Механизмы канцерогенеза Выполнила студентка

Механизмы канцерогенеза Выполнила студентка 5 курса 1 группы МБФ Тонких А. В.

1914 год - начало мутационной теории развития рака. Теодор Бовери - нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака. 1927 год - Герман Мюллер обнаружил, что ионизирующее излечение вызывает мутации 1971 год - Альфред Кнудсон открыл, что мутация гена Rb приводит к возникновению рака сетчатки (ретинобластома). 1980 год - в биологических исследованиях был показан перенос трансформированного фенотипа от злокачественной клетки в нормальную при помощи ДНК, т. е. это первое прямое доказательство, что признаки трансформации закодированы в ДНК. 1986 год - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген- онкосупрессор. 1990 год - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту мутационных изменений при возникновении рака прямой кишки

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 70 -х гг. XX в. R. Huebner и G. Todaro, которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название «протоонкогены» . Протоонкогены – это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем.

Протоонкогены могут подвергаться изменению ДНК путем: точечной мутации транслокации или внутрихромосомной перестройки Амплификации активации генов-энхансеров и (или) угнетения сайленсеров (повышение уровня экспрессии генов) трансдукции протоонкогенов вирусами активации промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса к несоотвествующему клеточному функционированию и последующему формированию опухоли. После активации в нормальных клетках, протоонкогены называются онкогенами. Онкогены – это обычные гены, которые могут быть активированы для стимулирования неконтролируемой клеточной пролиферации.

Гены- супрессоры Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их влияния на протоонкогены ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Для потери активности гена-супрессора необходима мутация в гомологичной хромосоме (точечная мутация, транслокация) Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью. Нарушение этой системы приводит к формированию злокачественной трансформации.

Белок р53 — один из важнейших регуляторов клеточного цикла. специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G 1. регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует апоптоз клетки. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл.

Этапы канцерогенеза. I ЭТАП – ИНИЦИАЦИЯ (ТРАНСФОРМАЦИЯ) воздействие агентов различной природы на ДНК вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения, что может привести к активации протоонкогенов и выключению генов-супрессоров, что приводит к последующей опухолевой трансформации клетки. Опухолевая трансформация приводит к блокированию способности клеток к дифференцировке. Переход нормальной клетки в раковую сопровождается глубокими изменениями. Меняется спектр продуктов, синтезируемых раковой клеткой, происходят изменения в свойствах плазматических мембран, в результате чего клетка перестает реагировать на контакты с соседними клетками. Теряется избирательность клеток при адгезии, которая у нормальных клеток заключается в том, что подобные клетки стремятся слипнуться с подобными. Уменьшается потребность в факторах роста, получаемых нормальной клеткой из среды, в которой она растет.

Выделяют 4 механизма активации протоонкогенов: Включение (вставка) промотора. Промотор – это участок ДНК, с которым связывается РНК- полмераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение в непосредственной близости от протоонкогена. Амплификация гена, т. е. увеличение количества копий протоонкогенов, которые в норме в отдельности обладают небольшой активности. При увеличении количества протоонкогенов общая активность их значительно возрастает. Транслокация протоонкогенов (хромосомные абберации). Перемещение протоонкогенов в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген. Хромосомные абберации вызывают избыточный синтез нормальных или появление химерных факторов транскрипции; в обоих случаях происходит активация генов, контролирующих клеточную пролифеарцию. Мутации протоонкогенов. Введение в геном хромосомы только одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.

II ЭТАП – ПРОМОЦИЯ ИЛИ АКТИВИЗАЦИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК Трансформированные клетки длительное время могут оставаться в ткани в неактивной форме. Под воздействием промоторов, из одиночных трансформированных клеток формируется (отбирается) наиболее жизнеспособная злокачественная клетка с автономной регуляцией пролиферации и утратившая частично или полностью способность как к дифференцировке, так и к программируемой клеточной гибели. В роли промоторов чаще всего выступают различные химические вещества, в том числе и гормоны. Промоторы не могут спровоцировать трансформацию клеток, но под их воздействием трансформированные клетки интенсивно размножаются, образуя первичный опухолевый узел.

Третья стадия канцерогенеза — уклонение трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микро. РНК, которые препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации. Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

IV стадия канцерогенеза - МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ способность опухолевой клетки внедряться в окружающие ткани и перемещаться в различные участки тела. При метастазировании происходит образование вторичных очагов опухолевого роста – наиболее опасное проявление прогрессии новообразований, являющееся основной причиной смерти онкологических больных.

Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка – в количественном или качественном отношении измененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

Ядерные онкобелки (например, mуc, fоs, myb) выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной стадии онтогенеза или для данной ткани белков. Цитоплазматические онкобелки (fрs, mos, fms) являются протеинкиназами, осуществляющими модификацию различных клеточных белков путем фосфорилирования остатков тирозина, серина или треонина. Эти онкобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа, типичного для опухолевой клетки. Онкобелки, локализованные на наружной клеточной мембране (srе, abl, ras), могут выступать в качестве рецепторов для естественных факторов роста или сами выполнять роль факторов роста, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула. Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного цикла, роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.