Миелоидная линия дифференцировки: созревание от стволовой клетки. Myeloid

Миелоидная линия дифференцировки: созревание от стволовой клетки. Myeloid Lineage Commitment from the Hematopoietic Stem Cell Hiromi Iwasaki and Koichi Akashi

• Традиционно клетки крови разделяют по двум линиям дифференцировки: лимфоидной и миелоидной Выделение общего лимфоидного и общего миелоидного предшественника позволило предполагать, что существуют программы лимфоидного и миелоидного развития, которые после уровня стволовой клетки протекают независимо Обзор посвящен рассмотрению более сложных схем разделения лимфоидной и миелоидной линий

• Стволовые клетки взрослых мышей принято определять как Lin- Thy 1. 1 lo Sca-1+, все они принадлежат к ‘‘LSK’’ фракции (Lin- Sca-1+ c. Kit+) • Lin – линейно-ассоциированные поверхностные маркеры • Thy-1 - маркер Т-клеток только мышей, сохраняется на всех стадиях дифференцировки данных клеток, хотя уровень его экспрессии у более зрелых клеток снижен по сравнению с ранними предшественниками • Sca-1 – антиген стволовых клеток 1 • c-Kit – фактор роста стволовых клеток

Внутри фракции LSK выделяют: • наиболее ранние стволовые клетки, способные к длительному самовозобновлению (CD 34 - CD 38+ Thy 1. 1 lo) - LT-HSC • и стволовые клетки, не способные к длительному самовозобновлению, или мультипотентные предшественники (CD 34 + CD 38 - Thy-1. 1 - ) - MPP

1) Предшественники определенных линий искали вне фракции LSK Общий лимфоидный предшественник несет рецептор к IL -7. Клетки с фенотипом IL-7 Ra + c-Kit lo Lin - Sca-1 lo являются предшественниками клеток лимфоидного ряда, миелоэритроидная дифференцировка у них отсутствует Общий миелоидный предшественник определяют по экспрессии Fcg. RII/III и CD 34. Фенотип этих клеток Fcg RII/III lo CD 34 + IL-7 Ra - c-Kit + Lin - Sca-1

От общего миелоидного предшественника происходят: • Fcg. RII/III lo CD 34– предшественники мегакариоцитов и эритроцитов – MEP • И Fcg. RII/III hi CD 34 + предшественники гранулоцитов и макрофагов – GMP Таким образом, в рамках данной теории развитие лимфоидных и миелоидных клеток начинается вне фракции LSK на уровне CLP и CMP соответственно

2) По данным других исследований клетки с лимфоидным потенциалом присутствуют внутри CD 34 + фракции LSK • Клетки, обнаруженные по GFP нокауту гена RAG 1, являлись предшественниками Т-, Влимфоцитов и NK, обладали слабой способностью образовывать миелоидные колонии (причем только гранулоциты и макрофаги, но не мегакариоциты и эритроциты) • ELP – ранние предшественники лимфоцитов

Эти данные подтверждаются исследованием экспрессии Flt 3 • Flt 3 сигналлинг способствует экспрессии рецептора IL-7 • Этот маркер экспрессируется на СD 34 + LSK клетках (MPP), но не на более ранних стадиях • С приобретением Flt 3 клетки теряют способность превращаться в MEP, но сохраняют возможность дать начало GMP или лимфоцитам • LMPP – преимущественно лимфоидный мультипотентные предшественники

• По другим данным LMPP все же способны дифференцироваться в предшественники мегакариоцитов и эритроцитов – MEP • Тогда необходимо признать существование CMP и CLP • С другой стороны такие данные могут объясняться загрязнением пробы LMPP более ранними предшественниками (MPP)

3) Если исходить из того, что и CMP и LMPP существуют одновременно, необходимо строить модель, в которой GMP могут происходить и от CMP, и от LMPP • LMPP могут включать часть ранних предшественников гранулоцитов и макрофагов • Flt 3 у мышей не экспрессируется на GMP и большинстве CMP, этот маркер не является достаточным для исключения ранних предшественников (MPP), способных дать начало MEP

• Таким образом, по существующей на данный момент информации MPP проходят стадию CMP или LMPP прежде чем дать начало миелоидному и лимфоидному ростку • Для более точного разделения путей развития лимфоидных и миелоидных клеток необходимо привлекать дополнительные маркеры

Спасибо за внимание