Механизм синаптической передачи Мозг человека содержит

Механизм синаптической передачи

Мозг человека содержит » 100 миллиардов нейронов. Каждый нейрон образует контакты в среднем с 1000 других нейронов. Существуют контакты нейронов с мышечными, секреторными и др. клетками. Разнообразие морфологии нейронов

Межклеточные контакты, специализированные для передачи сигналов - Синапсы Множественные синапсы на теле, главных дендритах и аксоне нейрона

Два основных типа синаптической передачи Электрический синапс » 1% Пресинаптический ток из нервной терминали распространяется на постсинаптичекую клетку Химический синапс » 99% Пресинаптический ток в нервной терминали вызывает освобождение химического посредника (медиатора). Его молекулы взаимодействуют с рецепторами постсинаптического нейрона

Структурные требования к электрическому механизму синаптической передачи 1. Тесное прилегание пре- и постсинаптических мембран 2. Наличие системы каналов щелевого контакта, обеспечивающей быстрый пассивный перенос ионов между клетками (как правило) двухсторонний. В электрическом синапсе сигнал ослабляется ! Главное преимущество – высокая скорость передачи

В электрическом синапсе коннексоны позволяют току распространяться по клеточному синцитию Физиологическое значение – синхронность ответа множества клеток на приходящий сигнал, несмотря на ослабление сигнала

Основные свойства электрических синапсов • Менее распространены, чем химические (» 1%). • Прилегающие мембраны соединены щелевым контактом. • Ток течет из одной клетки в другую в области щелевых контактов через широкие каналы, образуемые белками коннексонами. • Хотя сигнал при этом теряет в амплитуде, но зато сильно выигрывает в скорости распространения, которая лимитируется только диффузией. • Сигналы могут распространяться в обоих направлениях. • Основная функция – синхронизация электрической активности в популяции близко расположенных нейронов. • Не только ионы, но и вещества большего размера, например, АТФ, могут распространяться этим путем.

Структурные требования к химическому механизму синаптической передачи Взаимодействие трех структур: (а) пресинаптической –электрически управляемая секреция медиатора; (б) синаптической щели – пространство шириной 40 -50 нм, где происходит свободная диффузия медиатора; (в) постсинаптической мембраной, обладающей лиганд-активируемыми каналами. В химическом синпсе происходит двукратная трансформация сигнала: из электро в хемо и снова в электро. Сигнал усиливается, но возникает синаптическая задержка

Основные свойства химических синапсов • • • Большинство синаптических контактов являются химическими синапсами Нервное окончание и постсинаптический нейрон разделены синаптической щелью. Нервное окончание содержит синаптические везикулы, заполненные медиатором. На постсинаптической мембране расположены рецепторы, способные взаимодействовать с молекулами медиатора. Секреция медиатора контролируется электрическим потенциалом пресинаптической мембраны Постсинаптический сигнал – результат взаимодействия молекул медиатора с рецепторами (в простейшем и распространенном случае) с лиганд-управляемыми ионными каналами Таким образом происходит трансформация сигнала из электрической формы в химическую, а затем из химической снова в электрическую. Передача сигнала односторонняя Происходит усиление сигнала, но имеет место синаптическая задержка 0. 3 -0. 5 мс Обширные возможности модуляции синаптической передачи

Медиаторы Требования к молекулярным свойствам медиаторов • Высокая скорость диффузии, а значит низкий молекулярный вес • Относительная простота и скорость синтеза (небольшое число стадий) • Доступность исходных продуктов и наличие систем поступления их в нервную клетку • Невысокие энергетические затраты ( «дешевизна» ) на синтез или обратный захват нейроном • Возможность повторного использования самого медиатора или непосредственных продуктов его метаболизма • Почти все медиаторы способны как возбуждать, так и тормозить • Часть медиаторов могут участвовать как в быстрых, так и медленных процессах Основные медиаторы Ацетилхолин Норадреналин Серотонин (5 HT) Гистамин Допамин Глутамат ГАМК Глицин АТФ Аденозин Нейропептиды энкефалин вещество Р соматостатин нейротензин NO (окись азота)

Электронная микроскопия химических синапсов Видны: Пре- • пресинаптическая нервная терминаль, содержащая синаптические пузырьки, заполненные медиатором; • синаптическая щель шириной 30 – 50 нм Пост- • постсинаптическое уплотнение – участок клеточной мембраны, содержащий рецепторы и взаимодействующие с ними внутриклеточные белки

Квантовое освобождение медиатора Медиаторы секретируются мультимолекулярными (» 7 -10 тыс. ) пакетами – квантами Квант соответствует содержимому 1 синаптического пузырька МПКП есть результат постсинаптического действия кванта медиатора Миниатюрные потенциалы концевой пластинки (МПКП) • Возникают спонтанно, вне зависимости от стимуляции нерва • Имеют тот же временной ход, что и вызванные ответы • Амплитуда МПКП зависит от состояния Ах-рецепторов и конц. Ах в везикуле • Частота МПКП зависит от состояния терминали Вызванные стимуляцией двигательного нерва потенциалы концевой ответы (ПКП) – суммарный ответ на синхронное освобождение целого числа квантов: 1, 2, 3…n (>100 ) Воздействия на нервную терминаль влияют на число этих квантов, но не на амплитуду ответа на один квант 1

Потенциалы концевой пластинки (ПКП), регистрируемые внутриклеточно в нервно-мышечном синапсе В присутствии пороговой концентрации кураре: если амплитуда ПКП превышает порог, то возникает ПД ПКП ПД Амплитуда ПКП определяется, в основном, числом освобождающихся одновременно квантов. В н. -м. синапсе освобождается 100 -300 квантов, поэтому ПКП намного превышает уровень порога ПД – высокий фактор надежности н. -м. передачи.

Гигантский синапс кальмара Квантовая секреция медиатора – Са 2+ зависимый процесс Повышение уровня Са 2+ в аксоплазме от 10 -8 (покой) до 10 -4 (активация) вызывает массивное освобождение квантов медиатора (экзоцитоз) Основной путь входа Са 2+ в терминаль – потенциал зависимые Са 2+ каналы в пресинаптической мембране, открываемые при деполяризациии. Блокада этих каналов (напр. кадмием) устраняет эффект стимуляции Основная последовательность явлений: • Приход потенциала действия (ПД) в терминаль • Активация (открытие) Са 2+ каналов • Быстрый локальный рост уровня Са 2+ • Вызванное Са 2+ повышение вероятности экзоцитоза медиатора • Этот процесс занимает 0. 2 - 0. 5 мс, что и соответствует синаптической задержке между стимулом и постсинаптическим ответом

Изменения концентрации Са 2+ в аксоплазме терминали Домены Са 2+ вблизи внутренней поверхности пресинаптической мембраны <0. 1 m. M Ca 2+ 2 m. M Ca 2+ Значение взаимного расположения Са 2+ каналов и участков экзоцитоза Са 2+ входит в аксоплазму: локальный подъем концентрации от 0. 1 m. M до 600800 m. M Через 1 -1. 5 мс после закрытия Са 2+ каналов: остается < 10% вошедшего Са 2+, затем быстро снижается внутриклеточными буферными системами до уровня покоя

Значение колокализации Са 2+ каналов и участков экзоцитоза Короткая дистанция – открытие одного канала достаточно для экзоцитоза одного кванта ВАРТА – Са 2+ При длинной дистанции даже два открытых Са 2+ канала могут не вызвать экзоцитоз - буфер Кратковременная деполяризация терминали при низком [Ca 2+] Длительная деполяризация терминали при высоком [Ca 2+] Терминаль содержит Са 2+чувствительную краску

Белки пресинаптической терминали, принимающие участие в процессе квантовой секреции медиатора Процесс управляемой потенциалом вызванной секреции медиатора состоит из ряда последовательных этапов, которые обеспечиваются специализированными белками: • формирование везикулы • синтез медиатора и заполнение везикулы • транспорт везикулы к местам предстоящего экзоцитоза и ее прикрепление • комплекс белков, обеспечивающих «машину экзоцитоза» • белки, вовлеченные в эндоцитоз

Экзоцитоз содержимого синаптических пузырьков Непременными условиями экзоцитоза являются: (i) контакт синаптического пузырька с определенным участком пресинаптической мембраны; (ii) достаточно высокая (>> 10 -6 M) пиковая концентрация Са 2+ Варианты механизма экзоцитоза определяются участвующими в этом процессе белками

«Жизненный цикл» синаптических пузырьков и вовлеченные в этот процесс белки Отпочковывание пузырьков от эндосомы Транспорт пузырьков к местам освобождения Образование новых пузырьков и их заполнение медиатором Прикрепление к мембране Подготовка к слиянию Слияние и опорожнение пузырька (экзоцитоз) Именно этот этап контролируется Са 2+ !

Этапы работы белковой машины, обеспечивающей экзоцитоз медиатора – этап 1. Основные белки синаптических пузырьков: Synaptobrevin Synaptotagmin (интегр. белок) Состояние покоя: пузырьки доставлены к местам освобождения, но белковое взаимодействие еще не началось. Основные белки пресинаптической мембраны: Syntaxin (интегр. белок) SNAP-25

Этапы работы белковой машины, обеспечивающей экзоцитоз медиатора – этап 2. Химический сигнал формируется из таких пузырьков, готовых к немедленному использованию. Этого пула хватает (в зависимости от синапса) на некоторое число последовательных сигналов. Пузырек прикреплен к мембране (docking) и подготовлен к слиянию с ней (priming), для чего необходим Са 2+ Такое состояние является результатом взаимодействия синаптобревина с синтаксином и SNAP-25.

Этапы работы белковой машины, обеспечивающей экзоцитоз медиатора – этап 3 Это состояние непосредственно предшествует последнему этапу освобождению медиатора в синаптическую щель Са 2+ зависимый этап. Деполяризация открывает кальциевые каналы в пресинаптической мембране. Концентрация Са 2+ повышается вблизи пузырька. Са 2+ связывается с синаптотагмином

Этапы работы белковой машины, обеспечивающей экзоцитоз медиатора – этап 4 Синаптотагмин, взаимодействуя с Са 2+, катализирует слияние мембраны пузырька с пресинаптической мембраной, что открывает дорогу свободной диффузии медиатора в объем синаптической щели Финал. Произошло слияние (fusion) пузырька с мембраной и опорожнение его содержимого

Белки «машины секреции медиатора» являются мишенями ряда токсинов • Микробные токсины, вызывающие ботулизм, и столбнячный токсин – специфические протеазы. • Латротоксин, продуцируемой пауком «черная вдова» нарушает функцию синаптотагмина. • Фосфолипазы как пресинаптические токсины

Основные пути удаления медиатора из зоны синапса: I. Разрушение молекулы. Главный пример – гидролиз ацетилхолина ферментом холинэстераза. II. Обратный захват. Активный транспорт молекулы медиатора в терминаль и глиальную клетку.

Центральные межнейронные синапсы • Небольшие синапсы, -2 синаптические зоны 1 • Распределены на поверхности сомы и дендритного дерева постсинаптичеких нейронов • Разнообразие медиаторов Нервно-мышечный синапс • Синаптические зоны расположенны линейно вдоль двигательной терминали – концевая пластинка • Места освобождения медиатора и локализации постсинаптических рецепторов противостоят другу • Единственный медиатор ацетилхолин

Возбуждающие и тормозные синапсы на шипиках дендритов (гиппокамп). Возбуждающие синапсы Тормозные синапсы

Ионная природа постсинаптических токов Na+/K+ Ca 2+ каналы Возбуждающий постсинаптический ток = ВПСТ. Происходит деполяризация постсинаптической мембраны K+ каналы Сl – каналы Тормозный постсинаптический ток = ТПСТ Происходит гиперполяризация постсинаптической мембраны Physiology of behavior, Neil R. Carlson Cl – каналы

Измерение потенциала (Er) ТПСТ в тормозном синапсе мотонейрона (прямое торможение). Er @ - 75 м. В, что соответствует Er ионов хлора. ТПСТ вызван действием глицина или ГАМК. IPSP