МЕТАБОЛИЗМ ТОКСИКАНТОВ (ХЕМОБИОКИНЕТИКА) РХТУ, 2013. Лекция № 3 Плоть человека — свиток, на котором отмечены все даты бытия. Максимилиан Волошин Н. И. Калетина
МЕТАБОЛИЗМ, ИЛИ ХЕМОБИОКИНЕТИКА — это раздел токсикологии, изучающий пути поступления, механизмы всасывания, распределения, биотрансформации ТВ в организме и выведения продуктов их катаболизма Гены предрасположенности в зависимости от их роли в метаболических процессах и особенностей субстратов Cu Zn ферментативных реакций подразделяют на: § гены метаболизма Fe Co § Mn гены-триггеры (гены трансдукции, или переноса сигнала) § гены клеточных рецепторов генетический контроль над МЕТАБОЛИЗМОМ поступающих в организм химических соединений. НК
§ ТОКСИКОДИНАМИКА изучает механизмы формирования ТЭ при взаимодействии ТВ (или ксенобиотика) с организмом и закономерности проявления токсического процесса См. УЧЕБНИК, гл. 3 + CD ТОКСИКОКИНЕТИКА изучает качественные и количественные закономерности резорбции, . распределения, биотрансформации ТВ в организме и выведения продуктов их катаболизма НК
ТОКСИКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТВ определяются: • свойствами ТВ • структурно-функциональными особенностями организма Происходят процессы перемешивания (конвекции), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации ТВ через биологические барьеры НК
С позиций токсикокинетики организм - сложная гетерогенная система, состоящая из большого числа КОМПАРТМЕНТОВ: ТОКСИКОКИНЕТИКА § кровь § ткани Каким образом § внеклеточная жидкость, доза и способ обладающими отличными друг от воздействия ТВ на друга свойствами и разделенными биологическими барьерами организм влияют на БАРЬЕРЫ: развитие ТЭ? § клеточные мембраны § внутриклеточные мембраны § гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический) § Кинетика ТВ в организме - § покровные ткани (кожа, слизистые это преодоление ими оболочки) биологических барьеров и распределение между компартментами НК
Начиная с момента поступления ТВ в организм и оканчивая выведением вещества или продуктов его метаболизма, происходят токсикокинетические процессы, которые можно разделить на три фазы: • АБСОРБЦИЯ, ИЛИ РЕЗОРБЦИЯ • РАСПРЕДЕЛЕНИЕ • ВЫВЕДЕНИЕ НК
ВАЖНЕЙШИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТВ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЕГО ТОКСИКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РАЗМЕР МОЛЕКУЛЫ - влияет на способность диффундировать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров КОЭФФИЦИЕНТ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ в системе масло/вода - определяет способность накапливаться в соответствующей среде: жирорастворимые - в липидах; водорастворимые - в воде КОНСТАНТА ДИССОЦИАЦИИ - определяет относительную часть молекул ТВ, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т. е. соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА определяют сродство ТВ к химическим и структурным элементам клеток, тканей и органов НКНК
Свойства организма, влияющие на. токсикокинетику ТВ СВОЙСТВА КОМПАРТМЕНТОВ: - Соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг) - Наличие молекул, активно связывающих токсикант Например, в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, СВОЙСТВА БИОЛОГИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ: - толщина - наличие и размеры пор - наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта ТВ НК
Количественные характеристики процессов резорбции, распределения, элиминации ЭЛИМИНАЦИЯ - процессы, приводящие снижению содержания ТВ в организме Основные § В большинстве случаев эта зависимость количественные имеет вид экспоненты: временная характеристики зависимость 1 -го порядка, т. е. скорость этого процесса в каждый момент времени устанавливаются, пропорциональна концентрации вещества исходя из анализа зависимости § Мерой скорости элиминации вещества является величина угла наклона касательной концентрации к кривой, проведенной в интересующей вещества в крови исследователя точке. Скорость элиминации (С) от времени, уменьшается с течением времени, поскольку прошедшего после уменьшается величина C. Однако его приема (t) неизменной характеристикой процесса остается коэффициент пропорциональности КЕ НК
Константа скорости процесса элиминации С 0 Сt KE t - Исходная концентрация вещества Концентрация вещества в момент времени t Константа скорости процесса элиминации вещества Время, прошедшее после приема вещества НК
§ ВРЕМЯ ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ, ИЛИ ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ (t 1/2 или T 1/2 ) - время в течение которого из организма элиминируется половина введенного вещества Математически эта величина выражается: V = D/C где V – объем распределения D – доза вещества в молярных или массовых концентрациях на 1 кг массы тела C – концентрация вещества в крови (моль/л) Объем распределения ( «кажущийся» объем распределения вещества) – условный объем жидкости, необходимый для растворения всей дозы введенного вещества до концентрации, определяемой в крови в момент исследования; выражается в литрах на килограмм массы (Л/КГ) НК
КЛИРЕНС § КЛИРЕНС - условный объем § Клиренс рассчитывается плазмы крови (мл), который путем деления дозы на полностью освобождается от находящегося в ней ТВ в единицу площадь под кривой времени § Все процессы элиминации ТВ в NB! конечном итоге суммируются и § Чем больше площадь под определяют так называемый "общий кривой при введенной клиренс" вещества (Cltot ) дозе ТВ, тем ниже § Можно выделить элементы общего клиренса, обеспечиваемые значение клиренса, т. е. деятельностью основных органов тем дольше вещество выведения: почек, печени, легких и выводится из организма рассматривать их отдельно как почечный (Cl. R ), печеночный (Cl. H ) и т. д. § Определение общего клиренса § осуществляется на основе определения площади под кривой (ППК) зависимости : концентрация вещества в крови - время после введения вещества Клиренс через отдельные органы рассчитывают с учетом количества вещества, выделяемого через эти органы НК
БИОДОСТУПНОСТЬ § N 1 - внутривенное введение способность N 2 - введение через ЖКТ § вещества, находящегося в определенном § N 3 - введение связи с агрегатном состоянии и через ЖКТв форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле инертными носителями (почва, пища, растворитель и т. д. ), абсорбироваться во внутренние среды организма и достигать места взаимодействия с молекулами-мишенями § Поскольку место действия для подавляющего большинства ТВ не определено или недоступно для экспериментального анализа принято допущение: содержание вещества в крови линейно связано с величиной его биодоступности НК
§ Изменение концентрации ксенобиотика в крови в зависимости от способа введения
НК
Путь введения Внутривенный Внутримышечный Биодоступность, % 100 75— 100 NB! Примечание Наиболее быстрый эффект Возможность введения больших объемов препаратов; может быть болезненным Подкожный 75 — ≤ 100 Объемы введения меньше, чем при внутримышечном; может быть болезненным Прием внутрь (оральный) 5 — < 100 Наиболее удобен; может быть значительное снижение эффекта действия после первого прохождения токсиканта через печень Ректальный 30 — < 100 Менее заметен эффект первого прохождения через печень, чем при оральном введении Ингаляционный 5 — < 100 Часто очень быстрое действие Трансдермальный 80 — < 100 Обычно очень медленная абсорбция; пролонгированное отсутствие эффекта прохождения через печень действие; первого
Соотношение между значениями клиренса, объема распределения и времени полувыведения ТВ § Период полувыведения является функцией объема распределения и скорости элиминации: § Клиренс - характеристика скорости элиминации ТВ § Независимой от клиренса является величина объема распределения, определяемая § Чем больше объем способностью веществ распределения при одном растворяться в воде, липидах, и том же значении связываться с биосубстратом клиренса, тем дольше § Сильное связывание молекул выводится вещество из ТВ тканями приводит, при организма расчетах, к большим § NB! Увеличение значениям объема клиренса сокращает распределения период полувыведения НК
КЛИРЕНС может быть определен как произведение константы элиминации на объем распределения При оценке полученных результатов необходимо иметь в виду, что в реальных условиях ни константа элиминации, ни объем распределения не являются в полной мере величинами, независимыми от времени после введения ТВ НК
КОМПАРТМЕНТЫ § Компартмент -гипотетический объем жидкости организма, в котором, в соответствии с едиными количественными характеристиками, "растворяется" ТВ, поступившее во внутренние среды § Токсикокинетические компартменты не имеют ни анатомических, ни физиологических эквивалентов § В зависимости от задачи исследования можно ka - константа скорости абсорбции представить организм в виде ke - константа скорости одного, двух, нескольких, элиминации многих компартментов и на k 13 - константы скорости движения основе этого произвести расчет веществ между компартментами токсикокинетических констант НК
ТРАНСПОРТ ТВ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ • В липидный бислой мембраны встроены молекулы гликопротеинов, определяющие ее тип и свойства, в частности проницаемость для химических веществ § Жидкостно-мозаичная модель мембраны клетки (Сингер, Николсон, 1972 г. ) НК
СХЕМА СТРОЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ 1 —интегральный (пронзающий) белок; 2 — периферический белок; 3— гликопротеины; 4 —гликолипиды (мембранообразующие); 5 —холестерол; 6 — олигосахаридный фрагмент, ответственный за распознавание внешних сигналов и имунный ответ; 7—элементы цитоскелета НК
Переход веществ через биологические мембраны осуществляется путем ПАССИВНОГО или СПЕЦИФИЧЕСКОГО транспорта Пассивный транспорт: § пассивная диффузия (свободная диффузия через липидные мембраны по градиенту концентрации и диффузия по градиенту концентрации через поры — ионные каналы размером 0, 3 – 0, 4 нм) § фильтрация Схема пассивной диффузии ТВ через мембрану Сиреневые кружки — нейтральное липофильное вещество; треугольники — диссоциированное гидрофильное вещество НК
Пассивная диффузия. Скорость диффузии вещества через мембрану является функцией градиента концентрации. При этом большое значение имеют: § площадь поверхности мембраны § толщина мембраны § константа диффузии токсиканта Константа диффузии токсиканта зависит от его липофильности, молекулярной массы, пространственной конфигурации и степени диссоциации (в случае слабого электролита) § Процесс пассивной диффузии описывается уравнением Фика § Пассивная диффузия происходит в направлении падения концентрации вещества, ведет к равномерному распределению вещества по всему занимаемому им объему, не требует затрат энергии и возможна в обоих направлениях (как в клетку, так и из нее) § С ростом молекулярной массы вещества коэффициент диффузии заметно снижается § ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ МОГУТ ПРОХОДИТЬ МОЛЕКУЛЫ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ ВЕЩЕСТВ, ВОДЫ И НЕКОТОРЫХ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГИДРОФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НК
§ Фильтрация — это процесс Большинство ТВ прохождения жидкости и экскретируется из организма растворенных в ней веществ с путем фильтрации малыми размерами молекул через пористые мембраны под действием гидростатического или осмотического давления § Фильтрация осуществляется в: 1. капиллярном отделе кровеносного русла (капилляры проницаемы для низкомолекулярных веществ) 2. гломерулярном аппарате почек (образование первичной мочи) НК
СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ТРАНСПОРТ: § АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ § ОБЛЕГЧЕННАЯ ДИФФУЗИЯ (прохождение через барьеры по градиенту концентрации с помощью специфических белков-переносчиков) § ПРОХОЖДЕНИЕ ЧЕРЕЗ БАРЬЕРЫ ПУТЕМ ЦИТОЗОВ NB!!! АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ веществ через мембрану осуществляется: § против градиента концентрации § градиента электрохимического потенциала Активный транспорт: § требует затраты энергии § протекает в одном направлении НК
Известны специфические транспортные системы как для эндогенных веществ, так и для ТВ Транспортные белки и гликопротеины играют важнейшую роль в регуляции абсорбции, распределения и экскреции многих токсикантов Примеры: § Р-гликопротеин, основной функцией которого является энергозависимый (за счет гидролиза АТФ) трансмембранный транспорт многих веществ NB!!! § пептиды-переносчики органических катионов и анионов, играющие важную роль в поступлении ТВ в печень, и др. (см. ниже) NB!!! НК
Процесс, при котором энергия АТФ непосредственно расходуется на перемещение молекулы или иона через мембрану, — это ПЕРВИЧНЫЙ АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ Известно четыре типа таких процессов, которые называют ИОННЫМИ НАСОСАМИ: § § Na+/K+-АТФаза Са 2+-АТФаза Н+/К+-АТФаза Н+-АТФаза Принцип действия ионных насосов аналогичен работе специализированных белков- переносчиков, встроенных в мембрану — пермеаз МЕХАНИЗМ РАБОТЫ ПЕРМЕАЗЫ заключается в специфическом связывании переносимого вещества на внешней поверхности мембраны, последующего фосфорилирования с помощью АТФ и изменения конформации пермеазы, в результате чего переносимое соединение оказывается внутри клетки § Белки ионного насоса могут находиться в двух конформациях Например, в одной конформации белок связывает три иона натрия, в другой — два иона калия НК
Вторичный активный транспорт включает два транспортных механизма: § первичную активно-транспортную систему (например, транспорт Na+, нуждающийся в энергии АТФ) § сопряженный процесс облегченной диффузии другого вещества в противоположном направлении (например, транспорт аминокислот) ОБЛЕГЧЕННАЯ ДИФФУЗИЯ — это процесс прохождения молекул вещества через барьеры по градиенту концентрации с помощью специальных белков-переносчиков NB!!! Ø Процесс специфичен и протекает с более высокой скоростью, чем пассивная диффузия Скорость транспорта веществ облегченной диффузией зависит от: q трансмембранного градиента концентраций переносимого вещества q скорости связывания вещества переносчиком на одной поверхности мембраны q количества белков-переносчиков в мембране q скорости их конформационных изменений, в результате которых вещество переносится через мембрану (например, с внешней поверхности) и НК высвобождается на другой поверхности мембраны (например, внутренней)
q После уравнивания концентрации вещества по обе стороны мембраны процесс транспорта прекращается q В отличие от активного транспорта облегченная диффузия не требует затрат энергии q При облегченной диффузии, как и в процессе активного транспорта, возможен котранспорт — транспорт иона или молекулы, сопряженный с переносом другого иона ПРОХОЖДЕНИЕ ЧЕРЕЗ БАРЬЕРЫ ПУТЕМ ЦИТОЗОВ NB!!! Прохождение через барьеры путем ЦИТОЗОВ включает: § ЭНДОЦИТОЗ — захват вещества клеткой (фагоцитоз, пиноцитоз, рецепторобусловленный эндоцитоз) § ЭКЗОЦИТОЗ — выделение веществ из клетки § ТРАНСЦИТОЗ— транспорт вещества через объем клетки § СИНЦИТОЗ — слияние клеток или слияние клеток с липидными везикулами, содержащими вещество § ИНТРАЦИТОЗ — образование везикул и их слияние внутри клетки НК
ЭНДОЦИТОЗ § Капли жидкости и растворенные в ней вещества, окруженные клеточной мембраной, образуют везикулы диаметром около 0, 1 мкм § Везикула, содержащая частицы, отделяется от клеточной мембраны и переносится в цитоплазму ЭНДОЦИТОЗ § Макромолекулярные комплексы или корпускулярный материал (например, частицы металлической, асбестовой или угольной пыли, чужеродные и отмирающие собственные клетки организма, крупные вирусы, бактерии и др. ) клетка захватывает с помощью фагоцитоза — явления поглощения и переваривания клетками корпускулярных частиц НК
РЕЦЕПТОРОБУСЛОВЛЕННЫЙ ЭНДОЦИТОЗ — высокоспецифичный и независимый от концентрации ТВ процесс — состоит из нескольких этапов: § Молекулы транспортируемого ТВ (лиганда) взаимодействуют § РЕЦЕПТОРЫ ЭНДОЦИТОЗА (1)— глико с липофильной частью рецептора, расположенной - и липопротеины, липофильная часть которых связана с липидной мембраной, а на внешней поверхности гидрофильные части обращены внутрь и мембраны (2) наружу клетки (например, акроглобулиновый/липопротеиновый рецептор — LRP — основной рецептор эндоцитоза) НК
При этом часть рецептора, которая находится в цитоплазме клетки, взаимодействует со специализированным белком (3), называемым адаптином (adaptine) адаптином § Полученный комплекс лиганда, рецептора и белка мигрирует в определенную зону мембраны, на которой уже сконцентрировались другие аналогичные комплексы, окаймленные специализированным белком –клатрином (4) (clathrin), играющим одну из главных ролей при образовании везикул НК
o Далее разрушается комплекс лиганда с рецептором, который встраивается обратно в структуру клеточной мембраны, т. е. осуществляется рециркуляция рецептора § На следующем этапе «окаймленные ямки» , находящиеся на мембране: v втягиваются в клетку v отделяются от мембраны (5) v образуют везикулы (6) Находясь внутри клетки, везикула практически сразу теряет клатриновую оболочку(7) и адаптины(8) o Лиганд (9), попав во внутреннюю среду клетки, целенаправленно доставляется к ядру, аппарату Гольджи или другим органеллам, не смешиваясь с другими макромолекулами клетки НК
§ Трансцитоз объединяет признаки рецепторобусловленных эндоцитоза и экзоцитоза при участии фузогенных (лат. fusio — слияние) мембранных белков § Везикула транспортируется через внутриклеточное пространство к противоположной мембране и выделяет свое содержимое во внеклеточное пространство § Путем рецепторобусловленного эндоцитоза в клетку поступают экзоцитоз высокомолекулярные вещества, регулирующие ее метаболизм, и токсины белковой природы НК
Человек – группа атомов вполне зависимых в своих движениях от всех сил, делений и изменений целого, а с другой стороны, как каждый отдельный атом, человек непостижим и существует сам для себя и по себе Ф. Ницше ОРКЕСТР La SCALA НК
РЕЗОРБЦИЯ ТВ § Термином "РЕЗОРБЦИЯ" обозначают процесс проникновения ТВ из окружающей среды или ограниченного объема внутренней среды. организма в лимфо- и кровоток § Действие ТВ, развивающееся вслед за его резорбцией, называется РЕЗОРБТИВНЫМ (СИСТЕМНЫМ) § Некоторые вещества оказывают действие на месте аппликации, главным образом на барьерные ткани: кожу, слизистые оболочки, не проникая в кровоток (процесс резорбции отсутствует). Такое действие называется МЕСТНЫМ § Многие ТВ способны как к местному, так и резорбтивному действию НК
Факторы, влияющие на резорбцию
Площадь поверхности отдельных органов человеческого тела в м 2 НК
Резорбция через кожу § Проникновение ТВ через кожу Площадь поверхности процесс пассивной диффузии кожных покрововвеществ со средней § Резорбция 1, 6 м 2 массой молекулы, умеренночерез Проникновение веществ растворимых в воде, описывается § Метаболизм ТВ - в кожу осуществляется тремя уравнением Фика эпидермальном § На путями: резорбции влияют : скорость слое, активность § через эпидермис - площадь и локализация процессов резорбирующей поверхности составляет 2 - 6% § через сальные и потовые железы от метаболической - интенсивность кровоснабжения § через волосяные фолликулы активности печени кожи - свойства токсиканта § Кожа - электрически заряженная мембрана § Наружная поверхность несет отрицательный заряд § Вокруг волосяных фолликулов, сальных и потовых желез локализуется разветвленная сеть капилляров НК
3 Свойства токсиканта Липофильные агенты, частично растворяющиеся в воде Гидрофильные агенты, ионы Легко Не проникают Липофильные Не проникают вещества, Депонируются в эпидермисе практически не растворяющиеся в воде Кожный барьер § Увеличение парциального давления газа в воздухе ускоряет проникновение НК
Экзогенные факторы § Повреждение рогового слоя эпидермиса и жировой смазки кожи (кератолитическими средствами, органическими растворителями) приводит к усилению резорбции ТВ § Механическое повреждение кожи с образованием дефектов, особенно обширных, лишает её барьерных свойств § Увлажненная кожа лучше всасывает ТВ, чем сухая § На скорость резорбции веществ, апплицируемых в виде эмульсий, растворов, мазей кроме факторов, перечисленных выше, существенное влияние оказывают свойства носителя (растворителя, эмульгатора, мазевой основы, а также некоторых веществ стимулирующих кожную резорбцию, например, ДМСО) НК
Резорбция через слизистые оболочки § Функция - обмен ТВ между организмом и внешней средой Факторы, определяющие резорбцию слизистыми оболочками § § § агрегатное состояние. ТВ (газ, аэрозоль, взвесь, раствор) доза и концентрация ТВ вид слизистой оболочки, её толщина продолжительность контакта интенсивность кровоснабжения данной анатомической структуры § дополнительные факторы (параметры среды, степень наполнения желудка и т. д. ) НК
NB! НК
РЕЗОРБЦИЯ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ § Проникают ТВ, находящиеся в полости рта в молекулярной форме § Растворы лучше резорбируются, чем взвеси § Оттекающая от слизистой полости рта кровь поступает в верхнюю полую вену § Поэтому всосавшееся вещество попадает непосредственно в сердце, малый круг кровообращения, затем и в общий кровоток р. Н среды 6, 6— 6, 9 Всосавшиеся ТВ распределяются в организме минуя печень, что печень сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений НК
NB! Резорбция в желудке СОДЕРЖИМОЕ ЖЕЛУДКА р. Н среды 0, 9— 2, 0 § Если ТВ поступает в желудок с пищей, то возможно § ТВ плохо всасываются в желудке взаимодействие с её компонентами: растворение в жирах и воде, § В основе резорбции лежит абсорбция белками и т. д. § Алкалоиды механизм простой диффузии (морфин, атропин § Поскольку градиент концентрации § Специальные переносчики ТВ в ксенобиотика при этом снижается, и др. ) слизистой не обнаружены уменьшается и скорость диффузии резорбируются в § Определяющий фактор резорбции в кровь желудке в - кислотность желудочного § содержимого Из пустого желудка вещества следовых всасываются лучше, чем из количествах!!! § Скорость процесса в наполненного определяется коэффициентом § распределения веществ в системе Прием пищи сопровождается изменением р. Н содержимого и масло/вода увеличением времени эвакуации из § Жирорастворимые (или желудка растворимые в неполярных § органических растворителях) Иногда наблюдается увеличение степени резорбции некоторых ТВ соединения достаточно легко проникают через слизистую НК
§ Резорбция NB в кишечнике р. Н среды тонкой кишки 6, 5, сока поджелудочной железы 8, 6— 9, 0; сока тонкой кишки 5, 07— 7, 07; толстой кишки — 6, 8 § Кишечник - одно из основных мест всасывания химических веществ § Перистальтика кишечника обеспечивает перемешивание содержимого, поддерживается высокая концентрация веществ на границе контакта с клетками слизистой оболочки § Молекулы-субстраты обмена веществ (глюкоза, аминокислоты, и т. д. ) резорбируются посредством активного транспорта § Ксенобиотики - структурные аналоги этих молекул (5 фторурацил, ксилит, аналоги аминокислот и т. д. ), гликозиды, среди которых немало высокотоксичных веществ (амигдалин, дигитоксин, буфотоксин и др. ) поступают в организм с помощью активного транспорта § ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ - ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ ЧЕРЕЗ ЭПИТЕЛИЙ § Пассивная диффузия в кишечнике - дозозависимый процесс § При увеличении содержания. ТВ в кишке повышается скорость его всасывания, но сохраняется процент НК всосавшегося вещества NB!
СВОЙСТВА ТВ § Как правило, сильные кислоты § Пенетрация слабых кислот и оснований и § С увеличением основания не резорбируются зависит от величины молекулярной массы в кишечнике их р. Ка проникновение § Всасывание полностью соединений через ионизированных молекул, слизистую соединений, содержащих уменьшается четвертичный азот в молекуле, § Некоторые затруднено Всасывание ионов зависит от их высокомолекулярные строения и величины заряда: жирорастворимые § Одновалентные ионы легко вещества, хуже § Скорость диффузии пенетрируют в кишке, пропорциональна величине проникают через слизистую чем коэффициента распределения для двухвалентных ионов § в низкомолекулярные системе масло/ вода § Некоторые ТВ хорошо процесс затруднен, кроме ионов водорастворимые § Вещества нерастворимые в кальция растворяющиеся в жирах, липидах (даже в форме но практически не незаряженных молекул) не § трехвалентные ионы НЕ растворяющиеся в воде, проникают через слизистую РЕЗОРБИРУЮТСЯ в кишечнике плохо резорбируются кишечника НК
Отделы кишечника Все отделы кишечника принимают участие в резорбции ТВ Для веществ, С наивысшей поступающих через рот, скоростью время пребывания их в всасывание желудке отсрочивает • происходит В резорбцию, поэтому ТОНКОЙ КИШКЕ скорость перехода (у крысы около 5 веществ из желудка в мин) двенадцатиперстную кишку имеет • решающее значение Резорбция в толстой кишке происходит сравнительно медленно: • меньшая площадь поверхности • более низкая концентрация ТВ в просвете кишки, в сравнении с вышележащими отделами Холодные растворы быстрее покидают желудок Холодные растворы ТВ более токсичные, чем теплые!!! НК
• Конъюгаты ТВ с глюкуроновой кислотой, плохо растворимые в жирах и хорошо растворимые в воде соединения, резорбируются плохо!!! • После отщепления Содержимое кишечника глюкуроновой § Пища изменяет всасывание ТВ в кишечнике кислоты липофильность § Желчные кислоты, обладая свойствами отделившихся эмульгаторов, способствуют всасыванию жиров молекул § Микрофлора кишечника может вызвать существенно химическую модификацию молекул ТВ возрастает, и они § Так, у человека описана способность лактобактерий, приобретают способность к энтерококков, клостридий кишечника вызывать обратной резорбции деметилирование наркотика метамфетамина в кровоток § Токсикологическое значение имеет инициируемый кишечной флорой процесс восстановления нитратов • Это явление лежит в основе феномена до нитритов (особенно у грудных детей), которые печеночнопроникают в кровь и вызывают образование кишечной циркуляции ТВ метгемоглобина • Кишечник хорошо кровоснабжаемый орган • Вещества, проникающие через слизистую . оболочку, быстро уносятся оттекающей кровью, поэтому скорость кровотока не является фактором, лимитирующим процесс резорбции НК
Резорбция в Легкие - орган, легких Другие газо- или предназначенный для обмена жизненно важными газами между организмом и окружающей средой парообразные вещества могут легко проникать через легкие в кровоток ТВ должен преодолеть тонкий капиллярноальвеолярный барьер Благоприятным условием всасывания веществ является большая площадь. поверхности легких, составляющая у человека 70 м 2 НК
Процесс диффузии кислорода через альвеолярно-капиллярный барьер § ДM - скорость диффузии (мл/мин); абсорбционный коэффициент Бунзена; § Др - коэффициент диффузии кислорода; § SA - площадь поверхности легочного эпителия; § SC - площадь поверхности эндотелия альвеолярнокапиллярного барьера; § - средняя эффективная толщина альвеолярнокапиллярного барьера. l Для организма человека эти характеристики в среднем составляют: SA - 77 м 2 SC - 70 м 2 ; - 0, 5 - 0, 7 мкм l При подстановке в уравнение величин и Др для плазмы крови диффузионная способность легких для кислорода составляет ДM = 3, 9 мл/мин. НК
Процесс проникновения и распространения газов в организме
Резорбция газов § Ингаляционно в организм могут поступать не только газы и пары, но и аэрозоли, которые достаточно быстро могут всасываться в кровь § При вдыхании в течение определенного времени воздуха, содержащего ТВ в постоянной концентрации (например, 4% эфира) процесс проникновения и распределения ТВ в организме состоит из нескольких последовательных этапов, НО в конечном итоге в тканях (в частности, в ЦНС) аккумулируется определенная концентрация ТВ, при которой формируется токсический процесс соответствующей степени тяжести (оглушенность, наркоз, кома) § При достижении состояния равновесия в системе продолжение ингаляции газа (пара) в прежней концентрации не приведет к увеличению содержания ТВ в тканях!!! НК §
Ингаляционная резорбция аэрозолей § В микродисперсных аэрозолях размеры частиц не превышают 0, 5 мкм § Глубокому проникновению частиц в дыхательные пути препятствует их оседание на слизистые оболочки (седиментация) § Крупные частицы накапливаются на слизистой верхних отделов дыхательных путей, частицы среднего диаметра - в более глубоких отделах, мельчайшие частицы могут достичь поверхности альвеол § Седиментации крупных частиц способствуют анатомические особенности органов дыхания § Аэрозоль - это смесь фаз § Смесь газовой фазы и мельчайших частиц жидкости -туман § Смесь газовой фазы и мельчайших твердых частиц - дым § Обычно размеры частиц в аэрозолях 0, 5 -15 мкм и зависят от концентрации распыленного в воздухе вещества: чем выше концентрация, тем НК крупнее частицы
Вентиляция легких Для резорбции вдыхаемый газ должен вступить в контакт с альвеолярной поверхностью легких. Альвеолы расположены глубоко в легочной ткани, поэтому путем простой диффузии газ не сможет быстро преодолеть расстояние от полости носа или ротового отверстия до стенок альвеол • У человека и других позвоночных, дышащих легкими, имеется механизм, с помощью которого осуществляется механическое перемешивание (конвекция) газов в дыхательных путях и легких и обеспечивается постоянный обмен газами между внешней средой и организмом. Этот механизм ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ - последовательно сменяющие друга акты вдоха и выдоха При нормальной частоте и глубине дыхания ЛЕГОЧНАЯ ВЕНТИЛЯЦИЯ достаточна для того, чтобы альвеолярную концентрацию газа (С а ) в течение 2 минут от значения 0 довести до значения 0, 95 С и , т. е. 95% от концентрации в ингалируемом воздухе. НК
Резорбция слизистыми глаз • Проникновение ТВ через слизистую глаз подчиняется общим закономерностям • Скорость процесса определяется физикохимическими свойствами ТВ (растворимостью в липидах и воде, зарядом молекулы, значением р. Ка , размерами молекулы) • Через барьер легко проникают жирорастворимые и водорастворимые вещества • При попадании ТВ на роговицу большая его часть смывается слезой и распространяется по поверхности склеры и конъюнктивы глаз § Около 50% нанесенного на роговицу ТВ удаляется в течение 30 сек и более 85% - в течение 3 - 6 мин § ПРИМЕР. При нанесении на роговицу глаза кролика пропранолола содержание ТВ в различных структурах глаза снижается в ряду: роговица; радужка; жидкость камер НК глаза; хрусталик
СКОРОСТЬ резорбции определяется СВОЙСТВАМИ ТКАНЕЙ И ТВ РЕЗОРБЦИЯ ИЗ ТКАНЕЙ При действии веществ на раневые поверхности или введении в ткань (например, подкожно или внутримышечно) с помощью специальных устройств, возможно их поступление НЕПОСРЕДСТВЕННО В КРОВЬ или СНАЧАЛА В ТКАНИ, ПОТОМ - В КРОВЬ При этом в ткань могут проникать белковые, водорастворимые и даже ионизированные молекулы Создающийся ГРАДИЕНТ концентрации токсиканта между местом аппликации, окружающей тканью и кровью является ДВИЖУЩЕЙ СИЛОЙ процесса резорбции вещества в кровь и НК внутренние среды организма
Свойства тканей: стенка капилляра § Стенка капилляра - пористая мембрана толщиной 0, 1 - 1, 0 мкм § Для капилляров большинства тканей человека характерны поры диаметром около 2 нм § Площадь поверхности, занимаемая порами, составляет около 0, 1% общей площади капиллярного русла. Поры - промежутки между эндотелиальными клетками § Наличие пор делает мембрану капилляра проницаемой для водорастворимых веществ § Возможен перенос веществ через стенку капилляра с помощью механизма пиноцитоза § Стенки капилляров мышц млекопитающих имеют поры диаметром 3 - 4 нм, поэтому они не проницаемы для гемоглобина (r = 3, 2 нм) и сывороточных альбуминов (r = 3, 5 нм), но проницаемы для таких веществ, как инсулин (r = инсулин 1, 5 нм) и миоглобин (r = 2 нм). миоглобин § В этой связи проникновение очень многих ТВ в кровь вполне возможно при их введении в мышцы НК
Капиллярная и лимфатическая система • Сеть капилляров и лимфатических сосудов хорошо развита в подкожной клетчатке и в межмышечной соединительной ткани • Площадь поверхности капиллярного русла мышц составляет 7000 - 80000 см 2 /100 г ткани • Объем капиллярного русла в тканях не превышает 4% • Степень развития капиллярной сети лимитирует скорость резорбции ТВ в ткани • Интенсивность кровотока зависит от сердечной деятельности, а в тканях регулируется вазоактивными факторами. • Эндогенные регуляторы: адреналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин, оксид азота, эндотелийзависимые релаксирующие факторы, простагландины и др. существенно влияют на скорость кровотока в ткани и процесс резорбции ТВ • Время пребывания крови в капиллярах в процессе кровообращения составляет около 25 сек, в то время как оборот объема циркулирующей крови - 1 мин • Степень резорбции вещества из ткани в кровь пропорциональна степени обеспечения ткани сосудами, т. е. васкуляризации тканей • Резорбция веществ из подкожной клетчатки, в основном, осуществляется через капилляры и в значительно меньшей степени через лимфатические сосуды • Охлаждение конечности вызывает замедление в ней кровотока, нагревание - ускорение НК
Свойства токсиканта • Поры капилляров мышц имеют диаметр 3 - 4 нм, что обеспечивает проникновение через них больших водорастворимых молекул, например, тетанотоксина, ботулотоксина • Молекулярная масса большинства известных высокотоксичных веществ составляет около 100 - 500 Д. Поэтому их пенетрация через стенки капилляров не лимитирована диаметром пор • Жирорастворимые соединения хорошо резорбируются в тканях, поскольку клетки эндотелия не являются для них барьером • Следовательно, поверхность всасывания для них примерно в 1000 раз больше, чем для водорастворимых веществ, проникающих в кровяное русло исключительно через поры • Диффузионная возможность капилляров для низкомолекулярных веществ в 40 - 120 раз превышает их предельную концентрацию в плазме крови • В связи с этим многие ТВ легко всасываются в кровь при непосредственном введении их в ткани (подкожно или внутримышечно). Например, «стрельные яды» , содержащие курарин, строфантин, буфотоксины и т. д. НК
Разделы гл. 3: 3. 2. Распределение токсикантов 3. 3. Биотрансформация токсикантов 3. 4. Выведение токсикантов 3. 5. Вторичный метаболизм изучить самостоятельно, учебный материал использовать в полном объеме при решении ситуационных задач, в том числе на экзамене. Без знания метаболических процессов ТВ невозможно провести судебно-химическую экспертизу (химико-токсикологический анализ) НК
Дорога к истине заказана непонимающим того, что суть не просто глубже разума, но вне возможностей его…(И. Губерман) Москва 2013
Скачать презентацию МЕТАБОЛИЗМ ТОКСИКАНТОВ ХЕМОБИОКИНЕТИКА РХТУ 2013 Лекция 3
2013_Lektsia_3_RKhTU.ppt