Метаболизм аминокислот — Нарушения метаболизма некоторых аминокислот —

Метаболизм аминокислот - Нарушения метаболизма некоторых аминокислот - Интеграция метаболизма АК

ТИРОЗИН

Тирозин превращается в фумарат и ацетоацетат

1 – тирозинемия типа II 3 – алкаптонурия 2 – тирозинемия 4 – тирозинемия типа I новорожденных (тирозиноз)

Тирозинемия типа I (тирозиноз): - Частота более 1 на 100000 (исключения: Квебек (1 на 2000); Норвегия и Финляндия (1 на 60000)) - Дефект фумарилацетоацетатгидролазы - Диарея, рвота, задержки в развитии (острая форма у новорожденных). Гибель в 6 -8 месяцев без лечения от недостаточности печени. Гибель в 10 -12 лет при хронической форме. - Лечение: диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина, трансплантация печени

Тирозинемия типа II (синдром Рихнера-Ханхорта): - Дефект тирозинаминотрансферазы - Поражения глаз, кожи, умственная отсталость, нарушение координации Тирозинемия новорожденных: - Недостаточность п-гидроксифенилпируват-гидроксилазы - Повышение концентрации тирозина и фенилаланина в крови Алкаптонурия: - Дефект гомогентизатоксидазы (диоксигеназа гомогентизиновой кислоты) - Моча черного цвета, пигментация соединительной ткани, артрит

Альбинизм Причина: мутация тирозиназы в меланоцитах

ФЕНИЛАЛАНИН

Фенилаланин превращается в тирозин. Нарушение этого процесса приводит к развитию фенилкетонурии

Чем опасно накопление фенилаланина? Фениналанин превращается в фенилпируват, фенилацетат и фениллактат, однако его концентрация в крови остается высокой

Нарушения катаболизма фенилаланина Синтез и восстановление Вариантная дигидробиоптери ФКУ на Фенилаланин- гидроксилаза Классическая ФКУ

Несколько типов гиперфенилаланинемий, причинами которых являются нарушения разных этапов катаболизма фенилаланина 1. Классическая фенилкетонурия– фенилаланингидроксилаза (превращение Фен в Тир) 2. Вариантная фенилкетонурия – мутации дигидробиоптеринредуктазы или биосинтеза дигидробиоптерина

Классическая ФКУ • Причина: мутации приводят к полной или частичной инактивации фермента (фенилаланингидроксилаза). • Токсическое действие: фенилаланин тормозит транспорт триптофана и тирозина через ГЭБ, что нарушает синтез нейромедиаторов; нарушение миелинизации • Симптомы: концентрация фенилаланина в крови увеличивается в 20 – 30 раз (1, 0 – 2, 0 мг/дл в норме), в моче – в 100 – 300 раз (30 мг/дл норма), фенилацетат и фениллактат в моче 300 – 600 мг/дл. • Проявления: нарушения умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации.

Осложнения при ФКУ у взрослых 1. Неврологические/нейропсихологические: - Абстрактное мышление - Планирование/организация - Нарушения миелинизации 2. Психологические: - депрессия, раздражимость, низкая самооценка, фобии

Осложнения при ФКУ у взрослых 3. Недостаток витаминов и минеральных веществ: - В 12, В 6, фолиевая кислота, железо 4. Остеопороз 5. Высокие концентрации Фен в крови матери токсичны для плода. Также опасно ограниченное потребление белка.

Вариантная ФКУ • Причина: мутации в генах ферментов метаболизма тетрагидробиоптерина. Частота 1 – 2 на миллион. • Действие: нарушается метаболизм тирозина, фенилаланина, триптофана. • Проявления: тяжелые неврологические нарушения и ранняя смерть.

АМИНОКИСЛОТЫ С РАЗВЕТВЛЕННОЙ ЦЕПЬЮ

Аминокислоты с разветвленной цепью: валин, изолейцин, лейцин

Нарушения катаболизма разветвленных аминокислот Болезнь кленового сиропа – нарушение декарбоксилирования α-кетокислот. Проявления: - демиелинизация - нарушение метаболизма нейромедиаторов - Отек мозга и смерть

ПРОЛИН

Гиперпролинемия типа II

ГЛИЦИН

Первичная гипероксалурия Симптомы: - Постоянная экскреция оксалата с мочой - Оксалатные камни в мочевыводящих путях Причины: - Нарушение метаболизма глиоксилата глицин глиоксилат формиат оксалат

ЦИСТЕИН

Цистеин: нарушения метаболизма Цистин-лизинурия: - Нарушение обратного всасывания в почках - Отложение кристаллов цистина Цистиноз: - Отложение кристаллов цистина во всех тканях - Дефект транспорта цистина из лизосом Гомоцистинурии (несколько типов): - Повышение концентрации метионина в плазме - Выведение гомоцистина с мочой

ГИСТИДИН

Гистидинемия

Симптомы: -Повышение концентрации гистидина в моче и крови -Повышение концентрации имидазолпирувата в моче (альтеративный путь превращения гистидина) -вялость, отказ от пищи, изменение мышечного тонуса - отставание в умственном развитии При беременности также происходит повышение концентрации гистидина, что не связано с нарушением его метаболизма

Интеграция метаболизма аминокислот

Аминокислоты в крови и их использование

ОБМЕН АМИНОКИСЛОТ МЕЖДУ ОРГАНАМИ ПРИ ГОЛОДАНИИ

Мышцы при голодании • Используют разветвленные аминокислоты для получения энергии • Выбрасывают в кровь аланин и глутамин (азот) • Гормональная регуляция: • Снижение инсулина стимулирует высвобождение АК из мышц (инсулин стимулирует синтез белка и транспорт АК в мышцы) • Повышение глюкокортикоидов стимулирует протеолиз с участием протеасом

Печень забирает АК из крови и синтезирует глюкозу и мочевину Глюкагон и глюкокортикоиды: - стимулируют захват АК - Индуцируют ферменты цикла мочевины, глюконеогенеза и деградации АК (аминотрансферазы)

Почки, кишечник и клетки крови используют глутамин для: - Получения энергии - Донор N для синтеза пуринов - Синтез аммиака (в почках) Мозг использует разветвленные АК для: - получения энергии - источник N для синтеза нейромедиаторов

Метаболические функции глутамина и глутамата Глутамин: • Синтез белка • Образование аммиака в почках • Донор N для синтеза пуринов, пиримидинов, НАД, аминосахаров, аспарагина Глутамат используется при синтезе глутатиона, ГАМК, орнитина, аргинина, пролина

МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ В РАЗНЫХ ТКАНЯХ

МЕТАБОЛИЗМ ГЛУТАМИНА В ПОЧКАХ

Глутамин в почках как источник аммиака, энергии и глюкозы

Клетки почек получают неодинаковое количество кислорода • Мозговое вещество получает мало О 2 → использование глюкозы и образование молочной кислоты • Корковое вещество получает много О 2 → использование молочной кислоты

СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ

Скелетные мышцы • Основной источник АК • Кортизол стимулирует распад белка во время голодания, сепсиса, травм • Кортизол активирует протеолиз, опосредованный убиквитином (протеасомы) • Снижение инсулина приводит к стимуляции деградации белка • Активно метаболизируют разветвленные АК

Метаболизм разветвленных АК (лейцин, изолейцин, валин) • Активность трансаминазы разветвленных АК высока в мышцах, мозге, сердце, почках, но низка в печени • Азот и углеродные скелеты используются для синтеза глутамина • Углеродные скелеты могут давать Ацетил- Ко. А и сукцинил-Ко. А, также при их окислении образуется НАДН и ФАДН 2 (источник энергии)

КИШЕЧНИК

Глутамин в кишечнике используется для: • Получения энергии • Синтеза орнитина и цитруллина Во время голодания клетки кишечника могут: • Использовать разветвленные АК, глутамин а также глюкозу и кетоновые тела для получения энергии

ПЕЧЕНЬ

Метаболизм АК в печени • Углеродные скелеты идут в ЦТК (синтез глюкозы) или превращаются в кетоновые тела • Синтез мочевины (в т. ч. N глутамина и аланина) • Синтез белков плазмы крови: альбумин, трансферрин, белки свертывания • Синтез незаменимых АК • Синтез гема, нуклеотидов, глутатиона

МОЗГ И НЕРВНАЯ ТКАНЬ

Нейромедиаторы • Глутамат, глицин • Катехоламины: адреналин, норадреналин (из тирозина) • Серотонин (из триптофана) • ГАМК (из глутамата) • Ацетилхолин (из холина) • Пептиды

Глутамин в головном мозге: синтез глутамата, ГАМК, перенос N

Изменения метаболизма АК при разных физиологических состояниях -Высокое содержание белка в пище - гиперкатаболическое состояние

Богатая белком пища

Гиперкатаболическое состояние: • После операций, ожогов, сепсиса • Повышенное использование энергии • Отрицательный азотистый баланс: усиленный распад белков в мышцах, повышенный синтез белка в поврежденных тканях

Биохимические изменения при травме

Биохимические изменения при травме Гормоны, вызывающие изменения: - кортизол - глюкагон - катехоламины - цитокины

Изменения метаболизма аминокислот при гиперкатаболическом состоянии • В мышцах кортизол вызывает деградацию АК, стимулирует синтез глутаминсинтазы. • Захват АК мышцами ингибирован, мышцы используют разветвленные АК для получения энергии, выбрасывают глутамин • АК используются иммунной системой • В печени снижается синтез белков плазмы, усиливается синтез белков острой фазы • Усиливается глюконеогенез в печени • Усиливается синтез мочевины

Роль цитокинов при сепсисе

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ

Ответ на воспаление

Изменения состава белков плазмы крови при воспалении

С-реактивный белок как маркер процесса воспаления

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) коррелирует с содержанием С- реактивного белка