Механизм трансплантационного иммунитета Реакция отторжения трансплантата Работу выполнила

Механизм трансплантационного иммунитета. Реакция отторжения трансплантата. Работу выполнила студентка II курса лечебного факультета 10 группы Панкова Елена

Понятие трансплантационного иммунитета Трансплантационный иммунитет- это иммунная реакция на трансплантацию чужеродных тканей , которая обычно завершается их отторжением.

Трансплантируемый материал Трансплантационная иммунология Иммунные механизмы

Трансплантационный барьер. Это понятие связано с генетическими различиями между донором и реципиентом. Между организмами одного вида Аллотрансплантация

Наиболее выраженные генетические различия. Ксенотрансплантант быстро отторгается.

. . . Но … если ксенотрансплантант предварительно подвергнуть обработке, снижающей его иммуногенность, то исход пересадки может быть и благоприятным. Т. о. человеку можно трансплантировать кожу, кровеносные сосуды, сердечные клапаны свиньи. Но попытки трансплантировать человеку цельные органы оказались полностью безуспешными

Пересадка ткани из одной части тела в другую Ткань не отторгается! Аутотрансплантация

Генетически идентичные донор и реципиент, например, однояйцевые близнецы или животные одной инбредной линии Изотрансплантация Отсутствие реакции отторжения

Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые продемонстрировал английский иммунолог Питер Медавар в 1945 году.

При пересадке кожного лоскута от одного кролика к другому П. Медавар обнаружил у реципиента антитела, специфичные к антигенам донора. Эти первые наблюдения явились отправной точкой в формировании трансплантационной иммунологии

Общая характеристика отторжения При первичной пересадке аллотрансплантата в первые два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4 -5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения.

К 6 -7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение , развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата

На 10 -11 день трансплантат погибает, а его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности. Такова картина отторжения первичного трансплантата.

При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в 2 раза быстрее – за 6 -8 дней.

Основными факторами, провоцирующими отторжение, являются молекулы ( антигены) МНС.

Иммуногенность трансплантата 1. Пептидные фрагменты, происходящие от цитоплазматических белков образуются в протеасоме и доставляются транспортными белками TAP в ЭР, где они связываются с молекулами МНС. белки

2) Узнавание лимфоцитами реципиента пептида, связанного с МНС I , запускает действие клеточного и гуморального иммунитета.

Пептиды, происходящие из других клеточных компартментов, также транспортируются в ЭР, связываются с молекулами МНС I и презентируются на поверхности клетки. Не МНС антигены вызывают гораздо более слабый иммунный ответ и активируют ограниченное число Т-клеточных клонов.

Восприятие реципиентом антигенов групп крови трансплантата как чужеродных может вызвать реакцию сверхострого отторжения.

Обычная Т-клеточная реакция на чужеродные белковые антигены Иммунный ответ при трансплантации Антигены процессированы с образованием пептидов, которые презентированы на поверхности АПК реципиента в ассоциации с МНС. Чужеродные молекулы МНС непосредственно активируют Тлимфоциты Антигены МНС

Роль Т – лимфоцитов в отторжении трансплантата Т-клеткам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантата Врожденное отсутствие Тимэктомированные в неонатальный период Взрослые тимэктомированные грызуны Лишены Т-клеток и не отторгают трансплантаты

Способность разрушать трансплантированные ткани удается восстановить путем введения Т-клеток нормальных животных той же линии

Молекулярная основа реакции отторжения - это взаимодействие ТСR и МНС С помощью своих ТСR Тлимфоциты распознают пептиды доноров, экспрессированные на клетках трансплантата в ассоциации с антигенами МНС. Т-клетки видят только те антигены, которые ассоциированы с молекулами МНС

Сравнение МНС донора и реципиента Связь с Тклеточным рецептором По структуре различные молекулы МНС почти идентичны, однако различаются по строению пептидсвязывающей области

Аминокислотные остатки, определяющие важные различия между молекулами МНС, находятся большей частью внутри полости , образованной αспиралями. Поэтому для Т-клеточного распознавания основное значение имеют различия в форме и заряде поверхности пептидсвязывающей полости.

α 1 α 2 α 3 β 2 m Цитоплазма Α Пептид (антитело)

На поверхности клеток трансплантата презентирован иной набор пептидов, что определяется отличиями в форме и заряде поверхности пептидсвязывающей полости молекул МНС трансплантата

Различия между донором трансплантируемой ткани и реципиентом по антигенам МНС служат причиной того, что трансплантат экспрессирует чрезвычайно большое число новых чужеродных антигенов , которые могут распознаваться Т-клетками реципиента. Донор Реципиент

Типы реакций отторжения I. Сверхострое отторжение. Происходит чрезвычайно быстро и наблюдается у больных, в сыворотке крови которых уже присутствуют антитела против трансплантата. Антитела к анти- HLA образуются в результате: • предшествующих гемотрансфузий • множественных беременностей • отторжение ранее трансплантированных тканей

Антитела Фиксируют комплемент Сосудистая стенка становится проницаемой для плазмы и клеток, происходит агрегация тромбоцитов и нарушается кровоснабжение трансплантата Повреждение эндотелия кровеносных сосудов

Из-за сверхострого отторжения невозможно трансплантировать больным органы животных , поскольку у человека имеются естественные антитела Ig M и Ig G к клеточным антигенам животных. • • • Способы предотвращения: Удаление антител Истощение комплемента С помощью методов генной инженерии получить таких животных, органы которых менее чувствительны к отторжение

Острое отторжение Проявляется спустя несколько суток или недель и первично обусловлено активацией Т-клеток с последующим запуском различных эффекторных механизмов. Если антигенно идентичный трансплантат повторно пересажен реципиенту, то отторжение развивается очень быстро (secondset phenomenon). Это пример вторичного иммунного ответа.

Хроническое отторжение Опосредованная клетками вялотекущая реакция отторжения Отложение в трансплантированной ткани антител и комплексов антигенантитело с повреждением либо активацией эндотелиальных клеток сосудов и последующей неадекватной регенерацией.

1. Облитерация сосудов (закрытие просвета сосудов трансплантата пролиферирующими гладкомышечными клетками) 2. Интерстициальный фиброз (диффузное образование рубцовой ткани в трансплантате)

Время полужизни трансплантированной почки пока составляет лишь 7 -8 лет, и за последнее десятилетие увеличения этого срока не удалось добиться, несмотря на применение нового препарата – циклоспорина А – для устранения острой реакции отторжения.

Основными эффекторами отторжения являются цитотоксические ТСD 8 лимфоциты и ТCD 4 лимфоциты.

Распознавание трансплантационных антигенов происходит либо непосредственно на клетках трансплантата , либо в ближайшей (региональной) лимфоидной ткани, куда поступает отрывающийся от клеточной поверхности антиген.

v АПК донора ( лейкоцитыпассажиры) мигрируют и напрямую активируют Тклетки хозяина, которые становятся специфичными к молекулам МНС трансплантата. v Аг трансплантата могут подвергаться фагоцитозу и процессироваться АПК хозяина. v Презентация на МНС реципиента активирует только те Т-клетки, которые не узнают молекулы МНС трансплантата.

q Активированные Т-клетки инфильтруют околососудистые ткани и участки вокруг АПК. Задействована популяция клеток Th 1 - типа. q Высвобождение цитокинов оказывает прямое токсическое действие на окружающие ткани. q Цитокины индуцируют привлечение Т – и В- клеток, макрофагов и гранулоцитов. Активированные эффекторные клетки выделяют прокоагуляционные факторы, кинины и эйкозаноиды. q Под воздействием цитокинов происходит усиление молекул адгезии и МНС в окружающих тканях.

3 этапа реакции отторжения На I этапе происходит распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Тлимфоцитов и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток. После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань.

q В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к формированию эффекторов реакции отторжения (этап II). q TCD 8 трансформируются в эффекторные зрелые цитотоксические Тклетки (CD 8) q Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются АПК и подключают к ответу как TH 1 , так и TH 2 клетки.

q На этапе III развиваются реакции отторжения чужеродной ткани. Оно реализуется при участии зрелых CD 8 Т-клеток, активированных Ig макрофагов, Ат при участии НК, Ig и активированными цитокинами. q При участии TH 1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения.