Метаболизм липидов -Кетоновые тела -Регуляция

Метаболизм липидов -Кетоновые тела -Регуляция - атеросклероз - гиперлипидемии - свободные радикалы

КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА

Кетоновые тела

Физиологические состояния • Диабет • Голодание

Синтез кетоновых тел

Кетоновые тела как источник ацетил-Ко. А

Кетоновые тела – транспортная форма ацетил-Ко. А печень кровь Ткани (мышцы, почки, сердце, мозг)

Связь синтеза кетоновых тел с глюконеогенезом

Регуляция метаболизма липидов

Регуляция окисления жирных кислот Скорость окисления жирных кислот регулируется: 1. Высвобождением из адипоцитов под действием адреналина и глюкагона 2. Проникновением в митохондрию (под действием малонил-Ко. А) 3. Соотношением НАДН/НАД+ (βгидроксиацил-Ко. А-дегидрогеназа) 4. Концентрацией ацетил-Ко. А (тиолаза)

Регуляция окисления жирных кислот: высвобождение из адипоцитов

Регуляция окисления жирных кислот: Проникновение в митохондрию малонил-Ко. А (предшественник жирных кислот) ингибирует карнитинацилтрансферазу I

Регуляция окисления жирных кислот: Проникновение в митохондрию: связь с синтезом жирных кислот АСС = ацетил-Ко. А-карбоксилаза

Регуляция окисления жирных кислот: соотношение НАДН/НАД+ и концентрация ацетил-Ко. А Enz 3 = β-гидроксиацил-Ко. А-дегидрогеназа (ингибируется при высоком соотношении НАДН/НАД+) Enz 4 = тиолаза (ингибируется высокими концентрациями ацетил-Ко. А)

Нарушение окисления жирных кислот 1. Нарушение транспорта в митохондрию 2. Мутации ацил-Ко. А дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи (4 – 14 С) 3. Нарушение окисления фитановой кислоты (болезнь Рефсума)

Нарушение транспорта в митохондрию - К снижению концентрации карнитина приводят: - Гемодиализ - Ацидурия - Низкая активность ферментов синтеза карнитина - Ингибирование карнитинацилтрансферазы I: - Сульфонилмочевина при лечении сахарного диабета - Мутации фермента

Мутации ацил-Ко. А дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи (4 – 14 С) - Частота встречаемости: 1 на 10000 (мутации в одном гене с частотой 1 на 40 человек) - 10% смертей новорожденных Симптомы -У детей через 6 -8 часов голодания развиваются приступы гипогликемии -В моче обнаруживаются дикарбоновые кислоты с 6 – 10 атомами С (из-за ω-окисления) Лечение: -диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров - Короткие интервалы между приемами пищи - При ранней диагностике прогноз благоприятный

Нарушение окисления фитановой кислоты - Болезнь Рефсума - Мутация одного из ферментов α-окисления Симптомы: - Накопление фитановой кислоты в нервной ткани

Регуляция синтеза жирных кислот -Быстрые механизмы (активация ферментов) - долгосрочные механизмы (экспрессия ферментов)

Регуляция на уровне ацетил-Ко. А-карбоксилазы 1. Активируется цитратом 2. Ингибируется пальмитоил-Ко. А 3. Ингибируется путем фосфорилирования (глюкагон, адреналин)

Фосфорилирование ацетил-Ко. А-карбоксилазы АСС = ацетил-Ко. А-карбоксилаза

Регуляция метаболизма кетоновых тел

Три точки регуляции синтеза кетоновых тел 1 Усиление липолиза в жировой ткани 2 Проникновение в митохондрию 3 Окисление ацетил. Ко. А в цикле Кребса

Три точки регуляции синтеза кетоновых тел 1. 2. 3. Усиление липолиза в жировой ткани: гормоны, регулирующие липолиз, будут влиять и на кетогенез. Свободные жирные кислоты в крови – обязательное условие кетогенеза. Проникновение в митохондрию: чем больше жирных кислот поступает в митохондрию, тем сильнее кетогенез. Кетогенез снижается после поступления глюкозы, так как образующийся малонил-Ко. А ингибируется карнитин-ацилтрансферазу I. При повышении концентрации свободных жирных кислот концентрация малонил-Ко. А снижается. Регуляция на уровне цикла Кребса и ГМГ-Ко. А-синтазы.

Проникновение в митохондрию АСС = ацетил-Ко. А-карбоксилаза

Синтез кетоновых тел: регуляция на уровне ГМГ-Ко. А-синтазы - Индуцируется при повышении концентрации свободных жирных кислот в крови - Ингибируется высокими концентрациями Ко. А

Кетогенез: клинические аспекты 1. Кетоацидоз из-за повышения концентрации кетоновых тел в крови (при сахарном диабете): снижение р. Н крови. 2. Физиологический кетоацидоз, вызванный голоданием или низкокалорийной диетой.

Регуляция метаболизма холестерина и его нарушения

Origin of the carbon atoms of cholesterol

Synthesis regulation

LIPOPROTEINS: TRANSPORT OF LIPIDS

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Ксантомы на коже

Повреждения сухожилий и роговицы

Окисленные липопротеины захватываются макрофагами: образование пенистых клеток

Образование атеросклеротической бляшки

Перекисное окисление липидов

Малоновый диальдегид: маркер окислительного стресса

ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Классификация Фридриксона (ВОЗ)

Относительная распространенность

У каждого типа заболевания разные причины

СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ

Семейная гиперхолестеринемия Дефект: Мутации в гене рецептора ЛПНП

Транспорт холестерина в клетку печени

Структура рецептора

Мутации в гене

Мутации могут влиять на: - Связывание рецептора с ЛПНП - Транспорт рецептора от места синтеза внутри клетки к мембране - Погружение рецептора внутрь клетки после связывания с ЛПНП

Нарушение захвата холестерина клетками печени приводит к невозможности снизить синтез эндогенного холестерина

Регуляция синтеза холестерина • На уровне транскрипции (ГМГ-Ко. Аредуктаза) • Протеолитическая деградация фермента • Гормональный контроль

Активация синтеза на уровне транскрипции - SREBP – рецептор стеролов - Снижение концентрации стеролов приводит к разрезанию рецептора - Отрезанный фрагмент рецептора активирует транскрипцию

Снижение синтеза холестерина: деградация ГМГ-Ко. А-редуктазы

Гормональный контроль

У каждого типа заболевания разные причины

ВТОРИЧНАЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ

Secondary hyperlipidemia

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение • • диета Физическая активность Снижение массы тела Препараты: • статины • фибраты • Ингибиторы захвата холестерина и желчных кислот • Производные никотиновой кислоты

СТАТИНЫ: ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА -РЕДУКТАЗЫ

Статины: ингибиторы ГМГ-Ко. Аредуктазы

Аторвастатин: эффективный синтетический статин

Эффекты • Снижение холестерина ЛПНП

Зарегистрированные статины, их производители и дозы

ФИБРАТЫ: АКТИВАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ PPAR

Фибраты gemfibrozil bezafibrate fenofibrate Fenofibric acid

Эффекты • Повышение холестерина ЛПВП • Снижение холестерина ЛПНП

Фибраты: препараты, производители и дозы (мг/сутки)

Механизм действия: активация PPAR: внутриклеточные рецепторы, активация которых приводит к усилению расщепления липидов

ИНГИБИТОРЫ ВСАСЫВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА И ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Энтерогепатическая циркуляция

Препараты

Эффекты • Снижение холестерина ЛПНП

ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Никотиновая кислота

Эффекты • Ингибирование мобилизации жирных кислот в жировой ткани → снижение синтеза триглицеридов → снижение образования ЛПОНП и ЛПНП • Снижение холестерина ЛПНП

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Генная терапия

Активные формы кислорода

Дыхательная цепь

Q-цикл и образование свободных радикалов

Образование активных форм кислорода в дыхательной цепи

Вещества, блокирующие окислительное фосфорилирование – индукторы образования АФК

ЗАЩИТА ОТ АФК

Образование активных форм кислорода в дыхательной цепи

При гипоксии: • Глутатионредуктаза защищает от АФК • Изменение экспрессии генов: • Инактивация пируватдегидрогеназы (снижение Ац-Ко. А → замедление ЦТК → замедление дыхательной цепи → снижение образования АФК) • Изменение состава дыхательной цепи (замена в комплексе IV)

Изменение экспрессии генов при гипоксии: защитная реакция

МИТОХОНДРИИ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Наследственные заболевания • Митохондриальные энцефалопатии (нейропатия Лебера – атрофия зрительного нерва: мутация в комплексе I или III) • Миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами (MMERF) • Редкие формы сахарного диабета

Недостаточная продукция АТФ как причина сахарного диабета (мутации в глюкокиназе, митохондриальных т. РНК )

Метаболизм липидов -Кетоновые тела -Регуляция — атеросклероз —