МИАСТЕНИЯ 2013 год Миастения классическое аутоиммунное

МИАСТЕНИЯ 2013 год

Миастения – классическое аутоиммунное заболевание, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунный процесс, направленный против никотинового ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы

Исторические названия Миастении: - бульбарный паралич - астенический бульбарный паралич - астеническая офтальмоплегия - ложный бульбарный паралич - функциональный излечимый полиоэнцефаломиелит - болезнь Эрба - болезнь Гольдфлама - болезнь Жолли и т. д. Myasthenia gravis - миастения

Распространенность: • от 0, 5 до 5 на 100 000 (Osserman К. , 1958, Hokkanen Е. , 1969, Kurtzke. J. , 1978). • На 1 выявленного больного Миастенией – 2 не диагностированных (Гехт Б. М. ) • Женщины чаще мужчин заболевают миастенией, соотношение – 3: 1. • Средний возраст дебюта у женщин - 26 лет, у мужчин – 31 год. • Среди заболевших выявляются и маленькие дети до 1 года и старики в возрасте 90 лет.

ЭТИОЛОГИЯ Миастения – многофакторное заболевание Причиной поражения постсинаптических структур может являться: инфекционный агент, имеющий молекулярное сходство с АХР (механизм молекулярной мимикрии) метаболические нарушения, изменяющие структуру и конфирмацию рецептора особенности иммунного ответа человека

Несомненна связь структуры и функции вилочковой железы и иммунных расстройств при миастении. (изменения тимуса у 60% больных миастении) Наследственная предрасположенность к заболеванию реализуется через иммунную систему (HLA-ассоциация) и нейроэндокринную регуляцию метаболических процессов

Патогенез Наиболее изучен аутоиммунный механизм поражения синаптических и некоторых внесинаптических мишеней при миастении. Основной антигенной мишенью является АХР постсинаптической мембраны

Провоцирующим фактором может являться стресс, перенесённая ОРВИ, нарушение функции иммунной системы организма ведёт к образованию антител против собственных клеток организма — против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечных соединений (синапсов). По наследству аутоиммунная миастения не передаётся.

НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЙ СИНАПС

КЛИНИКА МИАСТЕНИИ

Миастенический синдром: - патологическая мышечная утомляемость - вариабельная мышечная слабость

Особенности поражения мышц 1. Избирательное (и преимущественное) поражение некоторых мышц 2. Несоответствия локализации поражения зоне иннервации отдельных нервов ( тип «масляного пятна» ) 3. Лабильность патологической утомляемости мышц 4. Уменьшение утомляемости после приема АХЭП 5. Быстрое восстановление силы после отдыха ( иногда за 10 -15 секунд)

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА МИАСТЕНИИ Бульбарный синдром – нарушения функции мышц глотки, гортани, языка. Нарушения функции жевательных мышц. Нарушения функции мышц шеи и туловища Нарушения дыхания

КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ (Б. М. Гехт, Н. А. Ильина, 1982) 1. По характеру течения миастенического процесса: • Миастенические эпизоды • Миастенические состояния • Прогрессирующая миастения • Злокачественная миастения

КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ (Б. М. Гехт, Н. А. Ильина, 1982) 2. По степени генерализации двигательных расстройств: а)Локальные формы • Глазная миастения • Бульбарная миастения • Лицевая миастения • Скелетно-мышечная миастения б)Генерализованные формы • Генерализованная без бульбарных нарушений • Генерализованная с нарушением дыхания • Генерализованная без нарушения дыхания

КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ (Б. М. Гехт, Н. А. Ильина, 1982) 3. По тяжести двигательных расстройств: • легкая • средней степени тяжести • тяжелая 4. По интенсивности восстановления двигательных функций на прием АХЭП: • полная компенсация • неполная компенсация • плохая компенсация

Диагностика миастении

ДИАГНОСТИКА МИАСТЕНИИ Механические тесты; Фармакологические тесты; Иммунологические пробы; Электромиография; Диагностика состояния вилочковой железы

Стандартные нагрузки: Смыкание век до 40 раз; Удержание языка в течение 2 х минут; Чтение вслух до 5 минут; Приседание 40 раз.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ Проба с прозерином (неостигмином). Доза подбирается индивидуально из расчета 0, 125 мг/кг (ориентировочно 1, 5 мл 0, 05% р - ра при массе тела до 70 кг и 2, 0 мл при массе тела > 70 кг или при выраженной генерализованной слабости мышц конечностей без учета массы тела). Вводят подкожно, оценивается действие препарата через 30 -40 минут. С целью уменьшения холинергических реакций рекомендуется введение 0, 1% р ра атропина сульфата 0, 5 мл подкожно.

Оценка прозериновой пробы Положительная полная: восстановление силы до 5 б с компенсацией бульбарного и глазодвигательных расстройств. Положительная неполная : на 1 -2 б, но без полного восстановления и сохранением редуцированного бульбарного и глазодвигательного дефекта.

Оценка прозериновой пробы Частичная компенсация: избирательное действие на отдельные группы мышц на 1 б произвольных мышц. Сомнительная: незначительная положительная динамика отдельных симптомов (уменьшение птоза на 1 -2 мм, несколько более звучный голос и т. д. ). В этом случае учитывается холинэргическая реакция. Нуждаются больные в динамическом наблюдении, пробное применение АХЭП + КСl строго избегая холинэргии, повторное клиническое и ЭНМГ обследование.

Иммунологические методы диагностики (иммуноферментные и радиоиммунологические-ИФА, РИА) Количественное определение антител (АТ) к АХР в сыворотке крови больных с миастенией, что позволяет с вероятностью до 80 -90% подтвердить этот диагноз. АТ к Mu. SK( мышечно-специфической тирозинкиназе) обнаруживаются у 70% серонегативных пациентов (у которых не выявляются АТ к АХР) Антитела к Ca каналам позволяет диагностировать с-м Ламберта-Итона в 95%

Антитела к титин белку и другим протеинам мышечной ткани, АТ к рианодионовому рецептору определяют у больных с миастенией и тимомой. В г Новосибирске эти исследования проводит лаборатория «Инвитро»

ЭЛЕКТРОМИОГРАФИЯ Стимуляционно электромиографическое исследование позволяет выявить при ритмической стимуляции двигательного нерва изменения потенциала действия мышц, отражающего нарушения нервно-мышечной передачи. Комплексная оценка блока нервномышечной передачи требует учета степени декремента при разных частотах стимуляции(1, 3, 10, 20, 50 имп/сек).

ЭЛЕКТРОМИОГРАФИЯ При стимуляции нерва частотой 3 Гц характерным признаком миастении является прогрессирующее снижение амплитуды потенциала действия не менее чем на 12 -15%. При повторном проведении исследования после 10 сек кратковременной физической нагрузки в течение 20 сек отсутствует снижение амплитуды, а через 1 мин снижение амплитуды более выражено.

Рентгенография грудной клетки Используется с целью обнаружения тимомы. Нормальная, гиперплазированная вилочковая железа или тимома, не превышающие размеры тени средостения, при рентгенографии не видны.

Рентгеновская компьютерная томография РКТ грудной клетки достаточно широко используется для диагностики состояния вилочковой железы. РКТ позволяет выявить небольшие тимомы диаметром до 3 см. Обнаруженные при КТ кальцификаты, как правило, свидетельствуют о наличии тимомы у больного миастенией. КТ помогает установить инвазию опухоли, наличие имплантантов в плевре, получить объективную информацию о состоянии других органов средостения.

Магнитно-резонансная томография МРТ несомненно имеет преимущество перед предыдущими методами своей разрешающей способностью и безопастностью. МРТ позволяет определить состояние вилочковой железы (резидуальный тимус, тимомы), взаимоотношение ее с другими органами средостения. МРТ дает возможность определить форму, величину опухоли, ее гомогенность, наличие кальцинатов

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз следует проводить с: • Конгенитально-наследственными миастеническими синдромами, миастеническим синдромом Ламберта. Итона, миастеническими синдромами при инфекциях и интоксикациях; • Рассеянным склерозом, нейроинфекциями (энцефалитами, энцефалополирадикулоневритами, полиневритами); • Наследственными и воспалительными миопатиями, миотонической дистрофией, структурными (митохондриальными). миопатиями;

• Нейроэндокринными синдромами, различными вариантами пароксизмальной миоплегии; • Органическими заболеваниями ЦНС (врожденные аномалии, объемные образования, сосудистые заболевания головного и спинного мозга); • Боковым амиотрофическим склерозом; • Астено - невротическими реакциями, синдромом хронической усталости и другими состояниями, сопровождающимися общей утомляемостью.

МИАСТЕНОПОДОБНЫЕ СИНДРОМЫ - это состояния, напоминающие по клиническим проявлениям картину миастении (myasthenia gravis) и сопровождающиеся патологией на уровне нервномышечного синапса, однако вызванные другим заболеванием.

Конгенитальные миастенические синдромы Причина патологии нервно-мышечного соединения у этой группы пациентов связана с генетически детерминированными молекулярными изменениями преи постсинаптических структур, а не аутоимунными процессами. В этой связи иммуносупрессивная, сорбционная терапия и тимэктомия неэффективны. Лечение ограничивается назначением АХЭП, в будущем перспективно применение генно-инженерных методов лечения.

Миастенический синдром Ламберта -Итона характеризуется слабостью и утомляемостью мышц при нагрузке, которые наиболее выражены в проксимальном отделе нижних конечностей и туловище и иногда сопровождаются миалгиями. Итона чаще возникает у больных, со злокачественной опухолью, особенно бронхогенной карциномой, иногда при патологии щитовидной железы

Миастенический синдром Ламберта-Итона МСЛИ это аутоимунное нервно-мышечное заболевание, при котором поражаются вольтажзависимые кальциевые каналы пресинаптической мембраны и пресинаптический белок – синаптотагмин специфическими АТ. В 70 % синдром развивается на фоне центрального рака легких (мелкоклеточная карцинома), реже опухолей другой локализации, а так же ассоциируется с мозжечковой дегенерацией; Превалирует слабость и утомляемость мышц проксимальных отделов конечностей; Угнетение сухожильных рефлексов, и появление их после нагрузки на мышцу;

БОТУЛИЗМ Кишечное или раневое инфекционное заболевание при котором ботулинический токсин поражает пресинаптические белки, осуществляющие транспорт и выход в синаптическую щель ацетилхолина. Развивается слабость преимущественно окулофарингеальной и дыхательной мускулатуры, не реагирующая на введение АХЭП; Характерны сухость слизистых и кожи, нарушение аккомодации вследствие вегетативной дизавтономии.

ДИФТЕРИЯ Могут быть орофарингеальные и дыхательные нарушения, слабость мышц конечностей; Двигательные расстройства при дифтерии связаны с развитием токсической полиневропатией, имеющей клинические и электрофизиологические симптомы, характерные для демиелинизации периферических и краниальных нервов, но отсутствуют признаки синаптического дефекта.

ГЛАЗНУЮ ФОРМУ МИАСТЕНИИ СЛЕДУЕТ ДИФФЕРЕНЦИРОВАТЬ С: Офтальмоплегической формой миодистрофии (форма Грефе). - начало в 20 -30 лет и практически никогда не начинается в детском возрасте и у лиц старше 60 лет; - как правило развивается 2 х сторонний симметричный птоз ( который, как правило, не бывает полным); - сочетание птоза с медленно нарастающей офтальмоплегией; - отсутствует диплопия;

- отрицательная или слабо положительная реакция на введение АХЭП; - часто наследственная отягощенность по доминантному типу; - повышен уровень КФК в крови; - отсутствие декремента при ЭНМГ; - отсутствие «мерцания» симптомов.

Офтальмофарингеальная форма миодистрофии Чаще возникает у лиц 40 -45 лет; Как правило имеет семейный характер; Доброкачественное течение; Нередко сопровождается слабостью мышц шеи и конечностей; Биопсия мышц подтверждает диагноз миодистрофии.

Супраклиноидная аневризма внутренней сонной артерии Поражение глазодвигательного нерва сопровождается птозом, косоглазием; Мидриаз и слабость конвергенции, не характерные для миастении; Возникает боль и пульсирующий шум в орбите; В случае трудности диагностики используют каротидную ангиографию, МРТ головного мозга.

Нарушение мозгового кровообращения в вертебро - базиллярном бассейне Чаще возникают у лиц пожилого возраста; Кроме птоза нарушения глотания, изменения голоса сопровождаются вестибуло-мозжечковыми, пирамидными и чувствительными нарушениями; Нет реакции на введение АХЭП.

Блефароспазм (локальная форма торсионной дистонии) При блефароспазме из за гиперкинеза глаза закрываются, но не за счет птоза, а из за зажмуривания глаз. При миастении врач легко может поднять опущенное веко больного, при дистонии нередко напротив возникает спазм круговой мышцы глаза; Часто блефароспазм сочетается с оромандибулярным гиперкинезом – синдром Брейгеля.

Воспалительные миопатии (полимиозиты) Аутоимунный процесс может затрагивать краниобульбарную группы мышц, экстраокулярную мускулатуру Следует обращать внимание на динамичность двигательных расстройств, снижение проксимальных рефлексов, акроцианоз, синдром Рейно Повышение СОЭ, КФК, АЛТ и АСТ

Вместе с тем не следует забывать, что возможно сочетание двух или нескольких заболеваний у одного пациента и это значительно затрудняет диагностику и дифференциальную диагностику. Наиболее часто миастения сочетается с аутоимунным тиреоидитом, первичным гипотиреозом, эндокринной офтальмопатией, полиартритами(в том числе ревматойдным), сосудистыми заболеваниями сердца и головного мозга, вегетативно-сосудистыми пароксизмами (чаще по типу симпатоадреналовых) и др.

Дифференциальный диагноз миастении базируется на характерном для миастении распределении мышечной слабости, наличия синдрома патологической мышечной утомляемости, обратимости двигательных расстойств на фоне действия АХЭП, наличия электромиографических признаков нарушения нервно-мышечной передачи миастенического (постсинаптического) типа.

ЛЕЧЕНИЕ МИАСТЕНИИ

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ q УЛУЧШЕНИЕ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ q. ВОЗДЕЙСТВИЕ НА АУТОИММУННЫЙ ПРОЦЕСС (ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ)

УЛУЧШЕНИЕ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ Антихолинэстеразные препараты - АХЭП Препарат Неостигмин (Прозерин) Пиридостигмин (Калимин) Лекарственная форма Начало действия, мин. Продолжительность действия, час. Таблетки - 15 мг Ампулы, 0, 05% - 1 мл 20 - 40 2 -4 Таблетки - 60 мг Ампулы 0, 5% - 1 мл 60 4 -6

УЛУЧШЕНИЕ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ Препараты калия Калия хлорид 1, 0 г - 3 раза в день (50 мл 4% р-ра или 10 мл 10% р-ра) Верошпирон 25 мг – 3 - 4 раза в день Калиевая диета

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Глюкокортикоидные препараты (ГКС) клинический эффект – в 70 -90%. Ингибирует активацию и пролиферацию Т -клеток. В качестве первоочередного средства – при поражении жизненно важных функций и при дебюте с бульбарных нарушений.

Схема назначения глюкокортикостероидов: метилпреднизолон 0, 8 мг/кг или преднизолон 1 мг/кг. Метилпреднизолон 48 мг (по 4 мг 12 т) через день, всю дозу сразу, после предварительного легкого завтрака, запивая молоком (киселем, альмагелем) 2 -4 месяца.

При стабилизации состояния: – снижение дозы по 2 мг/2 недели до 32 мг (8 таб. ) – оставаться на этой дозе 2 -3 месяца, если без ухудшения, продолжить снижение также по 2 мг/2 недели до 24 мг (6 таб. ) – 2 -3 месяца без изменения дозы, далее снижение до 16 мг (4 таб. ) (по 2 мг/мес. ) - Снижение до 8 мг (2 таб. ) по 2 мг в полгода. - Возможно применение поддерживающей дозы (8 -4 мг) пожизненно. - При кризовом течении миастении снижение дозы по 2 мг/месяц!

Длительность приёма ГКС – до компенсации бульбарного синдрома. Показания для снижения дозы ГКС: 1. регресс неврологического дефицита 2. исчезновение разницы между приемным днем и не приемным. 3. снижение дозы АХЭП.

ЦИТОСТАТИКИ Азатиоприн – иммуносупрессивное действие уступает противоопухолевому эффекту. Показания: больные с поздним началом миастении, сочетание миастении с тяжелыми соматическими заболеваниями. Дозы: 50 -100 мг (по 1 тх1 -2 рсут после еды), с последующим увеличением дозы до 150250 мгсут (по 50 мг в каждую нед. под контролем БХАК, ОАК). Контроль ОАК 1 -2 рмес. Эффект чз 4 -6 мес. Улучшение приеме у 88%, но у 44% пока принимали препарат.

ЦИТОСТАТИКИ Циклоспорин А (Сандимун неорал): цикличекий иммуносупрессивный антибиотик. «Иммунологический скальпель» - - т. е. избирательно действует на отдельные звенья иммунитета без подавления всей иммунной системы. Положительный эффект - у резистентных форм миастении, не зависит от типа патологии синапса. Снижение ГКС начинается со 2 -6 мес. от начала приёма. Побочные явления: Гиперкалиемия, гиперплазия десен, диарея, парестезии, частые ОРВИ, АГ, гипертрихоз, подкожные гаматомы – дозозависимые, устраняются снижением дозы. . Гепато- и нефротоксическое действие развивается при длительном приеме через 3 года.

ЦИТОСТАТИКИ Селлсепт (мофетила микофенолат ) цитостатический эффект ограничен лимфоцитами, поэтому хорошо переносится. Показания: препарат выбора у больных имеющих патологию почек и у которых не было достаточного эффекта от других иммуносупрессоров. Дозы: по 1. 5 -2. 5 гсут последующим уменьшением дозы до поддерживающей. Эффект через 3 -6 нед.

ТИМЭКТОМИЯ проводится в первые годы заболевания при бульбарных нарушениях на фоне базисной терапии. Показания: прогрессирующее течение миастении, вовлечение бульбарного синдрома, наличие тимомы. Возраст: пубертат – 60 лет. Проводится на фоне максимальной компенсации миастении (прежде всего бульбарного синдрома).

Лучевая терапия Показания: в случае когда противопоказана тимэктамия (старческий возраст, соматические заболевания)

Плазмаферез: (4 -6 сеансов с забором крови 800 -1200 мл) Показания: - миастенические кризы - холинергические кризы - смешанные кризы - подготовка к тимэктомии

Иммуноглобулин человеческий G для внутривенного введения - Основное действие ВВИГ – нейтрализация аутоантител и конкуренция за места связывания с ацетилхолиновым рецептором. - На ВВИГ-терапию отвечает 63 -100% пациентов. - Дозы: 0, 4 г на 1 кг массы тела ежедневно в течение 5 дней ( возможно, 25 -30 г и даже 3 -5 г на курс)

Иммуноглобулин человеческий G для внутривенного введения Показания: - миастенический криз - холинергический криз - смешанный криз Улучшение: – в течение 2 -5 дней после инфузии, спустя 10 -14 дней достигает максимума.

Профилактика кризов при миастении Соблюдение режима дозирования калимина Преждевременная отмена ГКС может быть причиной ухудшения течения миастении Избегание контакта с инфекционными агентами Избегание профилактических прививок

Профилактика кризов при миастении Избегание психо-эмоциональных и чрезмерных физических нагрузок Соблюдение ограничений в приеме лекарств: препараты магния, миорелаксанты, петлевые диуретики, Dпенициламин, нейролептики и транквилизаторы, хинин, аминогликозиды, фторхинолоны, стрептомицин, арбидол, дексаметазон

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!