Метаболизм нуклеотидов ФУНКЦИИ НУКЛЕОТИДОВ АКТИВНЫЕ

Метаболизм нуклеотидов

ФУНКЦИИ НУКЛЕОТИДОВ АКТИВНЫЕ Синтез СУБСТРАТЫ ДНК Синтез БЕЛКА (УДФ-глюкоза (синтез гликогена), и РНК ЦДФ-холин (синтез фосфолипидов) и др. Синтез ц. АМФ, ц. ГМФ ФУНКЦИИ КОФЕРМЕНТОВ передача (Ко. A, ФАД, гормональных НАД+, НАДФ+) сигналов «Энергетическая АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ валюта» РЕГУЛЯТОРЫ АТФ, ГТФ, УТФ (НАДН 2 - ингибитор цитратсинтазы, и др. изоцитратдегидрогеназы; АТФ- ингибитор фосфофруктокиназы).

НЕЗАМЕНИМЫЕ НУКЛЕОТИДЫ КОМПОНЕНТЫ для клетки НЕ ЯВЛЯЮТСЯ НЕЗАМЕНИМЫМИ ПИЩЕВЫМИ ФАКТОРАМИ МОГУТ 10 -20 % СИНТЕЗИРОВАТЬСЯ используются повторно почти во всех клетках «запасные пути» (до 90 % ) ЭРИТРОЦИТЫ, ПЕЧЕНЬ – НЕЙТРОФИЛЫ и основное место частично МОЗГ синтеза ( не синтензируют)

ПЕРЕВАРИВАНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ Ротовая ДНК полость ДНК РНК РНК ДЕЗОКСИРИБО- р. Н=1, 5 НУКЛЕАЗЫ (ДНК) и денатурация ДНК и РИБОНУКЛЕАЗЫ РНК (РНК) расщепляют Желудок Денатурированные 3', 5' – фосфо- ДНК и РНК диэфирные связи Нуклеазы Поджелудочная железа Олигонуклеотиды

Поджелудочная Олигонуклеотиды железа Фосфодиэстеразы Тонкий кишечник Кровоток Мононуклеотиды Нуклеотидазы Ф Нуклеозиды Нуклеозидазы (Дезокси ) рибоза Энтероцит Пиримидины Пурины Мочевая кислота

МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВ

ИСТОЧНИКИ АТОМОВ В ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЯХ ГЛИЦИН АСПАРТАТ ГЛУТАМИН ФОРМИЛ СЕРИН ТГФК

Особенность синтеза пуринов • Атомы С и N поэтапно добавляются к рибозе 5 -фосфат.

Синтез ФРПФ (ФРДФ) Активат Ингибит ор оры Пуриновые нуклеотиды ФРПФ синтетаза АТФ АМФ Рибозо-5 - 5 -фосфорибозил-1 - пирофосфат (ФРПФ)

ЛИМИТИРУЮЩАЯ РЕАКЦИЯ Глутам ин ат Глутамин фосфорибозил пирофосфат амидо- трансфераза 5 - фосфорибозил 5 - 1 -пирофосфат [S]

5 -Фосфорибозиламин O 1 Глицин 2 C – TГФК 1 Глутамин - H Глицин Глутамат МЕТОТРЕКСАТ Серин 1 Аспартат 2 TГФК Фумарат а ба к ве кт 4 ATФ ер ло и и че 4 AДФ + 4 Фн у - B 9 ПАБК СУЛЬФОНИЛАМИДЫ ИМФ

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА НУКЛЕОТИДОВ ТОКСИЧНЫ как ДЛЯ РАКОВЫХ КЛЕТОК так и ДЛЯ ЗДОРОВЫХ (анемия, диарея, выпадение волос)

СИНТЕЗ ПУРИНОВ ГЛЮКОЗА РИБОЗА -5 фосфат - ФРПФ ГТФ расхо - -дуется на - 5 -ФОСФОРИБОЗИЛАМИН синтез АТФ необходим АМФ - ИМФ для синтеза ГМФ - АМФ ГМФ АДФ АТФ ГДФ ГТФ

Нуклеозид монофосфат киназы аденилат киназа АМФ АТФ АДФ гуанилат киназа ГМФ АТФ ГДФ АДФ Нуклеозид дифосфат киназа ГДФ АТФ ГТФ АДФ ЦДФ АТФ ЦТФ АДФ

«Запасные пути» - 10 -20% ФРПФ ПФ Гипоксантин ИМФ Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза ФРПФ ПФ Гуанин ГМФ Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза ФРПФ ПФ Аденин АМФ Аденин фосфорибозилтрансфераза Синдром ЛЕША-НИХЕНА

СИНДРОМ ЛЕША-НИХЕНА СИМПТОМЫ - 1. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ самоувечья (укусы гыб, языка, пальцев), церебральные параличи, умственная отсталость. 2. ПОДАГРА (гиперурикемия)

СИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ Азотистое основани е Ингибитор д. АТФ Рибонуклеозид Дезоксирибонуклеозид дифосфат Рибонуклеотид редуктаза Тиоредоксин (2 SH) Тиоредоксин (S-S) (восстановленный) (окисленный) Тиоредоксин редуктаза НАДФ+ НАДФН + Н+

Катаболизм пуриновых оснований. ОН гуанин

Мочевая кислота и ураты Мочевая кислота Урат ион

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови У женщин У мужчин 3 -7 мг/дл 3 -9 мг/дл (0, 15 -0, 45 ммоль/л) (0, 15 -0, 54 ммоль/л) (пул уратов-1, 2 г. ) -0, 6 г. ) Болеют подагрой в 20 раз чаще.

Подагра (отложение мочевой кислоты и уратов в суставных хрящах) ПРИЧИНЫ: хроническая КРИСТАЛЛЫ МОЧЕВОЙ почечная недостаточность, КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ раковая кахексия, дефекты ферментов (ГГФРТ, ФРПФ синтетаза), переедание мяса.

СИМТОМЫ ПОДАГРЫ • ГИПЕРУРИКЕМИЯ • ПОДАГРИЧЕСКИЕ ТОФУСЫ (подагрический артрит) • НЕФРОПАТИЯ (камни мочевой кислоты в мочевыводящей системе)

АЛЛОПУРИНОЛ ИНГИБИРУЕТ КСАНТИН ОКСИДАЗУ Ксантин оксидаза Мочевая Ксантин кислота

МЕТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВ

ИСТОЧНИКИ АТОМОВ В ПИРИМИДИНОВОМ КОЛЬЦЕ Амидная группа глутамина Аспарагиновая кислота

Особенность синтеза пиримидинов • Вначале синтезируется пиримидиновое кольцо и уже затем оно связы- вается с рибозо 5 -фос- фатом (от ФРПФ).

СИНТЕЗ ПИРИМИДИНОВ (ЛИМИТИРУЮЩАЯ РЕАКЦИЯ ) 2 АДФ + Глутамат Глутамин Карбамоил Фосфат Синтетаза II Карбамоил Фосфат

КФС II Локализация Митохондрия Цитозоль Процесс Цикл мочевины Синтез пиримидинов Источник азота NH 3 Глутамин (амидная группа) Ингибитор Регуляторы Активатор N-ацетилглутамат УТФ Активатор АТФ

Синтез пиримидинов Аспартат Дигидро- транскарба- оротаза моилаза Карбамоил Дигидро- фосфат аспартат оротат

Дигидро- оротат- Дигидрооротат дегидро- геназа – в митохонд риях (осталь- ные в цитоплаз ме) Оротат

Дигидрооротат дегидрогеназа ФРПФ Оротат фосфорибозил трансфераза Оротидин-5 -монофосфат Орота (ОМФ) т

ОМФ Декарбоксилаза Уридин 5 - Оротидин 5 - монофосфат монофосфат (УМФ) (ОМФ)

Оротат ацидурия – снижение интеллекта, работы сердца, почек и ЖКТ, иммунной системы • Дефект УМФ синтазы (2 -а вида активности – оротатфосфорибозил трансфераза и ОМФ декарбоксилаза). • Мегалобластная анемия (не поддается лечению препаратами фолиевой кислоты) • Гиперэкскреция оротовой кислоты – нарушения со стороны мочевыводящей системы и образование камней • Лечение – уридин (0, 5 - 1 г/сут) по «запасному» пути превращается в УМФ

Синтез ЦТФ из УТФ УТ Глутамин Ф АТФ ЦТФ синтетаза АДФ + Ф Глутамат ЦТФ

5 -Фторурацил д УМФ Тимидилат - синтаза метилен д. ТМФ ТГФК Дезоксирибоз Дезоксирибоза а Глицин Серин ДГФК ТГФК НАДФН 2 Дигидрофолат - редуктаза Метотрексат НАДФ+

КАТАБОЛИЗМ ПИРИМИДИНОВ (пиримидиновое кольцо расщепляется) ЦИТОЗИН, УРАЦИЛ ТИМИН β -аланин β- аминоизобутират Ацетил-Ко. А Сукцинил-Ко. А Пиримидины могут сберегаться «запасным путем» с помощью фермента пиримидин фосфорибозил трансферазы.

ГТФ Аспа НАД+ НАДН+Н+ ГДФ р-тат + Аденилосукци ИМФ нат синтетаза дегидрогеназа Ксантозин ИМФ монофосфат Аденилосукцинат Глутамин АТФ • ГТФ расхо- ГМФ синтетаза Фумарат дуется на синтез Глутамат Аденило- АМФ, а АТФ на АМФ+ сукциназа синтез ГМФ , что помогает поддерживать баланс адениловых и гуаниловых АМФ нуклеотидов. ГМФ

Пурины могут использоваться для повторного синтеза нуклеотидов по «запасным путям» , но не более 10 -20% общего фонда. ПФ Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфера за ПФ Аденин фосфорибозилтрансфераза