауру тудыратын факторлардан сақтайтын иммунитет жасушаларының өлімімен байланысты АИВ-ң соңғы сатысы

СИНДРОМ ЖӘНЕ АУРУ. • СИНДРОМ– қалыптыдан өзгеше белгілі жадайды сипаттайтын белгілер топтамасы. Ауру – генетикалық деңгейдегі өзгерістер немесе сыртқы орта әсеріне жауап ретінде туындайтын физиологиялық немесе морфологиялық өзгерістерге негізделген организмнің қалыпты тіршілік қабілеттілігінің бұзылуы. • АИВ-пен инфицирлену - міндетті түрде АИВ-н ауыруды білдірмейді. • НЕГІЗІ ТЕРМИНДЕР ҚАТЫНАСЫ: АИВ - инфекциясы АИВ-ң енуі иммуно тапшылықтың түзілуі ЖИТС Тасымалдаушылық Ауруалды Аурудың аяқталуы

• • • КЛАССИФИКАЦИЯСЫ : Тұқымдас: RETROVIRIDAE Туыстас: LENTIVIRIDAE (Мұнда қойларда баяу инфекцияны тудыратын Висна және Мэди вирустарының топтары кіреді. ) 2 ТИП: АИВ-1 –АИВ-инфекциясының негізгі қоздырғышы Оңт. және Солт. Америкада, Европада, Азияда кездеседі. АИВ-2 (азырақ) –аз вирулентті, Батыс Африкада жиірек кездеседі. АИВ-3 –Заирде әйелдерде анықталған.

МОРФОЛОГИЯСЫ: • -сфералық формасы (100 -120 нм) • -РНК-сы бар • -ферменті бар ревертаза (кері транскриптаза), вирусті РНК матрицасында ДНҚ синтезіне қажет • Бұдан соң жаңа түзілген ДНҚ иесінің жасуша • • геномына орнығады. -Толық вирустық бөлік қос вирусты РНҚ-сы, ревертазасы, интегразасы, протеазасы бар ядро болып табылады. Ядро қос қабықпен қапталған –ішкі және сыртқы.

АИВ вирусының құрылымы

• Сыртқы фосфолипидті қабық негізгі • • құрылымдық белок-гликопротеиндерден тұрады: Gp 160, Gp 120, Gp 41 Ядроны қаптайтын вирустың ішкі қабығы келесі белоктармен көрсетілген. р17; р24; р55; АИВ Геномыполинуклеотидті тізбектің екі жағынан соңдық қайталамалармен(Long Terminal Repeat-LTR) шектелен ондаған гендерді түзетін 10 000 нуклеотидтерден тұрады.

• -ҚҰРЫЛЫМДЫҚ • -РЕТТЕУШІ ГЕНДЕР: • ҚҰРЫЛЫМДЫҚ ( gag, pol, env ) – міндетті түрде вирионның құрамына кіретін белоктарды кодтайды. • • • env – сыртқы қабықтың синтезін кодтайды gag –ішкі қабықты синтездейді. pol – кері транскриптазаны, интегразаны, рибонулеазаны, протеазаны синтездейді. • РЕТТЕУШІ (tat, rev, nef, vif, vpx, vpr) • tat –транскриптаза, трансляция кезеңдерінде вирус репликациясына қажет.

• rev- трансляция процессін • жылдамдататын белок синтезін кодтайды. nef- вирус репликациясының эндогенді ингибиторының белогінің синтезін кодтайды(вирус репродукциясын тоқтатады) • vif – вирустық инфекциялық фактор • vpx, vpr гендерінің қызметі әзірге толық • ашылмаған - вирус репродукциясын кодтайды. Vpx- АИВ-2 бар, АИВ-1 жоқ

АИВ-ң жасушамен әсерлесу механизмі. • 1 КЕЗЕҢ-АИВ Gp 120 жасуша рецепторы СД 4 (хелперлер, моноциттер, макрофагтар және басқалар) байланысуы. • 2 КЕЗЕҢ- вирустық және жасушалық мембрананың бірігуі эндоцитоз және жасушаға ену жолымен жүреді. • 3 КЕЗЕҢ-вирустың «екі еселенуі» , РНҚ мен ревертазаның бөлініп шығуы. Бұл фермент вирион РНҚ-сын матрица ретінде қолданып, оған ұқсайтын вирус - иесінің жасуша геномына орнығатын спецификалық ДНҚ – ны синтездейді. Бұл ДНҚ-провирус деп аталады.

• • • АИВ провирус ретінде жасушада өмір бойы сақталады және тұқым қуалау арқылы жасушаға беріледі. Әртүрлі факторлардың әсерінен вирус репродукциясы болуы мүмкін (ол тек геномда провирусты ДНҚ –ң транскрипциясы кезінде болады) және жедел АИВ-инфекциясы (жаңа вирустық бөліктердің қарқынды жиналуы бір жасушалардың зақымдалуы бір жасушалардың бұзылуы арқылы жүреді) немесе латентті инфекция-активті емес вирус түзіледі. (вирустасымалдаушылық -10 жыл және одан жоғары). АИВ РНҚ-сы ӨЗ БЕТІНШЕ РЕПЛИКАЦИЯЛАНБАЙДЫ.

• 4 КЕЗЕҢ-жасушалық мембранада морфогенездің соңғы сатысы. • Вирус бөлшектері Gp 120 , Gp 41 ақуыздарынан және нуклеокапсид ақуыздарынан түзіледі. Олардан р17, р24, р7, р9 ақуыздарын бөлетін протеаза үзіледі. • АИВ жоғарғы жылдамдықта көбейеді (5 мин-5000 вириондар)

АИВ-ң антигендік қасиеті. • жүрекшелік және гликопротеидтік қабығы бар белоктар АГ-к қасиетке ие. • АИВ жоғары өзгеріске ие “кваза”. Бір науқас адамның организмінен бір – бірінен АГ-к қасиеттері бойынша ажыратылатын вирус штамдарын бөліп алуға болады. • Штамдар географиялық және де әр-түрлі изоляттардан бөліну арқылы ажыратылады. • АГ-к өзгергіштік инфекция кірерде және вирус тасымалдаушының организмінде жүреді.

• Хронизация процессіне алып келетін вирустың спецификалық АД және жасушалық иммунитет факторларынан “тығылуына” мүмкіндік береді.

ДАҚЫЛДАНДЫРУ: -- Дақылдандыруға қолданады: -- СД 4 бар мононуклеарлы қан жасушаларын біріншілік дақылдандыру. --Жасушалық лейкозы бар аурулардан Т- және В лимфоциттер • Вирус репродукциясының белгілері: • -көп ядролы алып жасушаларының түзілуі. • -кері транскриптаза ферменттерінің жинақталуы(дақылдандырудың 15 күніне сәйкес келеді).

АИВ репродукциясы • Т₄-лимфоциттерден дайындалған клетка дақылдарына вирусы бар затты жұқтырғаннан кейін вирустық белок др 120 Т-клетканың рецептор-белогын (СД 4) таниды. Вирустың репликациялануы Т-хелпердің сыртына жабысудан басталады, сонан соң вирус клетка ішіне енуі, оның шешінуі болады.

• Сонымен вирустық РНҚ лимфоциттің цитоплазмасына енгеннен кейін вирустық теріс транскриптаза, яғни ревертаза ферментінің көмегімен РНҚ-ң матрицасына ДНҚ-ы (көшірмелері) синтезделе бастайды. Ревертазаның көмегімен осы ДНҚ Т-лимфоциттің хромосомасына тіркеледі де провирусқа айналады. Осындай жағдайда клеткада ұзақ мерзімде қалып қоюы мүмкін.

• Провирустық ДНҚ-ң транскрипциялануы лимфоциттегі ДНҚ-тәуелді РНҚполимераза ферментінің көмегімен атқарылады. Сонан соң вирустық гендердің әсерінен вирусспецификалық белоктар синтезделеді, вирус бөлшектерінің құрастырылуы (сборка), яғни олардың жетілген вирионға айналуы және олардың клеткадан бүршіктену әдісімен босануы болады.

• Вирустың репликациялану процесінен кейін Т-хелперлер сөзсіз түрде жойылады. Вирустың толық репродукциялануы 1 -2 тәулікте іске асады, 1 тәулікте 1 млрд. жаңа вирустар пайда болады.

АИВ вирусының репродукциялануы

Резистенттілігі: • АИВ сыртқы ортаға төзімсіз. • 30 мин 560 С инактивирленеді (белсенсізденеді) • 1000 С 1 -3 мин • 20 -30 мин дез. ерітінділерге • Күн сәулелері • УКС және радиацияға төзімді.

Эпидемиологиясы: • Инфекция көзі – науқас және тасымалдаушы адам. Жұғу жолдары: • -жыныстық қатынас • -парентералді (қан арқылы) • Анадан балаға планцента арқылы, жүктілік кезінде және босанған соң.

Қауіпті топтар: • -гомосексуалистер, бисексуалдар, жезөк- шелер • -наркомандар • -жасөспірімдер • -қан және оның компоненттерінің реципиенттері, трансплантацияланатын органдардың реципиенттері. • -гемофилиямен науқас адамдар • -донорлар • -медицина қызметкерлері.

ПАТОГЕНЕЗІ: 1. ИЖ зақымдануы – қайтымсыз процестер туындатады: • Тх-ң жаппай өлуі(Тх-н вирионның шығуынан өздерінде Gp 120 -ны таситын Тх-ді Т жасушалар таниды) • Тх: Тс ара-қатынастарының өзгеруі(2 -ң орнына 1 -ң жарты бірлігі тең) • Т - жасушаларының цитокиндерінің әлсіреуі. • В - лимфоциттерінің активтілігінің артуы, А, G және иммунды жүйені циркуляциялайтын иммуноглобулиндердің санының артуы. • В - лимфоциттерінің антигенспецификалық дифференцировкасының бұзылуы.

• Терілік аллергиялық сынамалардың интенсивтілігінің төмендеуі. • Инфицирленген макрофагтар мен моноциттер • өлмейді және ағзадан вирусты шығармайды. Gp 120 –ағзаның кейбір жасуша рецепторларымен ұқсастығы – антирецепторлық АД синтезі, аутоиммунды процестердің дамуына әкеледі.

2. Шартты патогенді микрофлораның активациясы (эндогендік, экзогендік) – екіншілік инфекцияның дамуы. 3. АИВ –ң онкогендік активтілігі – ісіктер дамиды(Капоши саркомасы, В - жасушалық лимфома, карцинома)

ЖИТС-ң тіректік әйгіленімдері: • Мотивирленбеген қызба • Дәстүрлі терапияға төзімді пневмония • Ұзаққа созылатын және түрін өзгертіп тұратын бөртпе • 60 жасқа дейінгі адамдарда Капоши саркомасы немесе бас миының лимфомасының болуы • Лимфоаденомапатия • 10% немесе одан жоғары азу

ЖИТС-ң кезеңдері: • 1. Жедел сырқаттану. Вирусемия, АД жоқ. Дақыл • жасушаларынан вирусты анықтау. 2. Әйгіленімсіз АИВ инфекциясы. Қанда АД, СД 4 жасушаларының мөлшерінің төмендеуі. • 3. АИВ инфекциясының алғашқы әйгіленімдері. • 4. Кейінгі әйгіленімдік сатысы. 100 -200мм 3 СД 4 аз • 5. Прогрессивті АИВ инфекциясы. 50мм 3 СД 4 саны • аз. Опортунистік инфекцияның даму қаупі жоғары. ИЖң дисфункциясы. 6. ЖИТС - Опортунистік инфекцичлар (туберкулез, санырауқұлақтық, цитомегаловирустық инфекция, паротит, , , және т. б)

ЛАБОРАТОРИЯЛЫҚ ДИАГНОСТИКАСЫ: • • Әдістері: -вирусологиялық -серологиялық -иммунологиялық -молекуло-генетикалық • Ен кең қолданылатын әдіс-серологиялық (ИФА-АД анықтау үшін). • АИВ-ке АД-р бірден пайда болмайды, жұқтырылғансоң 2 -3 айдан соң пайда болады. АИВ-ң соңғы сатысы – ЖИТС сатысында АД-ң титрі толық жойылуына дейін төмендейді.

• ИФТ скрингті (таңдамалы) әдіс болып табылады, бірақ 3 -4 деңгейдегі тест жүйе дәлелдеуші болып саналады. • Егер лабораториядағы анализ оң нәтижелі болса, онда сол сарысумен 2 рет қайта сынақ жүргізіледі, егер де кем дегенде тағы бір оң нәтиже алынса сарысу нақтылайтын тест қойылу үшін жіберіледі.

• ИФА-де алынған спецификалық анализді нақтылау үшін ИММУНОБЛОТИНГ (жедел әдіс) әдісі қолданылады. • Мағынасы белгілі белоктардың АД-н анықтауда болып табылады. Gp 160, Gp 120, GP 41 Гликопротеидтеріне қатысты АД-ді анықтауда иммуноблотинг әдісінің оң екнін айтады. Вирустың басқа белоктарына АД-р анықталса анализ күмәнді болып табылады және ол адамды қайта тексеруден өткізу керек.

• АИВ-ң қандайда бір белоктарына АД-ң жоқтығы ИФА-ң қате болғанын білдіреді. • Жиі АИВ-ң АД-і “АГ-АД” иммунокомплексінің , құрамында болады. Бұл комплекстерді бұзу үшін және АИВ-ң АД-н бөлу үшін ультрадыбыстық дезинтеграция және термоактивация қолданылады.

• ЖИТС-ң диагностикасының иммуналогялық әдісі АИВ-н инфицирленгендерден СД 4 лимфоциттерді қаннан анықтауға негізделген. Егер бұл жасушаның 1 мклде 200 -і болса, онда ЖИТС-ң симптомдары науқаста бірінші ай дамып келеді. • АИВ инфекциясының диагностикасы үшін тиімді болып молекулогенетикалық әдіс, ПЦР болып табылады.

• ПЦР-бұл перифериялық қанның мононуклеарлық жасушаларынан АИВ-ң ДНҚ провирусын анықтаудың тиімді тәсілі болып табылады. Клиникалық қалпын бағалау және арнайы емдік шаралар бастау қажеттігін анықтау мақсатымен белгілі бағытта АИВинфекция диагнозы қойыпғанда соңғы тесті қолданады. • Жаңа туған нәрестелерде анасының антиденелері 1 жылға дейін циркуляцияланады. • Вирусты бөлу үшін жасушалық дақылдың мына тізбегін пайдаланады: H 2, MOLT, CEM.

• • • ЕМДЕУ ЖОЛЫ. Ревертазаны ингибирлейтін препараттар – азидотимедин, невирапин, дезоксицитидин (вирусемияны төмендетеді, СД 4 жасушаларының жеткіліксіздігінің прогрессирленуін төмендетеді). Препаратқа нәтижелігі 1 -3 жыл. АИВ реттеуші ақуызымен қатынасатын препаратттар. Протеазаның ингибиторлары(ритонавир) Жинау және пісу аналық поауляцияларының ингибиторы( -ﻩ ИФН) Екіншілік инфекциялармен, өспелердің өсуімен күресу.

АЛДЫН АЛУ: • -Әлсіздендірілген вирустар негізіндегі вакциналар. • -өлтірілген вакцина • -рекомбинантты вакциналар • -компонентті вакцина(3 GP 120) Вакцина жасау қиыншылықтары: -сәйкес жануарлар моделі жоқ -вирустардың аса өзгергіштігі -АИВ адам ағзасында мутацияланады.

ОНКОГЕНДІ ВИРУСТАР Вирус топтары Өкілдері Туысы: С типті онковирус 1. Сүтқоректілердің лейкозды-саркома вирусы Тышқанның лейкозды-саркома вирустары -Гросстың лимфоидты лейкоздың вирусы - Раушердің эритробластоз вирусы - Молоний саркомасының вирусы Мысықтың лейкозды саркома вирустары -Лимфоидты лейкоз вирусы - Снайдер-Тейленнің саркома вирусы Маймылдың лейкозды-саркома вирустары -Гиббонның лимфоидты лейкоз вирусы -Түкті маймылдардың саркома вирусы Тауықтың лимфоидты лейкоз вирусы

ОНКОГЕНДІ ВИРУСТАР Вирус топтары Өкілдері 2. Құс лейкозды-саркома вирустары Тауықтың эритробластоз вирусы Тауықтың миелоцитоматоз вирусы Раустың саркома вирусы Тауықтың Фуджинами саркома вирусы 3. Бұқа лейкозының вирустары – Бұқа лейкоз вирусы Адамның Т-жасушалық лейкозы Ересектердің Т-жасушалық лейкозы Туысы: В типті онковирустар Тышқанның сүт бездерінің рак вирусы Туысы: Д типті онковирустар Өкілдері жоқ

Жіктелуі Вирус негізгі Сезімтал ағза Papovaviridae Туыс Polyomavirus SV 40 Полиома вирусы JC BK Жануарлардың папиллома вирусы Адамның папиллома вирусы Макака Тышқан Адам Қоян Бұқа, тышқан Адам Хомячок Кемірушілер Хомячок Негізгі иесі 12, 18, 31 түрлері 3, 7, 14 түрлері SA 7 (c 8) BAV-3 CELO Адам Маймыл Бұқа Құс Хомячок - Адам Құс Маймыл Туыс Papillomavirus Adenoviridae Адам аденовирустары: А туысасты В туысасты Маймыл аденовир Бұқа аденовир Құс аденовир Herpesviridae Эпштейн-Барр Gammaherpesviridae вирусы туысасты Капоши саркома вирусы Марек ауруының вирусы Маймыл вирусы Американдық Адам

Жіктелуі Вирус Poxviridae Шопа фиброма вирусы Миксома вирусы Яба вирусы Танапокс вирусы Моллюскаларды ң контагиозды вирусы Hepadnoviridae Гепатит В вирусы Орман үйрегінің гепатит вирусы Негізгі иесі Сезімтал ағза Қоян Маймыл адам Қоян Маймыл, адам Адам Пекин үйрегі