Мезангиопролиферативный гломерулонефрит С Боровой 2013 Мезангиопролиферативный гломерулонефрит

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит С. Боровой, 2013

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (расширение мезангия + пролиферация мезангиоцитов)

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (депозиты Ig. А в мезангии)

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (депозиты C 3 в мезангии)

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (электронноплотные депозиты в мезангии)

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Как морфологический феномен встречается при: - Ig. A – нефропатии - идиопатическом мезангиопролиферативном гломерулонефрите - разрешении постинфекционного гломерулонефрита - волчаночном нефрите II класса - других иммунокомплексных болезнях - некоторых болезнях отложения депозитов

Ig. A-нефропатия С. Боровой, 2013

ОСОБЫЕ ФОРМЫ МЕЗАНГИОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА p Болезнь Берже – первичная Ig. A-нефропатия Синонимы – первичная Ig. A–Ig. G нефропатия – фокальный сегментарный Ig. A-нефрит Клинический эквивалент – гематурический нефрит преимущественно доброкачественного течения p Ig. M–мезангиальная нефропатия Клинические особенности – высокая частота стероидорезистентного нефротического синдрома с плохим прогнозом; гематурия улучшает прогноз(!).

Морфология Ig. А-нефропатии q Определяющий симптом – диффузные отложения Ig. A в мезангии, коррелирующие с электронноплотными депозитами в мезангии при электронной микроскопии q Могут наблюдаться депозиты С 3, Ig. G, реже Ig. M, а также Ig. A в капиллярной стенке q При световой микроскопии – от минимальных изменений до сегментарной или диффузной мезангиальной гиперцеллюлярности, с развитием фокального сегментарного склероза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза q При электронной микроскопии – высокая частота фокального истончения ГБМ

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (развернутая стадия, сегментарный склероз)

Jean Berger, французский морфолог 1930 - 22. 05. 2011

Распространенность Ig. А-нефропатии в мире Ig. А-мезангиопролиферативный гломерулонефрит самый распространенный вариант гломерулонефрита

Ig. А-иммунная система p Мономерный Ig. A может образовывать димеры и более крупные полимеры с помощью J-цепи. p У здоровых людей в крови циркулирует преимущественно мономерный Ig. A 1 костномозгового происхождения (90%). p В иммунной системе слизистых оболочек продуцируются полимерные Ig. A и Ig. A, которые присоединяют SC и транспортируются через эпителий посредством рецептора полимерного Ig и входит в состав их секрета.

Схема Ig. А 1 Рецепторы, распознающие Ig. А 1 1) Ig. A Fc (Fc R 1 или CD 89) 2) p. Ig. R - полимериммуноглобулиноый рецептор Шарнирная область 3) ASGPR асиалогликопротеиновый рецептор 4) Fc / R 5) Tf. R (CD 71) - трансферриновый рецептор

Характеристика гломерулярного Ig. А p Депозиты Ig. A в клубочках являются преимущественно полимерным Ig. A 1 p Гломерулярный Ig. A более анионный, чем циркулирующий Ig. A, и проявляет избыток легких цепей p In vitro Ig. A- легче связывается с мезангиоцитами по сравнению с Ig. A- Lai et al. , Kidney Int. 1996: 49, 839 -845

Природа “гломерулофильного” Ig. А-1 p В эксперименте дегликолизированный в шарнирной области нейраминидазой или бета-галактозидазой Ig. А-1 человека откладывается в клубочках у крыс, тогда как нативный Ig. A-1 – нет. p Энзиматически дегликолизированный Ig. А-1 полимеризуется, приобретает сродство к внеклеточным белкам – фибронектину, ламинину, коллагену IV типа. Его отложения в клубочке сопровождаются инфильтрацией клубочка нейтрофилами. Sano et al. , NDT 2002, 17, 1, 50 -56

? В клеток 1, 3 GT Ser / Thr - O - Gal. Nac --- 1, 3 --- Gal - Sialic acid Ig. A 1 в сыворотке и мезангиальных депозитах

Факторы, обсуждаемые в патогенезе Ig. A-нефропатии p Избыточное поступление антигенов к слизистым p Избыточная проницаемость слизистых для антигенов p Избыточный антительный ответ на антигены, контактирующие со слизистыми p Отложение Ig. A в клубочках способствуют нарушению их структуры (напр. , анормальное гликозилирование снижение галактозы, стимулирующее полимеризацию Ig. A в циркуляции) p Снижение клиренса анормального Ig. A (нарушение связи с рецепторами и/или увеличение его афинности к мезангиальному матриксу p Не исключают и некоторую роль комплемента

Патогенез Ig. A-нефропатии p Полимерный Ig. A индуцирует продукцию MIF (фактор торможения миграции макрофагов) и TNF- мезангиальными клетками. p MIF играет ключевую роль в провоспалительном каскаде и иммунном ответе. p IL-1, MIF и TNF- регулируют активность ядерного фактора B (NF- B), влияющего на рост клеток, апоптоз и иммунный ответ. MIF индуцирует продукцию TNF- и интерферона- макрофагами. (J. C. K. Leung, et al. , NDT 2003; 18: 36 -45) p Имеется связь Ig. A нефропатии с хромосомой 6 q 22 -23 (Gharavi et al. , Nat Genet 2000; 26; 354 -7)

Клинические проявления Ig. А нефропатии p Ведущий симптом – бессимптомная микрогематурия, изолированная или сопровождаемая протеинурией p У 40 – 50% больных – кратковременные эпизоды макрогематурии, провоцируемые респираторной или кишечной инфекцией, или физической нагрузкой p Частота нефротического синдрома – не более 5%

Ig. A нефропатия проявляется большим спектром морфологических изменений 1) Нормальные или почти нормальные клубочки 2) Очаговая/сегментарная мезангиальная пролиферация 3) Диффузная мезангиальная пролиферация 4) Очаговый гломерулонефрит

Редкие варианты Ig. А-нефропатии p Ig. A-экстракапиллярный гломерулонефрит (ОПН, развиваюшаяся на фоне макрогематурии, является показанием к нефробиопсии) p с-м Гудпасчера с линейными отложениями Ig. A p Ig. A-нефропатия (геморрагический васкулит) с ANCA p Ig. A-нефропатия с признаками микроскопического полиангиита или гранулематоза Вегенера, ассоциированная с Ig. G ANCA p Ig. A-нефропатия, сочетающаяся с минимальными изменениями или с диабетическим гломерулосклерозом

Диагностика Ig. А нефропатии p Концентрация Ig. А в сыворотке 3, 15 г/л является диагностическим критерием Ig. А нефропатии (!!? ? ) Tomino et al. , J Clin Lab Anal 2000, 14: 220 -223 p Диагноз Ig. A нефропатии требует выполнения диагностической нефробиопсии(!!!) p Микрогематурия с протеинурией <1 г/сут может рассматриваться как «неопасный» мочевой синдром p Нефробиопсия (как правило!) выполняется при стабильной протеинурии более 1 г/сут.

Причины «доброкачественной» рецидивирующей гломерулярной гематурии • Ig. A нефропатия • Болезнь Берже • Ig. G мезангиальный гломерулонефрит • Ig. M мезангиальный гломерулонефрит • Врожденные нефропатии • Синдром Альпорта • Синдром тонкой базальной мембраны

Структура Ig. A-нефропатии

Ig. A-нефропатия, сочетающаяся с хроническими болезнями печени – основная причина вторичной Ig. A нефропатии p В печени имеется два пути метаболизма Ig. A: n гепатоциты экспрессируют асиалогликопротеиновый рецептор, который присоединяет Ig. A в месте десиализированных терминальных гликанов, затем - эндоцитоз и деградация Ig. A в лизосомах n купферовские клетки имеют Fc рецептор для Ig. A (Fc R), он же присутствует на циркулирующих моноцитах

Болезни, спорадически ассоциированные с отложением Ig. A в мезангии p Болезни соединительной ткани – анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани, постинфекционный артрит p Болезни кишечника – целиакальная спру, язвенный колит, региональный энтерит p Кожные болезни – герпетиформный дерматит, псориаз p Опухоли – карциномы (бронхогенные, ларингеальные, муцин-секретирующие), Ig. A-гаммапатия, фунгиоидный микоз, неходжкинская лимфома p Болезни крови – циклическая нейтропения, Ig. А моноклональная гаммапатия, смешанная криоглобулинемия, иммунная тромбоцитопения, полицитемия p Другие болезни – идиопатический легочный гемосидероз, ретроперитонеальный фиброз, саркоидоз, амилоидоз, миастения, ВИЧ-инфекция, синдром тонкой базальной мембраны, лепра (John H. Galla, 1995, KI, 47, 2, 377 -87, Cincinnati, Ohio, USA)

Ig. A нефропатия – болезнь людей молодого и среднего возраста 90 80 мужчины 70 женщины число больных 60 50 40 30 20 10 20 30 40 50 возраст 60 70 80

Начальные проявления мезангиальной Ig. A нефропатии % • макрогематурия боль в пояснице • микрогематурия протеинурия (непост. ) • протеинурия + микрогематурия • гипертензия • злокачественная гипертензия • ХПН • ОПН • нефротический синдром • острый нефрит • геморрагический васкулит 30 8 24 8 3 10 2 3 2 10

Классификация Ig. A нефропатии Haas, 1997 I II Минимальная мезангиальная гиперцеллюлярность без зон склероза Фокальный и сегментарный гломерулосклероз, без активной клеточной пролиферации полулуний III Фокальный пролиферативный гломерулонефрит (< 50% клубочков); эндокапиллярный и/или мезангиальный и/или с полулуниями, обычно сегментарный IV Диффузный пролиферативный гломерулонефрит (> 50% клубочков), сегментарный или глобальный, с полулуниями или без них V Развернутый хронический гломерулонефрит (> 40% клубочков глобально склерозированы или > 40% канальцев склерозированы или атрофированы)

Прогноз лучше при эпизодах макрогематурии

Прогноз Ig. A нефропатии F Признаки плохого прогноза F артериальная гипертензия F семейный характер артериальной гипертензии F креатинин плазмы > 0, 120 ммоль/л F высокий холестерин F протеинурия > 1 г/сут F поздние гистологические стадии F 167 больных, средний срок наблюдения 7, 5 г. Philip K. T. Li et al. , NDT 2002, 17: 64 -69 (Hong Kong, China)

Прогноз Ig. A нефропатии F Признаки плохого прогноза F F F F креатинин плазмы > 0, 120 ммоль/л протеинурия > 1 г/сут систолическое АД 160 мм рт. ст. диастолическое АД 90 мм рт. ст. альбумин плазмы менее 35 г/л зернистые цилиндры в моче возраст старше 60 лет 273 больных, средний срок наблюдения 34, 8 мес. . B. E. Vikse et al. , NDT 2002, 17: 1603 -13 (Norway)

Прогностические факторы Ig. A нефропатии Благоприятный исход 70% Неблагоприятный исход 30% Клинические данные Пароксизмальная гематурия в сочетании с неспецифической инфекцией Нормальное АД Нормальная СКФ Отсутствие протеинурии Хроническая бессимптомная гематурия Артериальная гипертензия Снижение СКФ Персистирующая бессимптомная протеинурия Биопсионные данные Мезангиальные депозиты Ig. A без пролиферации Мезангиальная пролиферация Эндо- и/или экстракапиллярная пролиферация Гломерулярный склероз, спайки Тубуло-интерстициальный фиброз

Основные принципы лечения первичной Ig. A нефропатии F Длительное благоприятное течение болезни Берже у большинства больных обосновывает нетоксические методы терапии F Глюкокортикоиды и цитостатики применяются при очаговом пролиферативном гломерулонефрите с полулуниями, диффузном пролиферативном гломерулонефрите, а также у больных с явным прогрессированием болезни

Алгоритм выбора терапии Ig. A-нефропатии ПРОТЕИНУРИЯ < 1 г/сут 1 - 3 г/сут > 3 г/сут Наблюдение СКФ >70 мл СКФ > 70 мл Почечная недостаточность Наблюдение Рыбий жир Преднизолон СКФ <70 мл Рыбий жир L. Nolin, M. Courrteau, KI 1999, V. 55, S. 70, pp. 56 -62

Рекомендации по лечению Ig. A нефропатии (на основе доказательной медицины) Рекомендация 1. При наличии умеренных гистологических изменений, протеинурии > 3 г/сут и сохраненной функции почек (СКФ > 70 мл/мин) – преднизолон в течение 4 – 6 мес. Начальная доза 1 мг/кг/сут, альтернирующий прием, постепенное снижение дозы через 8 нед. у пациентов-ответчиков. Стероиды снижают протеинурию (В) и стабилизируют функцию почек (С). Рекомендация 2. Не должны применяться комбинация циклофосфамида, курантила и варфарина (А), а также циклоспорин (В). Рекомендация 3. У больных с медленным снижением СКФ (<70 мл/мин) следует применять рыбий жир (В). Рекомендация 4. Нет оснований для комбинированного применения азатиоприна и преднизолона. Рекомендация 5. Нет данных по ведению больных Ig. A нефропатией с быстропрогрессирующим течением. Рекомендация 6. Тонзиллэктомия может улучшить течение Ig. A нефропатии у больных с рецидивирующим тонзиллитом (D). Рекомендация 7. Артериальная гипертензия должна сразу, если возможно, корригироваться и. АПФ.

Лечение первичной Ig. A нефропатии: антитромбоцитарные препараты p 1988 – 1973 больных Ig. A нефропатией, 150 мг дипиридамола 2 р/сут в течение 6 мес. Суточная протеинурия снизилась с 2, 29 г до 1, 64 г (р<0, 01). Дипиридамол был эффективным в 70, 2% случаев (в плацебо-группе – 33, 8%, р<0, 01). Наибольший эффект, включая улучшение почечных функций, наблюдался в группе больных с активными пролиферативными изменениями в клубочках (S. Tojo, Heart & Circulation, 1988, 3, 3, 14 - Ибараки, Япония) p 1988 – 34 больных первичным Мез. ПГН. 16 больных в течение года получали дипиридамол 100 мг/сут и аспирин 500 мг b. d. У 8 больных клиренс креатинина возрос на 20%, у других оставался стабильным. В плацебо-группе функция почек была стабильной или ухудшалась, 2 больных начали лечение диализом. Среди 6 больных с ХПН КФ возросла от 49 до 60 мл/мин в первые 6 мес. и далее оставалась стабильной. (G. Millet, Heart & Circulation, 1988, 3, 3, 14 - Мадрид, Испания)

Лечение первичной Ig. A нефропатии: рыбий жир (полиненасыщенные -3 жирные кислоты) p 1994 – 106 больных, рандомизированное, плацебоконтролированное исследование длительностью 2 года. Рыбий жир снизил риск 50% увеличения креатинина сыворотки на 82%, риск т. ХПН или смерти на 67%. Снижение клиренса креатинина – 0, 3 мл/мин/1, 73 м 2/год против 7, 1 мл/мин/1, 73 м 2/год в плацебо-группе. Эти данные были подтверждены и через 6, 4 г. дальнейшего наблюдения. JV. Donadio, New Engl J Med, 1994, 331, 1194 -1199 - Mayo Clinic JV. Donadio, J Am Soc Nephrol, 19994, 10, 1772 -1777 - Mayo Clinic

Тонзиллэктомия оказывает благоприятный эффект на почечную выживаемость при Ig. A нефропатии преимущественно у больных с умеренными клиническими и морфологическими проявлениями. Kidney International, Vol. 63 (2003), #5, pp. 1861 – 1867

Методы лечения первичной Ig. A нефропатии, неподтвержденные «доказательной» медициной p Фенитоин (снижает уровень Ig. A в плазме) p Антитромбоцитарные препараты p Урокиназа p Даназол p Ограничение глютеновых пищевых продуктов p Диета с низким содержанием антигенов p В/в введение иммуноглобулина p и. АПФ. Эффект замечен при DD-генотипе r. Ang. II.

Первичная Ig. A нефропатия: вариант стратегии лечения q При недавнем анамнезе отбор больных на активную терапию по клиническим и морфологическим признакам активности и плохого прогноза. Назначение глюкокортикоидов и/или ЦФ на срок не менее 6 мес. , первые 2 мес. в полной дозе. q Далее, а также при отсутствии признаков активности, антитромбоцитарная терапия – курантил 250 мг/сут + аспирин 100 мг/сут на длительный срок – до 2, 5 г. q Далее, а также если протеинурия не уменьшается и/или присутствует артериальная гипертензия – ингибиторы АПФ.