Метаболизм нуклеотидов ФУНКЦИИ НУКЛЕОТИДОВ АКТИВНЫЕ СУБСТРАТЫ УДФ-глюкоза

Метаболизм нуклеотидов

ФУНКЦИИ НУКЛЕОТИДОВ АКТИВНЫЕ СУБСТРАТЫ (УДФ-глюкоза (синтез гликогена), ЦДФ-холин (синтез фосфолипидов) Синтез ДНК и РНК Синтез БЕЛКА и др. ц. АМФ, ц. ГМФ передача гормональных сигналов ФУНКЦИИ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ (НАДН 2 - ингибитор цитратсинтазы, изоцитратдегидрогеназы; АТФ- ингибитор фосфофруктокиназы). Синтез КОФЕРМЕНТОВ (Ко. A, ФАД, НАД+, НАДФ+) «Энергетическая валюта» АТФ, ГТФ, УТФ и др.

НЕЗАМЕНИМЫЕ КОМПОНЕНТЫ для клетки НУКЛЕОТИДЫ НЕ ЯВЛЯЮТСЯ НЕЗАМЕНИМЫМИ ПИЩЕВЫМИ ФАКТОРАМИ МОГУТ СИНТЕЗИРОВАТЬСЯ почти во всех клетках (до 90 % ) ПЕЧЕНЬ – основное место синтеза 10 -20 % используются повторно «запасные пути» ЭРИТРОЦИТЫ, НЕЙТРОФИЛЫ и частично МОЗГ ( не синтензируют)

ПЕРЕВАРИВАНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ Ротовая полость ДНК РНК р. Н=1, 5 ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕАЗЫ (ДНК) и РИБОНУКЛЕАЗЫ (РНК) расщепляют ДНК РНК денатурация ДНК и РНК Желудок 3', 5' – фосфодиэфирные связи Денатурированные ДНК и РНК Нуклеазы Поджелудочная железа Олигонуклеотиды

Поджелудочная железа Олигонуклеотиды Фосфодиэстеразы Кровоток Тонкий кишечник Мононуклеотиды Нуклеотидазы Ф Энтероцит Мочевая кислота Моча Нуклеозиды Нуклеозидазы (Дезокси) рибоза Пиримидины Пурины

МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВ

ИСТОЧНИКИ АТОМОВ В ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЯХ ГЛИЦИН АСПАРТАТ ГЛУТАМИН СЕРИН ФОРМИЛ ТГФК

Особенность синтеза пуринов • Атомы С и N поэтапно добавляются к рибозе 5 -фосфат.

Синтез ФРПФ (ФРДФ) Ингибиторы Активатор Пуриновые нуклеотиды ФРПФ синтетаза АТФ Рибозо-5 -фосфат АМФ 5 -фосфорибозил-1 пирофосфат (ФРПФ)

ЛИМИТИРУЮЩАЯ РЕАКЦИЯ Глутамин Глутамат Глутамин фосфорибозил пирофосфат амидотрансфераза 5 -фосфорибозил 1 -пирофосфат (ФРПФ) 5 -фосфорибозиламин [S]<Km (V= Vmax x [ S] ) V Km Ингибиторы АМФ, ГМФ, ИМФ Концентрация [ФРПФ] – лими -тирующий фактор [ФРПФ]

5 -Фосфорибозиламин O 1 Глицин 2 1 Глутамин C – TГФК H - Глутамат Глицин МЕТОТРЕКСАТ 1 Аспартат Серин 2 TГФК а Фумарат ло ве к ба кт че 4 ATФ у 4 AДФ + 4 Фн B 9 ИМФ ер и и ПАБК СУЛЬФОНИЛАМИДЫ

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА НУКЛЕОТИДОВ ТОКСИЧНЫ как ДЛЯ РАКОВЫХ КЛЕТОК так и ДЛЯ ЗДОРОВЫХ (анемия, диарея, выпадение волос)

СИНТЕЗ ПУРИНОВ ГЛЮКОЗА РИБОЗА -5 фосфат - ГТФ расхо -дуется на синтез АМФ ФРПФ - 5 -ФОСФОРИБОЗИЛАМИН ИМФ - АМФ АДФ - АТФ необходим для синтеза ГМФ - ГМФ АТФ ГДФ ГТФ

Нуклеозид монофосфат киназы аденилат киназа АМФ ГМФ АТФ гуанилат киназа ГДФ АДФ Нуклеозид дифосфат киназа ГДФ АТФ ГТФ АДФ ЦДФ АТФ ЦТФ АДФ

«Запасные пути» - 10 -20% ФРПФ ПФ Гипоксантин ИМФ Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза ФРПФ Гуанин ПФ Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза ФРПФ ГМФ ПФ Аденин фосфорибозилтрансфераза АМФ Синдром ЛЕША-НИХЕНА

СИНДРОМ ЛЕША-НИХЕНА СИМПТОМЫ - 1. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ самоувечья (укусы гыб, языка, пальцев), церебральные параличи, умственная отсталость. 2. ПОДАГРА (гиперурикемия)

СИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ Азотистое основание Ингибитор д. АТФ Рибонуклеозид дифосфат Дезоксирибонуклеозид дифосфат Рибонуклеотид редуктаза Тиоредоксин (S-S) (окисленный) Тиоредоксин (2 SH) (восстановленный) Тиоредоксин редуктаза НАДФ+ НАДФН + Н+

Катаболизм пуриновых оснований. ОН ОН гуанин

Мочевая кислота и ураты Мочевая кислота Урат ион

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови У женщин У мужчин 3 -7 мг/дл 3 -9 мг/дл (0, 15 -0, 45 ммоль/л) (0, 15 -0, 54 ммоль/л) (пул уратов -0, 6 г. ) (пул уратов-1, 2 г. ) Болеют подагрой в 20 раз чаще.

Подагра (отложение мочевой кислоты и уратов в суставных хрящах) КРИСТАЛЛЫ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ ПРИЧИНЫ: хроническая почечная недостаточность, раковая кахексия, дефекты ферментов (ГГФРТ, ФРПФ синтетаза), переедание мяса.

СИМТОМЫ ПОДАГРЫ • ГИПЕРУРИКЕМИЯ • ПОДАГРИЧЕСКИЕ ТОФУСЫ (подагрический артрит) • НЕФРОПАТИЯ (камни мочевой кислоты в мочевыводящей системе)

АЛЛОПУРИНОЛ ИНГИБИРУЕТ КСАНТИН ОКСИДАЗУ Ксантин оксидаза Мочевая кислота Ксантин

МЕТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВ

ИСТОЧНИКИ АТОМОВ В ПИРИМИДИНОВОМ КОЛЬЦЕ Амидная группа глутамина Аспарагиновая кислота

Особенность синтеза пиримидинов • Вначале синтезируется пиримидиновое кольцо и уже затем оно связывается с рибозо 5 -фос- фатом (от ФРПФ).

СИНТЕЗ ПИРИМИДИНОВ (ЛИМИТИРУЮЩАЯ РЕАКЦИЯ ) 2 АДФ + Глутамат Глутамин Карбамоил Фосфат Синтетаза II Карбамоил Фосфат

КФС I Локализация Митохондрия Процесс Цикл мочевины Источник азота NH 3 КФС II Цитозоль Синтез пиримидинов Глутамин (амидная группа) Регуляторы Активатор N-ацетилглутамат Ингибитор УТФ Активатор АТФ

Синтез пиримидинов Аспартат транскарбамоилаза Карбамоил фосфат Дигидрооротаза Карбамоил аспартат Дигидрооротат

Дигидрооротат Оротат Дигидрооротатдегидрогеназа – в митохонд риях (остальные в цитоплаз ме)

Дигидрооротат дегидрогеназа ФРПФ Оротат фосфорибозил трансфераза Оротидин-5 -монофосфат (ОМФ) Оротат

ОМФ Декарбоксилаза Уридин 5 монофосфат (УМФ) Оротидин 5 монофосфат (ОМФ)

Оротат ацидурия – снижение интеллекта, работы сердца, почек и ЖКТ, иммунной системы • Дефект УМФ синтазы (2 -а вида активности – оротатфосфорибозил трансфераза и ОМФ декарбоксилаза). • Мегалобластная анемия (не поддается лечению препаратами фолиевой кислоты) • Гиперэкскреция оротовой кислоты – нарушения со стороны мочевыводящей системы и образование камней • Лечение – уридин (0, 5 - 1 г/сут) по «запасному» пути превращается в УМФ

Синтез ЦТФ из УТФ Глутамин АТФ ЦТФ синтетаза Глутамат АДФ + Ф ЦТФ

д УМФ 5 -Фторурацил Тимидилат синтаза метилен д. ТМФ ТГФК Дезоксирибоза Глицин Серин ТГФК ДГФК НАДФН 2 Дигидрофолат НАДФ+ редуктаза - Метотрексат

КАТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВ (пиримидиновое кольцо расщепляется) ЦИТОЗИН, УРАЦИЛ ТИМИН β -аланин β- аминоизобутират Ацетил-Ко. А Сукцинил-Ко. А Пиримидины могут сберегаться «запасным путем» с помощью фермента пиримидин фосфорибозил трансферазы.

ГДФ + ГТФ Аспартат НАД+ ИМФ дегидрогеназа Аденилосукци нат синтетаза Аденилосукцинат Аденилосукциназа Фумарат АМФ НАДН+Н+ ИМФ • ГТФ расходуется на синтез АМФ, а АТФ на синтез ГМФ , что помогает поддерживать баланс адениловых и гуаниловых нуклеотидов. Ксантозин монофосфат Глутамин ГМФ синтетаза АТФ Глутамат АМФ+ ГМФ

Пурины могут использоваться для повторного синтеза нуклеотидов по «запасным путям» , но не более 10 -20% общего фонда. ПФ ПФ Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфера за ПФ Аденин фосфорибозилтрансфераза