Механизмы внутриклеточной сигнализации Занятие 2 Ассистент В Ю

Механизмы внутриклеточной сигнализации Занятие 2 Ассистент В. Ю. Дружинин

Принципы • 4 базовых принципа гуморальной передачи сигнала: • 1) Рецепторы, сопряженные с G-белками (G -protein coupled receptors) • 2) Рецепторы, обладающие ферментативной активностью; • 3) Рецепторы, связанные с ионными каналами; • 4) Ядерные рецепторы.

Виды G-белков: • Gs-белок – стимулирует аденилатциклазу; • Gi-белок – ингибирует аденилатциклазу; • Go-белок - распространён в нервной системе; • Gq-белок – активирует фосфолипазу С;

Фосфолипаза С • ФЛ С делится на три главных класса – β, γ, δ. • 2 пути активации ФЛ С – связанный с Gбелком, а другой – с тирозинкиназой. • Для Gq-белка – α-СЕ, для Gi-белка – βγдимер. • ФЛ Сγ активируется через взаимодействие с тирозинкиназой.

Фосфолипаза С • ФЛ С расщепляет фосфатидилинозитол-4, 5 -дифосфат на инозитол 1, 4, 5 -трифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ). • ИТФ связывается с лигандзависимыми Са-каналами СПР и высвобождает Са. • ДАГ активирует протеинкиназу С.

ПК С • Протеинкиназа С – обнаруживается во всех тканях, существует 12 изоформ. Состоит из регуляторного домена и каталитического. • Открыта как независимая от ц. АМФ (1970 е). • Активируется Са, ДАГ, фосфатидилсерином.

ПК С • Масло растения Croton tiglium, содержащее форболовые эфиры, вызывает онкогенез посредством ПК С (1981).

ПК С • • • Вовлечена в огромное число процессов: 1) Онкогенез; 2) Развитие в эмбриогенезе; 3) Восприятие боли; 4) Долговременная память; 5) Участие в иммунных реакциях, etc.

Роль ИТФ • ИТФ связывается с лигандзависимыми Са-каналами ЭПР и высвобождает Са.

Роль кальмодулина • Кальмодулин – белок с весом 16700, присутствует во всех клетках. Связывает 4 иона кальция. • В отсутствие Са кальмодулин неактивен, когда внутриклеточная концентрация Са ↑, кальмодулин связывает Са и изменяет конформацию.

Мишени для Са-кальмодулина • 1) Киназа лёгкой цепи миозина; • 2) Са-АТФаза; • 3) Киназа гликогенсинтазы и киназа фосфорилазы; • 4) НАД-киназа;

Пример • ↑ Са в цитозоле → образование комплекса Са-кальмодулин → активация киназы лёгких цепей миозина → фосфорилирование регуляторных цепей миозина → длительное сокращение гладких миоцитов.

Пример 2 • ↑ Са в нервном окончании → активация кальмодулин-зависимой протеинкиназы II → фосфорилирование белка синапсина I → отделение его от везикул → экзоцитоз везикул с нейротрансмиттером в синаптическую щель.

Механизмы образования Ар. К • А) Непосредственное освобождение Ар. К под действием ФЛ А 2; • Б) Из ДАГ под действием ДАГ-липазы; • В) ДАГ стимулирует ПК С, которая стимулирует ФЛ А 2; • Г) Активация рецепторов эпидермального фактора роста → стимуляция тирозинкиназы → активация ФЛ А 2; • Д) Фосфорилирование ДАГ-киназой → фосфатидная кислота. Под действием ФЛ А 2 из фосфатидной кислоты образуется Ар. К.

Окисление Ар. К • 1) по циклооксигеназному пути с образованием простагландинов и тромбоксанов; • 2) по липооксигеназному пути с образованием лейкотриенов; • 3) по эпоксигеназному пути с образованием эпоксидов.

Тирозинкиназные рецепторы • Цитоплазматическим участкам этих рецепторов присуща ферментативная активность – фосфатазная или киназная. • Рецепторы этого типа взаимодействуют с факторами роста, цитокинами, СТГ, пролактином, инсулиноподобными факторами роста и др.

Пример • Связывание инсулина с внеклеточной αСЕ → аутофосфорилирование внутриклеточной части β-СЕ рецептора → фосфорилирование специфических белков (IRS-1, 2, 3) при помощи протеинкиназного домена инсулина → взаимодействие IRS c фосфоинозитид 3 -киназой → активация сериновой киназы →

Пример • → деактивация киназы-3 гликогенсинтетазы → активация гликогенсинтетазы → синтез гликогена из глюкозы. • Активация сериновой киназы → активация синтеза белковтранспортёров глюкозы и их переноса в мембрану клетки → захват глюкозы.