Микробиологические аспекты химиотерапии Определение История

Микробиологические аспекты химиотерапии • Определение • История • Классификации • Механизмы действия • Препараты • Основные принципы рациональной антибиотикотерапии • Резистентность • Методы определения чувствительности

Химиотерапия • Использование химических веществ для селективного подавления или уничтожения возбудителей бактериальной, грибковой, вирусной, протозойной инфекции и глистной инвазии в организме человека. • Применение химических веществ для лечение опухолей. • Химиотерапевтические средства — это лекарственные средства, которые применяются для уничтожения микробов и паразитов в тканях и органах человека. • Антибиотики – вещества, вырабатываемые микроорганизмами для подавления роста других микробов. • Синтетики – искусственно синтезированные препараты

Герхард Домагк • Домагк в 1935 г. обнаружил, что сульфаниламид пронтозил является эффективным средством против стрептококка; с помощью него он в том числе вылечил свою дочь, предотвратив ампутацию её руки. • В 1939 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с формулировкой «за открытие антибактериального эффекта пронтозила» . Однако власти третьего рейха вынудили его отказаться от премии, и гестапо поместило его под арест на неделю. После войны, в 1947 году, Домагк всё же получил Нобелевскую премию, но без денежной части, поскольку срок выплаты к тому времени истёк. • Исследования Домагка привели к разработке противотуберкулёзных лекарств тиосемикарбазида и изониазида, с помощью которых удалось обуздать эпидемию туберкулёза, охватившую Европу после Второй мировой войны.

Антагонизм микробов и выявление антибиотической активности

Классификация антимикробных химиотерапевтических средств • Антибиотики • Синтетические х/т препараты: Сульфаниламиды Хинолоны Фторхинолоны Имидазолы Триазолы

Антибиотики • Антибиотики – это вещества микробного происхождения, а также их полусинтетические или синтетические аналоги, которые избирательно подавляют чувствительных к ним микроорганизмов.

Антибиотики • Тот факт, что одни микроорганизмы могут каким-то образом задерживать рост других, был известен давно, однако химическая природа антагонизма между микробами долгое время была неясна. • В 1928 -1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо пенициллином, однако лишь в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина — первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З. В. Ермольева и Г. Ф. Гаузе. • Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios — против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий. • Антибиотики — это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.

Основные способы получения антибиотиков: • биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности (пенициллин, тетрациклин, стрептомицин, полимиксины); • биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков). Вначале путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата (доксициклин, метициллин, ампициллин); • химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически(левомицетин).

Основные источники получения природных и полусинтетических антибиотиков • плесневые грибы — синтезируют природные β-лактамы (грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту; • актиномицеты (особенно стрептомицеты) – нитчатые ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%); • типичные бактерии , например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.

Колонии Streptomycetes, которые продуцируют стрептомицин

Классификация антибиотиков по механизму действия 1. Бактерицидные препараты нарушающие синтез микробной клеточной стенки (бета-лактамы, гликопептиды) 2. Бактерицидные препараты нарушающие функции цитоплазматической мембраны (полимиксины) 3. Бактерицидно-бактериостатические препараты, нарушающие синтез белков (макролиды, аминогликозиды, левомицетины, тетрациклины, линкозамиды) 4. Бактериостатические препараты, нарушающие синтез нуклеиновых кислот ( рифампицин, сульфаниламиды, фторхинолоны)

Классификация по механизму действия • I. Бактерицидные препараты • 1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамные антибиотики, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, ванкомицин, рифампицин). Препараты подавляют активность ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов. Действуют только на делящиеся клетки. • 2. Препараты, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики). Действуют на делящиеся и покоящиеся клетки. • 3. Ингибиторысинтеза белка [аминогликозиды, хлорамфеникол, грамицидин, хлорамфеникол , тетрациклины). Препараты оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие. Точка приложения эффекта — делящиеся и покоящиеся клетки. • II. Бактериостатические препараты — ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот ( макролиды, линкомицин, клиндамицин, фузидин и др. ).

Мишени для антибиотиков

Механизм действия антибиотиков

Классификация антимикробных химиотерапевтических препаратов по механизму действия

Бета-лактамные антибиотики • Пенициллины • Цефалоспорины • Карбапенемы: имипенем, меропенем • Монобактамы: азтреонам

Классификация пенициллинов • Пенициллины природные: бензилпенициллин, бициллин 1 и 5, феноксиметилпенициллин • Пенициллины полусинтетические: аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин • Изоксазолпенициллины: оксациллин, клоксациллин • Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин • Уреидопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин

Лечение синуситов

Цефалоспорины (ЦС) • ЦС – производные 4 -аминоцефалоспориновой кислоты, выделенной из Cephalosporium. • Впервые ЦС выделен в 1948 году Brotzu из плесени Cephalosporium. • ЦС – антибиотики широкого спектра действия. • Побочные эффекты ЦС: аллергия (18%), головная боль, тошнота, стоматит, глоссит, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тромбоцитопения, флебит при в/в введении. 11 а

Классификация цефалоспоринов Поко-л ение Парентеральные Оральные 1 Цефазолин (кефзол), цефалотин, цефалоридин Цефалексин (кефлекс), цефадроксил, цефрадин 2 Цефуроксим (зинацеф), цефамандол, цефокситин Цефаклор, цефуроксим-аксет ил 3 Цефотаксим (клафоран), цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим (фортум) Цефиксим, цефподоксим, цефтибутен 4 Цефпиром, цефепим (максипим)

Спектр действия бета-лактамов Группы препаратов Показания Природные пенициллины Пневмококковые, менингококковые и гонококковые инфекции, сифилис, клещевой боррелиоз, лептоспироз Изоксазолпенициллины Стафилококкоые инфекции Аминопенициллины Инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, хеликобактериоз желудка Карбоксипенициллины, уреидопенициллины Синегнойные инфекции Цефалоспорины Действуют на все микроорганизмы, кроме энтерококков, хламидий и микоплазм. Карбапенемы Все бактериальные инфекции Монобактамы Инфекции, вызванные кишечной палочкой, клебсиеллами, ролтеем, морганеллами

Противопоказания бета-лактамов Группы препаратов Противопоказания Природные, амино- и изоксазолпенициллины Аллергия к пенициллинам Карбокси- и уреидопенициллины Аллергия к пенициллинам, сердечная и почечная недостаточность, колит Цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы Аллергия к бета-лактамам

Транскрипция как мишень

Механизм действия хинолонов

Классификация аминогликозидов 1 поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин 2 поколение: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин 3 поколение амикацин

Классификация макролидов • 1 поколение: эритромицин, олеандомицин • 2 поколение: спиромицин, рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид), джозамицин • 3 поколение: азитромицин (сумамед)

Осложнения антибиотикотерапии • Осложнения антибиотикотерапии можно условно разделить на две группы. • А. По отношению к макроорганизму (т. е. организму человека) антибиотикотерапия может привести к четырем основным группам нежелательных последствий. 1. Антибиотикотерапия может вызывать токсические реакции. а. Некоторые антибиотики могут неблагоприятно действовать на те или иные органы. Такой эффект описывается как прямое токсическое действие (или органотропное). б. Кроме этого, антибиотики могут вызывать массовую гибель микроорганизмов, сопровождающуюся высвобождением из погибших бактерий токсических продуктов распада – например, эндотоксина, – что приведет к ухудшению самочувствия пациента (так называемый феномен Герца-Геймера). 2. Антибиотикотерапия может привести к развитию дисбактериоза. а. Дисбактериоз, в свою очередь, может быть причиной развития вторичных эндогенных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой. б. Кроме того, при дисбактериозе повышена восприимчивость макроорганизма к патогенным микробам. 3. Антибиотикотерапия может быть причиной развития иммунопатологических реакций: аллергии, иммунодефицита. 4. Антибиотики могут оказывать тератогенное действие (т. е. оказывать негативное действие на плод). • Б. По отношению к микроорганизму антибиотикотерапия может привести к двум основным группам нежелательных последствий. • 1. Антибиотики могут индуцировать появление атипичных форм бактерий, которые трудно идентифицировать (например, L-форм). • 2. , Микробы обладают способностью вырабатывать устойчивость к любому антибиотику. Уже через 1 – 3 года после начала клинического применения нового антибиотика появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10 – 20 лет его применения формируется полная устойчивость к препарату у микроорганизмов данной местности (или страны, где применяется антибиотик). Источник: http: //5 fan. info/rnapolrnaotrujgotr. html

Бактериостатики Классификация тетрациклинов : • Естественные: окситетрациклин, тетрациклин • Полусинтетические: метациклин, доксициклин, моноциклин Классификация хлорамфениколов : левомицетин-основание, левомицетин-стеарат, левомицетин-пальминат, левомицетин-сукцинат

Классификация бактериостатиков • 8 -оксихинолины: нитроксолин (5 -НОК) • Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин • Оксазолиденоны: линезолид • Фузидиевая кислота • Линкозамиды: линкомицин, клиндамицин

Побочные эффекты бактериостатиков Группы препаратов Побочные эффекты 8 -оксихинолины Диспепсия Гликопептиды Ототоксичность, нефротоксичность, аллергии, миелотоксичность Оксазолиденоны Аллергии Фузидиевая кислота Диспепсия, аллергия, желтуха Линкозамиды Псевдомембранозный колит, гепатотоксичность, миелотоксичность, аллергии

Побочные эффекты Тетрациклинов Левомицетинов • Миелотоксичность (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) • Гепатотоксичность • Поражение зубов • Остановка роста у детей • Сердечная недостаточность при в/в введении • Менингизм • Дисбактериоз, суперинфекция • Ототоксичность • Миелотоксичность (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) • Гемолиз • Серый синдром новорожденный • Дисбактериоз, суперинфекция

Побочные эффекты Макролидов Аминогликозидов • Диспепсия • Стоматит, гингивит • Холестаз, желтуха • Флебит при в/в введении • Ототоксичность (10 -25%) • Нефротоксичность (8 -26%) • Нейро-мышечная блокада • Нарушение всасывания из кишечника • Аллергические реакции • Флебиты при в/в введении

Бактерициды и их побочные эффекты Группы препаратов Побочные эффекты Нитроимидазолы: метронидазол, тинидазол, орнидазол Диспепсия, кариес Аллергические реакции Лейкопения, нейтропения Гепатотоксичность Тератогенность Полипептиды: полимиксин М и В Нефротоксичность Нейро-мышечная блокада Томбоцитопения Гипокалиемия, гипокальциемия

Классификация нитрофуранов • Нитрофурал (фурацилин) • Нитрофурантоин (фурагин) • Фуралтадон (фуразолин) • Нифурател (макмирор) • Нифуроксазид (эрсефурил) • Фуразидин (фурагин) • Фуразолидон

Нежелательные эффекты нитрофуранов • Диспепсия • Аллергии • Артериальная гипертензия • Нейротоксикоз • Гепатотоксичность, холестаз • Антабусоподобный эффект (непереносимость алкоголя) • Гемолиз у новорожденных

Классификация хинолонов • Нефторированные хинолоны : налидиксовая кислота, оксалиновая кислота, пипемидиевая кислота • Фторхинолоны : 1 поколение: норфлоксацин (нолицин), ломефлоксацин (максаквин), офлоксацин (таривид), пефлоксацин (абактал), ципрофлоксацин (ципролет), флероксацин, энаксацин 2 поколение: левофлоксацин (таваник), спарфлоксацин, руфлоксацин, эноксацин 3 поколение: моксифлоксацин (авелокс), клинафлоксацин, тровафлоксацин

Основные свойства фторхинолонов • 1. широкий спектр антибактер. действия • 2. бактерицидный тип действия • 3. устойчивость к бета-лактамазам • 4. высокая противомикробная активность • 5. медленное привыкание микроорганизмов • 6. высокая биодоступность приеме внутрь • 7. продолжительность действия 12 часов и более • 8. низкая токсичность и хорошая переносимость

Спектр действия • Широкий спектр действия, активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: кокки(гоно и менингококки), кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная и синегнойная палочки, хламидии, клебсиеллы, псевдомонады, легионеллы, бруцеллы. • Не действуют на спирохеты, листерии, анаэробы.

Показания к применению фторхинолонов • Инфекции мочевыводящих путей, инфекции передаваемые половым путём, кишечные инфекции, инфекции желчевыводящих путей, хирургические, гинекологические инфекции, инфекции ЦНС, туберкулёз, профилактика инфекций (эндокардит, офтальмологические инфекции, оперативные вмешательства и др. )

Побочные эффекты хинолонов и фторхинолонов Хинолонов Фторхинолонов • Диспепсия • Аллергии • Йодизм, бромизм • Невриты • Диспепсия • Аллергии, фотосенсибилизация • Гепатотоксичность • Нейротоксичность • Артралгии • Дисбактериоз

Классификация сульфаниламидов 1. Для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся): • . Непродолжительного действия: сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан • . Длительного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин • . Сверхдлительного действия: сульфален 2. Действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся): фталазол 3. Для местного применения : сульфацил-натрий (альбуцид), сульфазин 4. Комбинированные препараты : ко-тримоксазол (сульфаметоксазол+триметоприм), лидаприм (сульфаметрол+триметоприм), сульфатон (сульфамонометоксин+триметоприм)

Применение сульфаниламидов Показания Побочные эффекты • Пневмоцистная пневмония при СПИДе • Мочевые инфекции • Токсоплазмоз, бруцеллез • Кишечные инфекции • Нефротоксичность • Метгемоглобинемия • Гипербилирубинемия, желтуха • Синдром системной красной волчанки • Аллергические реакции • Невриты • Фолиевый дефицит • Тератогенность

Классификация противотуберкулезных средств • Синтетические средства: изониазид, пиразинамид, этионамид, протионамид, этамбутол, тиоацетазон, натрия пара-аминосалицилат, бепаск • Антибиотики: рифампицин, циклосерин, стрептомицин, канамицин, флоримицин

Побочные эффекты туберкулостатиков Препараты Побочные эффекты Изониазид Судороги, невриты, аллергия Рифампицин Диспепсия, желтуха, аллергия, суперинфекция Стрептомицин Невриты, ототоксичность, аллергия, суперинфекция Этамбутол Неврит, слепота, аллергия Этионамид Диспепсия, аллергия Канамицин Глухота, нефротоксичность, аллергия, суперинфекция Циклосерин Судороги, аллергия ПАСК Диспепсия, аллергия

Классификация противогрибковых средств Для лечения системных микозов : • Антибиотики: амфотерицин В, микогептин, • Имидазолы: миконазол, кетоконазол • Триазолы: итраконазол, флуконазол Для лечения кандидамикоза : • Антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В • Имидазолы: миконазол, клотримазол, флуконазол Для лечения дерматофитий: • Антибиотики: гризеофульвин • Другие средства: тербинафин, нитрофунгин, йодиды

Побочные эффекты противогрибковых средств Препараты Побочные эффекты Антибиотики системного действия Диспепсия, лихорадка, артериальная гипотензия, нефротоксичность, анемия, нейротоксичность, аллергия, тромбофлебит Имидазолы Тромбофлебит, диспепсия, анемия, гипонатриемия, лейкопения, аллергия Триазолы Диспепсия, гепатотоксичность, сыпь, головная боль, аллергия Йодиды Йодизм, аллергия Тербинафин, нитрофунгин Диспепсия, артралгия, крапивница

Классификация противовирусных средств 1. Синтетические средства : • . Аналоги нуклеозидов: ацикловир, ганцикловир, зидовудин, видарабин, трифлуридин, идоксуридин • . Адамантаны (блокаторы М 2 -каналов): мидантан, амантадин, ремантадин • . Другие средства: арбидол, фоскарнет, метисазон, оксолин, амиксин, саквинавир, рибавирин 2. Биологические вещества : интерферон-альфа, -бета, -гамма

Показания и побочные эффекты противовирусных средств Препараты Показания Побочные эффекты Аналоги нуклеозидов Герпес, СПИД, цитомегаловирус, ветряная оспа Диспепсия, нейротоксичность, нефротоксичность Блокаторы М 2 -каналов Грипп типа А и В Головная боль, раздражительность Интерфероны, рибавирин, ламивудин Гепатит В и С, рассеянный склероз Гриппоподобный синдром, анемия, лейкопения, диспепсия

Противопротозойные средства • Противомалярийные средства : хингамин, примахин, хлоридин, хинин, сульфаниламиды, мефлохин • Противоамебные средства : метронидазол, эметин, тетрациклины, хиниофон • Противоляблиозные средства : метронидазол, фуразолидон, акрихин, аминохинол • Противотрихомониазные средства : метронидазол, тинидазол, трихомонацид, фуразолидон • Противотоксоплазмозные средства : хлоридин, сульфадимезин, пентамидин • Противолейшманиозные средства : солюсурьмин, натрия стибоглюконат, метронидазол

Противомалярийные средства • Гематошизотропные средства: хингамин (делагил), галохин (циклохин), гидроксихлорохин (плаквенил), амодиахин (камохин), хлоридин (пириметамин), хинин, мефлохин, сульфаниламиды (сульфазин, сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфален, сульфадоксин), сульфоны (дапсон), тетрациклины (доксициклин)

Побочные эффекты противомалярийных средств Препараты Побочные эффекты Хингамин Дерматит, диспепсия, головокружения, ретинопатия, лейкопения, желтуха Хинин Головокружение, глухота и слепота, нефротоксичность, диспепсия, диарея, аллергии Мефлохин Головная боль, головокружение, сыпь, диспепсия, судороги Примахин Диспепсия, метгемоглобинемия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолиз

Средства для лечения амебиаза • Амёбициды универсальные: метронидазол • Амёбициды прямого действия: хиниофон • Амёбициды непрямого действия: тетрациклины • Амёбициды, действующие на амёб в печени и стенке кишечника: эметина гидрохлорид (ипекакуана) • Амёбициды, действующие на амёб в печени: хингамин

Побочные эффекты противоамебных средств Препараты Побочные эффекты Хиниофон Диарея, неврит зрительного нерва Метронидазол Гепатотоксичность, аллергии Эметин Тахикардия, аритмия сердца, боли в сердце, гипотония, диспепсия, диарея, слабость, тремор, невралгия, гепатотксичность, нефротоксичность Тетрациклины Гепатотоксичность, миелотоксичность

Противоглистные средства • Клеточные яды: четыреххлористый этилен • Нейро-мышечные блокаторы круглых червей: пирантел, пиперазин, левамизол, нафтамон • Нейро-мышечные блокаторы плоских червей: празиквантел, фенасал, битионол • Средства, действующие на энергетические процессы гельминтов: аминоакрихин, пирвиний, левамизол (декарис), мебендазол (вермокс)

Препараты для лечения нематодозов Гельминтозы мебе ндаз ол пир ант ел альб енда зол лева мизо л пипе рази н нафт амон пирв иний прази квант ель Аскаридоз (аскариды) + + + Энтеробиоз (острицы) + + + Трихоцефалез (власоглав) + + Анкилостомидоз (анкилостомы) + + + Стронгилоидоз (угрицы) + + Трихостронгилоидоз (трихостронгилиды) + + +

Препараты для лечения цестодозов и трематодозов Гельминтозы фенасал Трихло-ро фен Амино-акр ихин Празик-ва нтель Дифиллоботриоз (широкий лентец) + + Тениоз (вооруженный цепень) + + Тениаринхоз (невооруженный цепень) + + Гименолепидоз (карликовый цепень) + + Метагонимоз (метагонимы) +

Препараты для лечения внекишечных гельминтозов Гельминтозы Ивер-м ектин дит-р азин мебен- дазол Празик- вантель Анти- монил Хлок- сил Битио- нол Альбен- дазол Филяриотоз + + Трихинеллез + Шистосомоз + + Фасциолез + + Описторхоз + + + Клонорохоз + + + Парагонимоз + + Цистицеркоз + + Эхинококкоз + +

Побочные эффекты противоглистных препаратов Эффекты Пирант ел Лева мизо л мебен- дазол Празик- вантель Пипер азин Нафт омон Фенас ал Альбен- дазол Диспепсия + + + Аллергия + Головная боль + + Бессонница + Диарея + + + Иммунодефиц ит +

Принципы рациональной х/терапии • Пять основных принципов рациональной антибиотикотерапии: • А. Микробиологический принцип требует применять антибиотики после этиологического диагноза и по результатам антибиотикограммы. Применять антибиотики с профилактической целью, а также проводить антибиотикотерапию, не дожидаясь бактериологического исследования обоснованно только у больных со злокачественными новообразованиями, а также у пациентов, получающих цитостатики или иммунодепрессанты – при наличии у них гранулоцитопении и лихорадки. • Б. Фармакологический принцип требует соблюдения при антибиотикотерапии правильной дозировки, применения адекватных методов его введения, соблюдение необходимой продолжительности антибиотикотерапии, знания фармакокинетики препарата, его сочетаемости с другими лекарственными препаратами, применения комбинированной терапии в случае длительного лечения. • В. Клинический принцип требует применять х/т препараты в строгой зависимости от состояния больного. • Г. Эпидемиологический принцип требует принимать во внимание при х/терапии устойчивость микробов данного отделения, больницы, целого региона. • Д. Фармацевтический принцип требует учитывать срок годности и правила хранения препарата. • Е. Правило тактического предпочтения и ограничения применения х/препаратов позволяет избегать их неоправданно широкого применения (что служит основной причиной широкого распространения устойчивых форм микроорганизмов). 1. Назначение антибиотиков обязательно при стрептококковой инфекции (ангина, скарлатина, рожистое воспаление). 2. Назначение антибиотиков целесообразно при острой респираторной инфекции с признаками пневмонии, отита, гнойного синусита, а также при острой кишечной инфекции с кровянистым (дизентериеподобным) стулом. 3. Антибиотики не применяются при всех остальных острых респираторных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем (в т. ч. у детей, не зависимо от возраста), а также при лихорадке, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана. Источник: http: //5 fan. info/rnapolrnaotrujgotr. html

Основные принципы рациональной антибиотикотерапии • І. Обоснованные показания до назначения антибиотика. Антибиотики надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболевания. • ІІ. Выбор наиболее активного и наименее токсического препарата. • Наиболее эффективные при определенном виде возбудителя, до каких чувствительно большинство штаммов данного возбудителя, называются препаратами первого выбора (первого ряда , первой группы). • Альтернативные препараты (второго ряда) назначаются тогда, когда препараты первой группы неэффективны или когда штамм возбудителя чувствителен именно к ним. • Препараты резерва используют только в крайних случаях (при неэффективности первой и второй групп антибиотиков); как правило, они вызывают много осложнений. • ІІІ. Введение оптимальных доз препарата з оптимальной частотой и учетом тяжести инфекционного процесса. Препарат нужно назначать в такой дозе и вводить так, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии. • ІV. Выбор оптимального способа введения препарата с учетом тяжести и локализации инфекционного процесса и особенностей фармакокинетики данного антибиотика. • V. Установление длительности курса антибиотикотерапии. • VI. Контроль за излечением. • VII. Мониторинг и профилактика отрицательных побочных реакций и осложнений. • VIII. Решение вопроса про целесообразность комбинированной антибиотикотерапии с учетом явлений синергизма и антагонизма между препаратами. •

Кривые всасывания и концентрации в крови бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина : 1 — при внутримышечном введении бензилпенициллина 2 — приеме внутрь этого препарата; 3 — приеме внутрь до еды феноксиметилпенициллина; 4 — приеме этого препарата внутрь после еды

Приобретенная резистентность • В настоящее время выделяют два варианта приобретенной резистентности по скорости формирования и по количеству генов: • хромосомный (медленный тип к 1 -2 препаратам) и • плазмидный или транспозонный (быстрый тип к 4 и более препаратам).

Хромосомный тип формирования резистентности (медленный тип) • Спонтанные мутации происходят с низкой частотой, примерно одна мутация на 108 — 109 микробных клеток в течение одной клеточной генерации. При огромном числе клеток в бактериальной популяции велика вероятность возникновения хромосомной мутации резистентности. • Однако для закрепления данной мутации в популяции микроорганизмов необходимо, чтобы произошла передача данной хромосомной мутации дочерним клеткам. В этой связи формирование хромосомного типа передачи резистентности у микроорганизмов осуществляется в ЛПУ в течении 5 -10 лет.

Плазмидный или транспозонный вариант передачи резистентности (быстрый тип) • Наиболее частой генетической основой резистентности служит наличие в бактериях внехромосомных факторов устойчивости к лекарственным веществам – R-плазмид и транспозонов. • Транспозоны могут перемещаться в пределах одного вида, а также попадать в новые виды и роды микроорганизмов. Установлено, что транспозоны Т 1699 и Т 1700, присутствующие в неконъюгативных плазмидах S. marcescens, первоначально проникают в конъюгативную плазмиду этого вида, вместе с которой перемещаются в другие роды семейства Enterobacteriaceae.

Плазмиды резистентности

Структура передачи плазмид и транспозонов среди различных видов микроорганизмов (Страчунский Л. С. 2003)

Основные механизмы резистентности микроорганизмов к АМП (Козлов Р. С. , 2007)

Биохимические механизмы резистентности микроорганизмов к антибиотикам и химиотерапевтическим препаратам • 1) превращение активной формы антибиотика в неактив ную форму путем ферментативной инактивации и модификации; • 2) изменение проницаемости ЦПМ для определенного химиотерапевтического препарата; • 3) нарушения в системе специфического транспорта данного препарата в бактериальную клетку; • 4)изменение структуры белка-фермента , служащего мишенью для х/т препарата • 5) возникновением у микроорганизмов альтернативного пути образования метаболита, заменяющего основной путь, блокированный препаратом. • 6) эффлюкс

Классификация бета-лактамаз

Классификация противотуберкулезных средств • Синтетические средства: изониазид, пиразинамид, этионамид, протионамид, этамбутол, тиоацетазон, натрия пара-аминосалицилат, бепаск • Антибиотики: рифампицин, циклосерин, стрептомицин, канамицин, флоримицин

Механизмы резистентности к противотуберкулезным препаратам • Особенности патогенеза туберкулеза и биологии возбудителя: медленная пролиферация, длительное персистирование в организме и возможная последующая реактивация инфекции. • Из-за крайне ограниченных возможностей генетического обмена между микобактериями формирование у них резистентности практически всегда связано с накоплением хромосомных мутаций в генах, кодирующих мишени действия препаратов. • Согласно рекомендациям ВОЗ различают первичную и приобретенную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, то устойчивость расценивают как приобретенную. • К множественно-устойчивым микобактериям (MDR — штаммы) относят микроорганизмы, устойчивые, как минимум, к рифампицину и изониазиду. • Риск развития мутаций, опосредующих устойчивость, составляет: 3, 32 x 10 -9 на одно деление клетки для рифампицина; 2, 56 x 10 -8 для изониазида; 2, 29 x 10 -8 для стрептомицина; 1, 0 x 10 -7 для этамбутола. Риск одновременного развития устойчивости к двум препаратам меньше чем 10 -15. Вероятность такого события крайне низка, особенно учитывая тот факт, что обсемененность микобактериями очага инфекции обычно не превышает 108 КОЕ. Учитывая приведенные факты, формирование у микобактерий множественной устойчивости связывают с нарушением режимов антибактериальной терапии, хотя прямых доказательств этому нет.

Резистентность микобактерий туберкулеза к антибиотикам обусловлена генетически

Резистентность микобактерий туберкулеза к антибиотикам обусловлена генетически • Усилиями двух групп исследователей была проведена работа, в которой были систематизированы и занесены в каталог выявленные генетические мутации в геноме M. tuberculosis, имеющие отношение к формированию резистентности к противотуберкулезным препаратам у микроорганизмов. • В Гарвардском университете, под руководством Меган Мюррей, были изучены методом полногеномного секвенирования 123 штамма микобактерий, благодаря чему к уже известным мутациям добавилось 39 новых. Ранее не описанных. • В Пекинском Институте биофизики АН КНР Ли Цзюнь Би с коллегами изучили 161 штамм возбудителя туберкулеза. Их работа принесла открытие 72 новых генов, 21 однонуклеотидный полиморфизм и 28 межгенных региона, ассоциированных с устойчивостью к антибиотикам.

Возбудители внебольничных инфекций • Staphylococcus spp. — устойчивость к природным и полусинтетическим пенициллинам , связанная с продукцией β- лактамаз. • S. pneumoniae — устойчивость различного уровня к пенициллину (часть штаммов устойчива к цефалоспоринам III поколения ), связанная с модификацией ПСБ ; высокая частота ассоциированной устойчивости к макролидам , тетрациклинам , ко- тримоксазолу. • H. influenzae , M. catarrhalis — устойчивость к полусинтетическим пенициллинам , связанная с продукцией β- лактамаз. • N. gonorrhoeae — устойчивость к пенициллинам , связанная с продукцией β- лактамаз , устойчивость к тетрациклинам , фторхинолонам. • Shigella spp. — устойчивость к ампициллину , тетрациклинам , ко- тримоксазолу , хлорамфениколу. • Salmonella spp. — устойчивость к ампициллину , ко- тримоксазолу , хлорамфениколу. Появление устойчивости к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам. • E. coli — при внебольничных инфекциях МВП — возможна устойчивость к ампициллину , ко- тримоксазолу , гентамицину.

Возбудители нозокомиальных инфекций • Enterobacteriaceae — продукция БЛРС (чаще всего среди Klebsiella spp. ), обуславливающая клиническую неэффективность всех цефалоспоринов ; очень высокая частота ассоциированной устойчивости к гентамицину / тобрамицину ; в некоторых учреждениях тенденция к росту ассоциированной резистентности к фторхинолонам , амикацину. • Pseudomonas spp. , Acinetobacter spp. , S. maltophilia — ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам , аминогликозидам , фторхинолонам , иногда карбапенемам. • Enterococcus spp. — ассоциация устойчивости к пенициллинам , высокого уровня устойчивости к аминогликозидам , фторхинолонам и гликопептидам. • Staphylococcus spp. (MRSA- метициллинорезистентные ) — ассоциированная устойчивость к макролидам , аминогликозидам , тетрациклинам , ко- тримоксазолу , фторхинолонам.

Superbugs • Pseudomonas spp. • Энтерококки • Стафилококки (MRSA, MRSE) • Acinetobacter baumani • M. tuberculosis (MDR, T-MDR ) • Энтеробактерии(ESBL)

Методы определения чувствительности

Взятие и транспортировка материала Несмотря на постоянное совершенствование технологий и внедрение в рутинную практику новых, более чувствительных и специфичных методов идентификации микроорганизмов, классические правила забора клинического материала остаются неизменными. • К ним относятся: • взятие клинического материала • правильный выбор соответствующего образца для исследования (например, недопустимо использование мазков из зева для определения возбудителя пневмонии); • оценка риск/польза для пациента при выборе соответствующего метода забора материала (например, использование надлобковой пункции мочевого пузыря требуется очень небольшой группе пациентов); • проведение забора материала до начала антимикробной терапии (при заборе образца после её начала микробиологическое исследование часто даёт отрицательный результат); • доставка материала в лабораторию в возможно короткие сроки (в целом, не позднее 2 　 ч после забора) в соответствующих транспортных контейнерах и при определённом температурном режиме. (Исключением является использование специальных транспортных сред, когда сроки доставки могут увеличиваться до 24 　 ч. ) • идентификация возбудителя до определения его чувствительности к антибиотикам • правильная интерпретация полученных результатов На сегодняшний день не существует методов, которые позволили бы с абсолютной достоверностью прогнозировать клинический эффект антибиотиков при лечении инфекционных болезней. В то же время, данные результатов определения чувствительности могут служить хорошим ориентиром клиницистам для выбора и коррекции антибактериальной терапии.

Диско-диффузионный метод • Использование стандартных бумажных дисков, импрегнированных АМП, является наиболее распространённым в большинстве лабораторий. • Принцип метода заключается: на поверхность агара в чашке Петри наносят бактериальную суспензию определенной плотности (обычно эквивалентную стандарту мутности 0, 5 по Mc. Farland) и затем помещают диски, содержащие определенное количество антибиотика (рис. ). • Диффузия антибиотика в агар приводит к формированию зоны подавления роста микроорганизмов вокруг дисков. • После инкубации чашек в термостате при температуре 35 о-37 о. С в течение ночи учитывают результат путем измерения диаметра зоны вокруг диска в миллиметрах. • Затем по специальным интерпретационным таблицам (в зависимости от диаметра зон подавления роста) проводится классификация возбудителей по степени чувствительности на чувствительные, умеренно-резистентные и резистентные. • Этот метод относят к полуколичественному, так как он позволяет лишь в определённой степени прогнозировать клиническую эффективность исследуемого препарата.

Метод Е-тестов • Определение чувствительности микроорганизма с помощью Е-теста проводится аналогично тестированию диско-диффузионным методом. • Отличие состоит в том, что вместо диска с антибиотиком используют полоску Е-теста, содержащую градиент концентраций антибиотика от максимальной к минимальной. • В месте пересечения эллипсовидной зоны подавления роста с полоской Е-теста получают значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) (рис. ). • При сравнительной простоте использования, данный метод также позволяет получать количественные данные, т. е. определять МПК и МБК. • Однако с учетом высокой стоимости Е-тестов для рутинной работы обычно используют диско-диффузионный метод.

Методы серийных разведений в питательных средах • Методы разведения в плотных (агаровых) и жидких (бульонах) питательных средах, а также их модификации (методы микроразведения) являются количественными и позволяют с большой долей вероятности прогнозировать клиническую эффективность препаратов. • Они позволяют определить минимальную подавляющую концентрацию (МПК=МИК), т. е. минимальную концентрацию АМП, при которой подавляется видимый рост микроорганизмов после 18 -24 -часового периода инкубации. • С помощью этих методов (при высеве из пробирок (или чашек) с отсутствием роста) можно определить также минимальную бактерицидную концентрацию (МБК), т. е. минимальную концентрацию АМП, приводящую к гибели 99, 9% микроорганизмов. • Методы разведения основаны на использовании двойных последовательных разведений концентраций антибиотика от максимальной к минимальной (например от 128 　 мкг/мл, 64 　 мкг/мл, и т. д. до 0, 5 　 мкг/мл, 0, 25 　 мкг/мл и 0, 125 　 мкг/мл).

Определение минимальной бактерицидной концентрации

Микробиологическая интерпретация определения чувствительности Категория чувствительности микроорганизма Микробиологическая характеристика Клиническая характеристика Чувствительный Не имеет механизмов резистентности Терапия успешна при использовании обычных доз С 　 промежуточной резистентностью Субпопуляция, находящаяся между чувствительной и резистентной Терапия успешна при использовании максимальных доз или при локализации инфекции в местах, где антибиотик накапливается в высоких концентрациях Резистентный Имеет механизмы резистентности Нет эффекта от терапии при использовании максимальных доз. Таблица 4. 4. Критерии интерпретации чувствительности бактерий

Клиническая интерпретация основана на оценке эффективности антибактериальной терапии • чувствительные – рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях лекарств в крови; • умеренно резистентные – для угнетения роста микроорганизмов требуется максимальные дозы лекарственного препарата; • резистентные — бактериостатический эффект может быть достигнуть только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека.

Быстрые аппаратные методы определения лекарственной устойчивости • Автоматические анализаторы • Молекулярно-генетические методы (ПЦР в реальном времени)

Автоматические анализаторы • Первоначально использование таких анализаторов вызывало определённый скептицизм среди исследователей вследствие их недостаточной гибкости (фиксированный набор АМП, трудности его изменения), а также возможности определения только пограничных (чаще всего — двух) концентраций АМП. • Однако появление в последние годы новых модификаций данных приборов (например, Vitek 　 2 ), а также положительные результаты сравнительных исследований (в том числе и для «привередливых» микроорганизмов, например, пневмококков), внушают достаточный оптимизм для их дальнейшего применения. • Особое значение автоматические анализаторы будут иметь в многопрофильных стационарах с большим количеством исследований, так как они позволяют определить чувствительность многих микроорганизмов в течение 4 -8 　 ч.

Молекулярно-генетические методы • Молекулярно-генетические методы исследования произвели революцию в диагностической микробиологии. • Реализована возможность их использования для выявления резистентности стафилококков, менингококков, возбудителей туберкулеза. • Примером эффективных разработок в данной области может служить разработка метода ПЦР для выявления гена mec. A, кодирующего белок, синтез которого обусловливает устойчивость к метициллину и всем другим бета-лактамных антибиотикам у стафилококков.

Спасибо за внимание!

Классификация антибиотиков по эффекту действия 1. Бактерицидные препараты нарушающие синтез микробной стенки (бета-лактамы, гликопептиды) 2. Бактерицидные препараты нарушающие функции цитоплазматической мембраны (полимиксины) 3. Бактерицидно-бактериостатические препараты нарушающие функции цитоплазматической мембраны и синтез белков и нуклеиновых кислот (макролиды, аминогликозиды) 4. Бактериостатические препараты нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот (левомицетины, тетрациклины, линкозамиды, фузидин, рифампицин, сульфаниламиды)

Резистентность • биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: • Модификация мишени действия. • Инактивация антибиотика. • Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). • Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. • Формирование метаболического «шунта».

Метод серийных разведений в пробирках

Метод стандартных дисков

Классификация по спектру действия • С преимущественным действием на грамположительные микроорганизмы (линкозамиды, пенициллины, фузидин, ванкомицин) • С преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, циклические полипептиды) • Широкого спектра действия (аминогликозиды, левомицетины, тетрациклины, карбапенемы, цефалоспорины)

Механизмы действия

50 -S субъединица как мишень