Миелодиспластический синдром Пациент : Беликов Андрей Александрович 14 -11 -1981 (25 лет) МДС. Рефрактерная анемия с избытком бластов. Первично резистентное течение. Клинический диагноз:
Определение Миелодипластические синдромы МДС- группа гетерогенных опухолевых заболеваний системы кроветворения при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник. Происходит нарушение созревания клеток гемопоэза с изменениями их морфологических особнностей (дисплазия) и функциональных свойств. Процесс характеризуется одно-, двух-, или трехростковой цитопенией. Типичена картина гиперклеточного костного мозга (могут встречаться случаи с нормальной и снижениой клеточностью). Характерна пролиферация бластных клеток с дальнейшим развитием острого лейкоза.
Классификация. FAB-классификация миелодиспластического синдрома (по Bennett et al. , 1982). 1. Рефрактерная анемия: а) количество бластов в костном мозге менее 5% б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее 15% в) количество бластов в периферической крови менее 1% г) количество моноцитов в периферической крови менее 1 х10^9/л 2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: а) количество бластов в костном мозге менее 5% б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге не менее 15% в) количество бластов в периферической крови менее 1% г) количество моноцитов в периферической крови менее 1 х10^9/л 3. Рефрактерная анемия с избытком бластов: а) количество бластов в костном мозге более 5%, но менее 20% б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее 15% в) количество бластов в периферической крови менее 5% г) количество моноцитов в периферической крови менее 1 х10^9/л 4. Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации: а) количество бластов в костном мозге более 20%, но менее 30% б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее 15% в) количество бластов в периферической крови менее 1% г) количество моноцитов в периферической крови менее 1 х10^9/л 5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз: а) количество бластов в костном мозге менее 20% б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге любое в) количество бластов в периферической крови менее 5% г) количество моноцитов в периферической крови не менее 1 х10^9/л
Классификация ВОЗ 1. Рефрактерная анемия (РА). Периферическая кровь анемия нет/редкие бласты Костный мозг только эритроидная дисплазия менее 5% бластов менее 15% кольцевых сидеробластов 2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС). анемия только эритроидная дисплазия нет/редкие бласты менее 5% бластов более или 15% кольцевых сидеробластов 3. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) Цитопения (би-или панцитопения) Дисплазия более и 10% в 2 и более миелоцитарных Нет/редкие бласты клеточных линиях Нет палочек Ауэра менее 5% бластов С 1*10 9/Л моноцитов менее 15% кольцевых сидеробластов нет палочек Ауэра 4. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС). То же Дисплазия более и 10% в 2 и более миелоцитарных клеточных линиях менее 5% бластов более и 15% кольцевых сидеробластов нет палочек Ауэра
Классификация ВОЗ (продолжение) 5. Рефрактерная анемия с избытком бластов- 1 (РАИБ-1) цитопения однолинейная или мультилинейная дисплазия менее 5% бластов 5%-9% бластов нет палочек Ауэра менее 1*10*9/Л моноцитов 6. Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 ( РАИБ-2) цитопения однолинейная или мультилинейная дисплазия 5%-19% бластов менее 5% бластов палочки Ауэра +/нет палочек Ауэра менее 1*10*9/Л моноцитов 7. МДС-неклассифицируемый цитопения однолинейная дисплазия гранулоцитов нет/редкие бласты или мегакариоцитов нет палочек Ауэра менее 5% бластов нет полочек Ауэра 8. МДС ассоциированный с изолированной del (5 q) анемия норма или увеличенное количество мегакариоцитов с менее 5% бластов гипосегментированным ядром тромбоциты – нет палочек Ауэра норма или увеличены изолированная del (5 q)
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания 1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) Критерии: - постоянный моноцитоз более 1*10 *9/Л в периферической крови; - нет Ph. Ch или BCR/ABL менее 20% бластов крови и костном мозге дисплазия в 1 и более миелоцитарной линии (в отсутствии дисплазии учитываются клональные цитогенетические дефекты, постоянный моноцитоз в течение 3 мес) ХММЛ-1 – бласты крови - менее 5%; бласты в костном мозге – менее 10% ХММЛ-2 –бласты крови 5%-19%, бласты в костном мозге – 10%-19%; есть палочки Ауэра.
• Первичный МДС • Вторичный МДС (после химио-и (или) лучевой терапии, чаще у больных с др. злокачественными опухолями).
Заболеваемость 80% - пациенты старше 60 лет. Не более 10% - пациенты моложе 50 лет. Известны случаи заболевания в детском возрасте. Общая заболеваемость в Европе: 2 -13 случаев на 100 000 населения в год; в группе ст. 70 лет – 25 на 100 000 в год. У женщин и мужчин заболевание встречается с примерно одинаковой частотой.
Патогенез • • Отправной точкой в развитии МДС является мутация стволовой клетки крови. Особенностью мутации стволовой клетки крови при МДС является частичное сохранение ее потомками способности к созреванию до зрелых клеток крови. Однако, процесс созревания носит неэффективный характер, что приводит к уменьшению количества зрелых клеток в периферической крови и снижение их функциональной активности. • Немаловажную роль в развитии патологического клона гемопоэтических клеток играет стромальное микроокружение, однако конкретные механизмы вовлечение стромальной ткани в патологический процесс при МДС изучены еще недостаточно. • Неэффективный характер гемопоэза (дисплазия кроветворения) имеет хорошо выраженный морфологический эквивалент -- изменение как морфологических признаков гемопоэтических клеток, так и их расположения внутри костномозговой полости (изменение архитектоники). Третью составляющую морфологических признаков дисплазии кроветворения образуют изменения стромальной ткани. В неопластическом клоне могут происходить вторичные мутации клеток. Морфологическим эквивалентом этого события является увеличение в костном мозге количества незрелых клеток -- бластов. Если количество бластов в цитологическом препарате костного мозга превышает 30%, то говорят о трансформации в острый лейкоз.
Морфологические признаки дисплазии кроветворения при исследовании аспирата костного мозга (по Bartl R, Frisch B и Baumgart R, 1992). • • • • • • • • Эритроидная линия: -- эритроидная гиперплазия -- мегалобластоидность -- многоядерность -- фрагментация ядер -- межядерные мостики -- вакуолизация цитоплазмы -- PAS-позитивные нормобласты -- кольцевые сидеробласты Мегакариоцитарная линия: -- микромегакариоциты -- большие мегакариоциты с одним или несколькими мелкими круглыми ядрами -- митотические фигуры -- пикноз -- гигантские тромбоциты Гранулоцитарная линия: -- гранулоцитарная гиперплазия -- увеличение бластных клеток -- парамиелоидные клетки -- палочки Ауэра -- гипо- и гипергранулярность -- Пельгеровская аномалия -- базофилия цитоплазмы зрелых клеток -- эозинофилы с кольцевыми ядрами Моноцитарная линия: -- моноциты с множественными вытянутыми лопастями цитоплазмы -- афзурофильные гранулы в цитоплазме -- гемофагоцитоз -- железосодержащие макрофаги
Дисплазия эритроидного ростка в костном мозге: мегалобластоидность, асинхронность ядер, тельца Жоли.
Дисплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге: микромегакариоцит.
Дисплазия гранулоцитарного ростка в костном мозге: значительная редукция числа гранул.
Костный мозг больного рефрактерной сидеробластной анемией: кольцевые сидеробласты.
Гистологические признаки дисплазии кроветворения при исследовании биоптата костного мозга (по Bartl R, Frisch B и Baumgart R, 1992). • • • • • Клеточность костного мозга: -- гиперклеточный (свыше 50% случаев) -- нормоклеточный (30 -40% случаев) -- гипоклеточный (менее 20% случаев) Гистотопография: -- атипичная локализация незрелых предшественников -- атипичная локализация эритроцитарных предшественников -- атипичная локализация мегакариоцитов -- интраваскулярное расположение гемопоэтических клеток Стромальные изменения: -- экстравазация эритроцитов -- разрывы синусоидов -- расширение синусоидов со склерозом стенок -- интростициальный и парамегакариоцитарный фиброз -- лимфоидные узелки -- плазмацитоз -- лимфоцитоз -- увеличение тучных клеток -- увеличение костного преобразования
Частота встречаемости каждого из нозологических вариантов МДС, длительность выживания и вероятность трансформации в острый лейкоз • • • 1. РА 2. РАКС: 3. РАИБ: 4. РАИБ-Т: 5. ХММЛ: частота (%) выживаемость (мес) вероятность(%) 25 37 10 -20 18 49 10 -35 28 9 50+ 12 6 40+ 17 22 60 -100
Прогностическое значение FAB-вариантов МДС FAB-вариант Число больных абс. % РА 305 28 Частота Выживаелейкемимость, мес ческой трансформации, % Медиана выживаемости, мес 12 18 -64 50 РАКС 262 24 8 14 -76 51 РАИБ 248 23 44 7 -16 11 РАИБ-Т 91 9 60 2, 5 -11 5 ХММЛ 175 16 14 9 -60 11
Беликов Андрей Александрович 14 -11 -1981 (25 лет) Диагноз направившего учреждения: Миелодиспластический синдром Диагноз при поступлении: МДС. Рефрактерная анемия с избытком бластов. Клинический диагноз: МДС. Рефрактерная анемия с избытком бластов. Первично резистентное течение.
История заболевания Считает себя больным с августа 2006 г. , когда был госпитализирован с гнойнонекротоической ангиной. Жалобы на общую слабость, периодические ощущения сердцебиения, одышка при физической нагрузке. В клиническом анализе крови: гипрелейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы до бластных форм, анемия. В миелограмме бласты 10%. Был обследован в РОНЦ. Гемограмма от 07. 09. 06: Лейкоциты 38 тыс/мкл Бласты 15% Метамиелоциты 13% ПЯ 11% СЯ 26% Лимф 12% Мон 22% Эо 2% Эритроциты 2, 7 тыс/мкл Гемоглобин 86 г/л Тромбоциты 86 тыс/мкл Миелограмма от 07. 09. 06: Миелокареоциты 90 тыс млк Бласты 12, 2 % сумма гранулоцитов 59, 8% Мон 5, 4% Лимф 10% Эритроцитарная ряда 12, 4 Дисплазия ? ? ? Встречаются единичные пельгероидные форм. Число сидроблалтов снижено 13% 3% кольцевые формы. Количество мегакариоцитов в норме, встречаются единичные одноядерные клетки.
Цитогенетическое исследование клеток костного мозга (11. 09. 06 – кариологическая лаборатория ГНЦ РАМ): кариотип 46, ХУ (20). Хромосомных перестроек не выявлено. Трепанбиопсия костного мозга 18. 09. 06: костный мозг с преобладанием кроветворной ткани, присутствуют элементы всех ростков. Паратрабекулярное расположение незрелых эритроцитарных предшетвенников. Межтрабекулярные мегакариоциты расположены дискретно в виде отдельных кластеров (до 6 кл. ). Много одноядерных форм, встречаются микромегакариоциты. Был поставлен диагноз: ХММЛ (по ФАБ) , РАИБ (по ВОЗ) При наблюдении в клинике - усугубление анемии (снижение уровня гемоглобина до 60 гл, тромбоцитопении, нарастание лейкоцитоза до 52 тыс мкл Стабильный абсолютный моноцитоз.
Лечение Было проведено HLA типирование брата пациента (HLA-несовместим). 10. 06 – 16. 10. 06 I курс индукции ремиссии по схеме 3+7+7 Цитарабин 200 мг 2 р дн 1 – 7 дни Изарубицин 24 мг 1 – 3 дни Этопозид 150 мг 1 -7 дни После восстановления показателей крови в гемограмме сохранялся бластоз до 9%, анемия, тромбоцитопения. Эритроциты 2, 17 млн мкг Гемоглобин 63 гл Тромбоциты 64 тыс мкл В миелограмме 30. 10. 06 – бласты 28, 4% Клеточность 187 тыс мкл 7 11. 06 бласты 7, 4% клеточность 85 тыс мкл Среди мегакариоцитов значительное количество одноядерных форм. Красный росток сужен до 5, 2%
В связи с этим проведен курс реиндукции ремиссии в режиме НАI Цитарабин 6, 0 мг 2 р дн 1, 3, 5 дни Идарубицин 2 мг 2, 4 дни На 14 сутки перерыва был выявлен рост числа лейкоцитов при сохранении анемии и тромбоцитопении. Был консультирован в КТКМ СПб. ГМУ им. ак. И. П. Павлова. Рекомендована трансплантация костного мозга.
При поступлении состояние больного средней степени тяжести. Жалобы на выраженную слабость, голобокружение, одышку. Анализ крови 09. 01. 07. Лейкоциты 5, 01 тыс/мкл Бласты 4% ПЯ 5% СЯ 50% Лимф 17% Мон 23% Эритроциты 1, 22 млн/мкл Гемоглобин 3, 8 г/л Тромбоциты 79 тыс/мкл Миелограма 09. 01. 07 Гипоклеточный пунктат. Гранулоцитарный росток относительно сохранен. Эритроцитарный росток сужен. Относительно повышено число моноцитов. Бластов 3, 8% при клеточности 20 тыс/мкл
16. 0 01. 07 – 21. 07 В связи с резистентным течением заболевания больному начат курс химиотерапии III линии FTA на фоне гемозамещающей терапии. Цитарабин 1, 0 г 2 р день 2, 6 дни Искамптин 1, 25 мг 1 – 5 дни непрерывной инфизии Флударабин 25 мг 2 – 6 дни Осложнения: фебрильная нейтропения, геморрагический синдром Гемограмма 13. 02. 07 Лейкоциты 10, 69 тыс /мкл Бласты 2% Миелоциты 10% Метамиелоциты 8% ПЯ 28% Мон 10% Эритроциты 2, 23 млн/ мкл Гемоглобин 61 г/л Тромбоциты 30 тыс /мкл Миелограмма 12. 07 Бластных клеток меньше 5% при гипоклеточном костном мозге Встречаются одноядерные мегакареоциты, пельгерольные формы гранулоцитов.
Гемограмма 02. 04. 07 гематоцитобласты 6, 2 Миелобласты 0, 2 миелоцитарные нейтрофилы 5, 8 метамиелоцитарные нейтрофилы 5, 4 ПЯ 11, 2 СЯ 16, 2 Эо 0, 2 Бз 16 Лимф 19, 4 Мон 20, 4 Нормобласты 3, 4 полихромные 7, 2 оксифильные 3, 6 Мегогон 1: 250 Митоз 1: 500 Цитофлуометрическое исследование 05. 04. 07 материал -периферическая кровь Лимфоцитоз 44, 4% Нейтропения 26, 7% Все гранулоциты и моноциты положительны по СD 55 и CD 59 Популяции клеток с PNH под типом не выявлено.
Немиелооблативный режим кондиционирования Флударабин Мефалан АТГАМ инфузия) Циклофосфан инфузия) СЕЛЛсепт 60 мг 140 мг 20 (40) мг 153 мг 30 (60)мг с – 6 по – 2 день -3 и – 2 дни с – 3 по – 1 день (12 -часовая с – 6 дня (4 хчасовая с – 6 дня
Протокол трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток • • • Трансплантация аллогенная неродственная СКПК Донор: М гр. крови 0 IRh+ NC- 86, 6*10*4 NC- /кг веса пац-та 8, 5*10*8 MNC 70% MNC / кг веса пац-та 6, 0*10*8 CD 34+ 0, 78% CD 34+ / кг веса пац-та 6, 6*10*8 ALDH br + 1, 34% ALDH br + / кг веса пац-та 11, 4*10*8
Скачать презентацию Миелодиспластический синдром Пациент Беликов Андрей Александрович 14
МДС 2007 - 2.ppt