МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ 1 Дефиниция Местные анестетики МА

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ 1

Дефиниция Местные анестетики (МА) – группа ЛС, вызывающих местное обезболивание вследствие блокирования образования потенциала действия в чувствительных нервных окончаниях и ингибирования проведения возбуждения по нервному волокну при сохранении сознания. МА взаимодействуют со специфическими рецепторами в просвете быстрых натриевых каналов, препятствуя току ионов через эти каналы. 2

Дефиниция Действие МА ограничено зоной введения и быстро прекращается за счёт диффузии в окружающие ткани. В достаточной концентрации МА обратимо подавляют генерацию потенциала действия, блокируя распространение возбуждения по нервам. Они могут действовать на любые отделы нервной системы и на все виды нервных волокон, вызывая как потерю чувствительности, так и местный паралич. 3

Эффекты МА введённых в терапевтических дозах, полностью обратимы: функция нерва восстанавливается, а признаки повреждения нервных волокон или нейронов отсутствуют. Обратимость действия МА • Восстановление функции нерва, • Отсутствие признаков неврального повреждения 4

История открытия ü Анестезирующие свойства первого МА – кокаина – были открыты случайно во второй половине XIX века. ü Кокаин в большом количестве содержится в листьях коки (Erythroxylum coca). ü Название происходит от греч. erythros красный и xylon - древесина, соса - от перуанского названия растения. ü Произростает высоко в горном массиве Анд в Перу и Боливии. В настоящее время культивируют в Америке, Африке, Индии и на Яве. ü Существует более 200 разных сортов. 5

История открытия ü Кокаин был впервые выделен Альбертом Ниманом в 1860 году, попробовав новое вещество на вкус, заметил, что при этом немеет язык. ü Физиологические свойства кокаина изучал Зигмунд Фрейд. ü Карл Коллер в 1884 году стал использовать кокаин в качестве МА при офтальмологических операциях. 6

История открытия ü Высокая токсичность кокаина и способность вызывать зависимость ограничивают его применение. ü В 1892 году Эйнгорн начал проводить поиск новых веществ – синтетических аналогов кокаина. ü В 1905 году был синтезирован прокаин, ставший основным ( «эталонным» ) МА. ТОКСИЧНОСТЬ ЗАВИСИМОСТЬ 7

СВЯЗЬ «СТРУКТУРА – АКТИВНОСТЬ» 8

Гидрофильная часть • Третичный амин (реже – вторичный) Гидрофобная часть • Ароматическая структура Фармакологические свойства МА определяются характером связи между гидрофильной и гидрофобной частями. Например, МА с эфирной связью легко гидролизуются эстеразами плазмы крови.

ГИДРОФОБНЫЕ МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ ü Чем препараты гидрофобнее, тем выше их активность и продолжительность действия. ü Связывание таких МА с гидрофобными структурами тканей увеличивает их концентрацию в тканях и предохраняет от разрушения эстеразами плазмы крови и печёночными ферментами. ü Участки натриевых каналов, с которыми взаимодействуют МА, также гидрофобны (больший аффинитет к рецептору гидрофобных МА). ü Однако с увеличением гидрофобности возрастает и токсичность МА, и соответственно сужается их терапевтический диапазон. 10

Размер молекул местных анестетиков ü Чем меньше молекула МА, тем быстрее она отсоединяется от рецептора. 11

Классификация АМИНОЭФИРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ЭФИРЫ) АМИНОАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АМИДЫ) С эфирным звеном, расположенным между ароматическим концом молекулы и промежуточной цепью Содержат аминное звено между ароматическим концом и промежуточной цепью Кокаин Прокаин Дикаин Хлоропрокаин Тетракаин Лидокаин Мепивакаин Ропивакаин Прилокаин Бупивакаин Этидокаин Артикаин

Классификация По анестезирующей активности МА слабой обезболивающей активности МА промежуточной обезболивающей активности Кратковременного Средней действия продолжительност и действия Прокаин Хлоропрокаин Лидокаин Мепивакаин Прилокаин МА высокой обезболивающей активности Длительного действия Тетракаин Бупивакаин Этидокаин

Классификация По срокам наступления эффекта Быстрого действия Хлоропрокаин Лидокаин Мепивакаин Прилокаин Этидокаин Промежуточного Бупивакаин Замедленного наступления эффекта Прокаин Тетракаин 14

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ 15

Действие местных анестетиков Блокада возникновения НИ МА Блокада проведения НИ 16

Механизм действия Блокирование потенциалзависимых натриевых каналов плазматических мембран нервных волокон Увеличение порога возбуждения мембран нервных волокон Уменьшение величины потенциала действия Особенность блокады натриевых каналов – рецептор для МА доступен только изнутри клетки. Эффективность МА зависит от его способности проникать в нейрон.

Механизм действия ü В основе действия МА – уменьшение или полное подавление временного увеличения натриевой проницаемости, в норме вызываемого небольшой деполяризацией. ü За счёт прямого взаимодействия с быстрыми натриевыми каналами. ü По мере действия МА на нерв порог возбудимости постепенно возрастает, скорость нарастания ПД уменьшается, проведение замедляется. ü Это затрудняет распространение ПД и в конечном счёте вызывает блокаду проведения. 18

Механизм действия ü МА могут взаимодействовать и с другими мембранными белками – блокировать калиевые каналы. ü Этот эффект возникает при высоких концентрациях МА и не влияет на изменение потенциала покоя. 19

МА выпускают в виде растворов солей: Например 0, 5 -2% раствор лидокаина гидрохлорида. В растворе соль МА представлена как незаряженным основанием (В), так и положительно заряженным катионом (ВН+) (количественное соотношение определяется р. К вещества (постоянное для каждого соединения) и р. Н среды). 20

При снижении р. Н равновесие будет смещаться в сторону заряженных катионных форм. Незаряженная форма Заряженный катион диффузия через оболочки нерва и его мембраны связывание с рецептором на натриевом канале

Т. о. для проявления анестетической активности р. Н межклеточной жидкости не должен быть слишком низким. Например В очаге воспаления (кислая среда) анестетик представлен преимущественно заряженной формой, неспособной диффундировать внутрь клетки, следовательно, не проявляет своей активности. 22

Потенциалчувствительные быстрые натриевые каналы 23

ü Натриевый канал – трансмембранная пора, избирательно пропускающая ионы натрия, располагается в центре почти симметричной структуры, образованной четырьмя доменами. 24

ü Гетеротримерные комплексы гликозилированных белков. ü Канал открывается за счет смещения потенциалчувствительных S 4 (воротных) структур в ответ на изменение мембранного потенциала. ü Через несколько миллисекунд после открывания каналы закрываются – инактивация. ü Инактивационные ворота образованы короткой внутриклеточной петлей между доменами 3 и 4. При инактивации эта петля прикрывает внутреннее устье канала, возможно, связываясь с рецептором в области краёв этого устья. 25

ü Рецептор, с которым взаимодействует МА, находится в области внутриклеточного конца натриевого канала. 26

ü МА взаимодействуют с одним или более специфическими рецепторами внутри быстрых натриевых каналов. 27

Исчезновение болевой чувствительности Температурная Тактильная Проприоцептивная ПАРЕЗ

Динамика анестезии Вегетативные волокна, тонкие безмиелиновые волокна группы С (болевая чувствительность) и тонкие миелиновые волокна группы Аδ (болевая и температурная чувствительность) блокируются МА раньше, чем толстые миелиновые волокна групп Аγ, Аβ и Аα (тактильная и проприоцептивная чувствительность и управление скелетными мышцами). 29

Динамика анестезии ü Чувствительность нервных волокон к МА уменьшается с увеличением их толщины. ü Тонкие волокна, проводящие боль, характеризуются высокой чувствительностью к МА, а толстые, обеспечивающие движение, - низкой. ü С увеличением толщины нервного волокна увеличивается и расстояние между перехватами Ранвье. ü Поскольку для того, чтобы подавить проведение возбуждения по нерву, необходимо блокировать определённое количество перехватов Ранвье, тонкие волокна, где перехваты Ранвье располагаются ближе друг к другу, более чувствительны к МА. 30

ФАКТОРЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Блокада натриевых каналов большинством МА зависит от частоты и потенциала. ü Канал в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют низкую аффинность к МА. ü Активные (открытые) каналы. Высокая аффинность МА. ü Инактивированные каналы (доминирующее состояние при более положительных потенциалах мембраны). Высокая аффинность МА. 32

В покое Инактивированные Активные Повышение аффинности к местным анестетикам Таким образом, эффект МА более выражен в активных действующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя.

Ионизированные молекулы МА достигают рецептора внутри канала только тогда, когда этот канал пребывает в открытом состоянии МА прочнее связываются с рецепторами при инактивированном состоянии и стабилизирует его в этом состоянии. 34

Повышение уровня внеклеточного кальция частично блокирует действие МА за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, которое переводит её в состояние покоя. Наоборот, повышение концентрации внеклеточного калия деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию. Это усиливает эффект МА. 35

Безмиелиновые волокна • Проводят температурные и болевые чувствительные импульсы Тонкие миелиновые волокна • Проводят температурные и болевые чувствительные импульсы Толстые миелиновые волокна • Проводят тактильные чувствительные импульсы 36

Безмиелиновые волокна Тонкие миелиновые волокна Толстые миелиновые волокна Проводят температурные и болевые чувствительные импульсы Проводят тактильные чувствительные импульсы Высоко чувствительны к действию МА Низко чувствительны к действию МА 37

Миелиновое нервное волокно Безмиелиновое нервное волокно 38

Для прекращения проведения по миелинизированным волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных узла. Чем толще нерв, тем больше расстояние между узлами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к местным анестетикам. Миелинизированные волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые того же диаметра. По этой причине преганглионарные В-волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые Сволокна. 39

40

Анатомические особенности, которые иногда изменяют названные правила дифференцированной блокады нервов - это положение волокна в пучке. ü В крупных нервных стволах двигательные волокна часто расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в крупных нервных стволах двигательная блокада наступает раньше, чем чувствительная. 41

ü В конечностях проксимальные чувствительные волокна расположены па наружной поверхности нерва, а дистальные - в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва. 42

ü Ароматическая часть молекулы локального анестетика обычно определяет степень его липофильности, а аминная часть гидрофильность. ü Чем препараты гидрофобнее, тем выше их активность и продолжительность действия. 43

ü Связывание с мембранами тканей увеличивает их концентрацию и предохраняет от разрушения эстеразами плазмы и печеночными ферментами. ü Однако, с увеличением гидрофобности возрастает токсичность. 44

Продолжительность обезболивания под влиянием локальных анестетиков зависит, прежде всего, от степени их связывания с белками. Чем выше аффинитет и прочнее связь этих химических соединений, тем дольше будет блокирован рецептор в натриевом канале. 45

ü Длительность действия МА прямо пропорциональна времени, в течение которого препарат взаимодействует с нервом. ü Следовательно, увеличение этого времени удлиняет анестезию. КОКАИН Усиление действия норадреналина Вазоконстрикция 46

ü Все МА, за исключением кокаина, оказывают двоякое влияние на гладкие мышцы сосудов. В малой концентрации эти вещества вызывают сужение сосудов, а в терапевтической - их расширение. ü Величина вазодилатации, вызываемой отдельными МА, различна. Например, лидокаин обладает более мощным сосудорасширяющим действием, чем мепивакаин или прилокаин. Если же одновременно с анестетиками вводятся сосудосуживающие вещества, то продолжительность действия увеличивается. 47

МА в сочетании с вазоконстрикторами. ü Действие анестетика ограничивается местом введения. ü Препарат успевает местно элиминироваться, и в результате уменьшаются системные побочные эффекты. ü Адреналин расширяет сосуды скелетных мышц (стимуляция β 2) и может усиливать побочные эффекты МА, введённого в мышцу. 48

Отрицательные стороны МА в сочетании с вазоконстрикторами. ü Некоторые вазоконстрикторы сами могут оказывать системные побочные эффекты. ü Кроме того, они замедляют заживление ран, могут вызвать отёк или некроз после местной анестезии. ü Вызывают повышение потребления тканями кислорода, то в сочетании с вазоконстрикцией вызывает гипоксию и повреждение тканей. ü Введение МА в сочетании с вазоконстрикторами в участки с недостаточным коллатеральным кровотоком чревато необратимым гипоксическим повреждением, некрозом и гангреной и потому противопоказано. 49

Наступление действия зависит от величины р. Кa соответствующего анестетика: «препарат - р. Кa – время наступления эффекта» : Препарат р. Ка Время наступления эффекта, мин Прилокаин Бупивакаин Прокаин 7, 7 8, 1 8, 9 2 -4 5 -8 14 -18

СТРУКТУРА – АКТИВНОСТЬ 51

ПРОКАИН Присоединение бутиловой группы к ароматическому звену молекулы ТЕТРАКАИН Повышается липофильность и связывание с протеинами. Это сопровождается усилением обезболивающего действия препарата и удлинением продолжительности его действия. 52

МЕПИВАКАИН Присоединение бутиловой группы к аминному концу молекулы БУПИВАКАИН Повышение липофильности, прочное связывание с протеинами. Обладает более мощным и продолжительным действием. 54

55

ЛИДОКАИН Введение пропила вместо этиловой группы на аминном конце и этиловой группы к углероду промежуточной цепи ЭТИДОКАИН Лучше растворим в липидах, прочнее связывается с белками, обладает более выраженным и стойким местным анестезирующим действием. 56

ФАРМАКОКИНЕТИКА 58

Метаболизм ü Большое практическое значение имеет метаболизм МА, поскольку их токсичность определяется главным образом равновесием между их всасыванием и элиминацией. ü Скорость метаболизма МА существенно различается и во многом определяет безопасность их применения. ü Поскольку токсичность зависит от концентрации свободного препарата в крови, связывание его с белками плазмы и тканей уменьшает токсичность. 59

МЕТАБОЛИЗМ Эфиросодержащие МА • Гидролизируются эстеразами плазмы (псевдохолинэстеразой) Аминосодержащие МА • Разрушение микросомальными ферментами печени (N-деалкилирование и последующий гидролиз) 60

МЕТАБОЛИЗМ При интратекальном введении: Поскольку в СМЖ эстераз почти нет, анестезия сохраняется до тех пор, пока препарат не всосётся в кровь. 61

МЕТАБОЛИЗМ Препараты амидной группы: С осторожность назначаются при патологии печени. Активно (на 55 -95%) связываются с белками плазмы (г. о. – α 1 -гликопротеидом). 62

МЕТАБОЛИЗМ Повышение уровня α 1 гликопротеида • Онкологические заболевания, хирургические вмешательства, травмы, инфаркт миокарда, уремия, курение Снижение уровня α 1 -гликопротеида • Приём пероральных контрацептивов 63

МЕТАБОЛИЗМ Возрастной аспект У новорожденных относительно мало белков, с которыми связываются МА, поэтому выше вероятность развития побочных эффектов. 64

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 65

МА блокируют проведение по нервам, а также действуют на все возбудимые органы и ткани: ü ЦНС ü Вегетативные ганглии ü Нервно-мышечные синапсы ü Мышцы Опасность такого воздействия прямо пропорциональна количеству МА, попавшего в кровь. 66

ü Возбуждающее действие на ЦНС: беспокойство, тремор, клонические судороги. Чем активнее препарат, тем выше риск развития судорог. АКТИВНОСТЬ МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ü Возбуждающее действие на ЦНС сменяется угнетением ЦНС. Причина смерти при передозировке – остановка дыхания. ВОЗБУЖДЕНИЕ ЦНС ПОДАВЛЕНИЕ ЦНС ОСТАНОВКА ДЫХАНИЯ

ü Возбуждающее и угнетающее действие на ЦНС обусловлено торможением нейронов. МА МА Избирательное торможение тормозных нейронов Торможение нейронов ВОЗБУЖДЕНИЕ УГНЕТЕНИЕ ЦНС

ü Быстрое в/венное введение МА может привести к смерти без предшествующего возбуждения ЦНС или после кратковременной ажитации. БЫСТРОЕ В/ВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ ОДНОВРЕМЕННОЕ УГНЕТЕНИЕ ВСЕХ НЕЙРОНОВ Лечение: обеспечение проходимости дыхательных путей и ИВЛ. ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД

Ранняя стадия Поздняя стадия Предотвращение и устранение судорог Обеспечение проходимости дыхательных путей Бензодиазепины и барбитураты внутривенно ИВЛ

ü Сонливость – самый частый центральный побочный эффект МА. ü Однако лидокаин может вызывать дисфорию или эйфорию, подёргивания мышц. 72

МИОКАРД • Снижение возбудимости • Снижение проводимости • Снижение сократимости АРТЕРИОЛЫ • Расширение артериол 73

ü Сердечно-сосудистые побочные эффекты МА возникают лишь при высоких концентрациях препарата в крови и сочетаются с побочным действием на ЦНС. 74

ü Расслабление ГМК кишечника, сосудов и бронхов. ü Спинномозговая или эпидуральная анестезия, а также введение МА в брюшную полость приводит к угнетению симпатической нервной системы, что сопровождается повышением тонуса органов ЖКТ. ü На сократимость матки при регионарной анестезии во время родов практически не влияют (снижается редко). 75

ü Проявляются аллергическим дерматитом, бронхиальной астмой. ü Аллергические реакции возникают исключительно при использовании препаратов группы эфиров. ü Среди МА группы эфиров возможны перекрёстные аллергические реакции (при аллергии к прокаину возможна и аллергия к тетракаину, поскольку в процессе их биотрансформации образуются одинаковые метаболиты). 76

ü МА из группы амидов почти не вызывают аллергические реакции, однако их растворы могут содержать консерванты (метилпарабен), к которым возможна аллергия. ü Растворы МА с сосудосуживающими средствами также могут вызывать аллергию, поскольку содержат сульфит. 77

ПРЕПАРАТЫ АМИНОЭФИРОВ 78

79

ü Выделен из листьев Ниманом в 1860 году. Коки Альбертом 80

Кокаин – эфир бензойной кислоты и метилэкгонина, алкалоид тропанового ряда. Экгонин – аминоспирт, близкий по структуре к тропину. 81

ü Кокаин в чистом виде высокоэффективный наркотик. ü Листья коки содержат незначительное количество наркотического вещества. ü В 1884 г. кокаин был рекомендован во врачебной практике в качестве местного обезболивающего средства в хирургии глаза, уха, горла и носа. ü Кокаин был первым из препаратов, примененных в клинике для местной анестезии. ü Относительно высокая его токсичность и опасность привыкания стали причиной отказа от его использования при обезболивании. ü Однако кокаин остается единственным МА, вызывающим сужение сосудов при обычной клинической дозировке (повышает чувствительность к эндогенным катехоламинам). 82

Виды фармакологической активности МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ НАРКОТИЧЕСКАЯ (ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩАЯ) АКТИВНОСТЬ 83

СЛУЩИВАНИЕ ЭПИТЕЛИЯ РОГОВИЦЫ ПОМУТНЕНИЕ МИДРИАЗ 84

Механизм действия ü Действие на чувствительные нервные окончания. ü Выраженное влияние на ЦНС через взаимодействие с нейромедиаторами дофамином, норадреналином и серотонином. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват этих нейромедиаторов пресинаптической мембраной. 85

В результате повышенной активности нейронов и блокировки обратного поглощения нейромедиаторов длительный или частый прием кокаина ведет к истощению запасов и воспроизводства катехоламинов, что вызывает депрессию. 86

1) 2) 3) 4) Виды кокаинсодержащих веществ: Листья коки (содержат 0, 5 -1% кокаина), Кока-паста - полуфабрикат листьев коки (содержит от 40 до 90 % кокаина; ее обычно трут, смешивают с табаком или гашишем, она действует при курении почти мгновенно), Кокаин гидрохлорид (содержит до 98 % кокаина), Крэк - карбонат кокаина, который курят. 87

ü В России кокаина гидрохлорид входят в «Список II наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации» . ü Само растение кокаиновый куст включено в «Список I наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации запрещен в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации» .

ü В связи со способностью кокаина вызывать зависимость этот препарат в соответствии с федеральным законодательством США входит в список II контролируемых веществ.

90

91

ü Появился в 1905 году и стал первым синтетическим МА. ü Ранее широко применялся. В настоящее время – для инфильтрационной анестезии. НЕДОСТАТКИ: 1) Малая степень активности 2) Медленное начало действия 3) Короткая продолжительность действия 4) Нередко вызывает побочные эффекты 92

ü Пути введения: внутрь, в/в, в/м, в/к, ректально, методом электрофореза. ü Максимальная доза без адреналина - 800 мг, с адреналином 1000 мг. ü Используется как эталон активности и токсичности МА, которые принимаются за 1. ü Сравнительно слабое обезболивающее действие, которое проявляется медленно и длится недолго (быстрый гидролиз). ü Применяют преимущественно при инфильтрационной анестезии, для спинальной анестезии в акушерской практике. ü Препарат выбора у больных с угрозой злокачественной гипертермии. 93

ü Прокаин гидролизуется с образованием ПАБК, снижающей активность сульфаниламидов. ü Пациентам, принимающим сульфаниламиды, прокаин в высоких дозах противопоказан. 94

95

ü Препарат из группы эфиров, представляет собой хлорированное производное прокаина. ü Внедрён в практику в 1952 году. ДОСТОИНСТВА: 1) Быстрое начало действия 2) Короткая продолжительность 3) Благоприятный профиль безопасности (из-за быстрого метаболизма: Т ½ 25 сек) 96

ü Применяется для эпидуральной анестезии и для аналгезии в акушерской практике, для региональной анестезии при амбулаторных операциях, продолжающихся не более 30 -60 мин. ü Возможно развитие нейротоксичности: длительные нарушения чувствительности и движений после случайного введения больших доз препарата субарахноидально. 97

НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ ü Низкое значение р. Н ü Применение метабисульфита в качестве консерванта. ü Не рекомендуется интратекальное введение хлорпрокаина. 98

99

ü Препарат длительного действия из группы эфиров. ü Внедрён в практику в 1932 году. ü По сравнению с прокаином он значительно активнее и действует дольше. ü Тетракаин метаболизируется медленнее, чем другие представители группы эфиров, и поэтому имеет больше побочных эффектов. 100

ü Используется только для терминальной анестезии ввиду высокой токсичности. ü В 12 -15 раз сильнее новокаина и в 8 -10 раз его токсичнее. ü Анестезия наступает через 0, 5 -1, 5 мин после нанесения на поверхность слизистой оболочки и продолжается в течение 15 -20 мин. ü Препарат выбора в офтальмологии (тонометрия). 101

ПОКАЗАНИЯ • Офтальмология (тонометрия, удаление инородных тел, оперативные вмешательства) • ЛОР-практика (оперативные вмешательства при проколе гайморовой пазухи, удаление полипов, конхотомия, операция на среднем ухе)

ОФТАЛЬМОЛОГИЯ ü Тонометрия: 0, 1% раствор (по одной капле 2 раза с интервалом 1 -2 мин) Анестезия развивается через 1 -2 минуты. Необходимо учитывать, что 2% раствор может вызвать поражение эпителия роговицы и значительное расширение сосудов конъюнктивы. ü Хирургические вмешательства: применяют 0, 5% раствор. Для удлинения и усиления анестезирующего эффекта прибавляют 0, 1% раствор адреналина (3 -5 капель на 10 мл дикаина). 103

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ ü Хирургические вмешательства: применяют 0, 5% раствор. Для удлинения и усиления анестезирующего эффекта прибавляют 0, 1% раствор адреналина (3 -5 капель на 10 мл дикаина); 2% раствор для распыления в течение 1 сек. 104

ПРЕПАРАТЫ АМИНОАМИДНОГО РЯДА 105

106

107

ü Создан в 1948 году и в настоящее время является самым распространённым МА. ü В 2 раза сильнее и токсичнее новокаина. ü Вызывает быстро наступающую и достаточно продолжительную анестезию, как местную, так и регионарную. ü По строению – аминоэтиламид. Лидокаин – препарат выбора при аллергии к МА группы эфиров. 108

ü Эффективен и без сосудосуживающих средств, однако адреналин уменьшает всасывание лидокаина, что снижает побочные эффекты и пролонгирует анестезирующее действие. 109

ü Растворы лидокаина применяют для инфильтрационной анестезии, для блокирования периферических нервов и для перидуральной анестезии. ü 5% раствор этого препарата для спинальной анестезии продолжительностью 30 -60 мин. ü В мазях, геле и в аэрозолях для локальной анестезии при различных процедурах. 110

ü В/в введение лидокаина начали применять с целью снижения высокой температуры, для аналгезии при хронических болях, и как дополнение к наркозу. 111

ü В высоких дозах: сонливость, шум в ушах, нарушения вкуса, головокружение, подёргивания мышц. ü По мере увеличения дозы: эпилептические припадки, кома и угнетение дыхания. ü Клинически значимые сердечно-сосудистые побочные эффекты возникают при такой сывороточной концентрации лидокаина, при которой имеются значительные расстройства ЦНС. 112

113

ü Мепивакаин (Карбокаин, Скандикаин, Скандонест) – средней продолжительности действия из группы амидов. ü Используется с 1957 года. ü По анестетическому профилю идентичен лидокаину, однако оказывает более сильное токсическое действие у новорожденных, поэтому в акушерстве не используется. 114

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ У НОВОРОЖДЕННЫХ ü Препарат задерживается в крови у новорожденных в ионизированной форме (р. Н крови новорожденного сравнительно низкий, а мепивакаин представляет собой слабое основание).

ü Максимальная доза для инъекционного введения 300 мг. ü Мепивакаин не вызывает обезболивания при аппликационном применении и не столь многогранен, как лидокаин. 116

117

ü Средней продолжительности действия из группы амидов. ü Прилокаин профиль клинического действия такой же, как у лидокаина. ü Не вызывает расширения сосудов, и поэтому его можно применять без адреналина, прилокаин используют, при противопоказаниях к назначению адреналина. 118

ü Препарат пригоден для инфильтрационной анестезии, для блокады периферических нервов и для эпидуральной анестезии. ü Наименее токсичный препарат из группы аминоамидов. ü Имеет большой объём распределения и, вследствие этого, обладает меньшим нейротоксическим действием. Это позволяет его использовать при в/в регионарной анестезии. 119

Побочные эффекты ü Прилокаин – единственный МА, способный вызывать метгемоглобинемию. Это объясняется расщеплением в процессе метаболизма ароматического кольца до ортотолуидина. ü Метгемоглобинемия носит дозозависимый характер и обычно возникает при дозе выше 8 мг/ кг. ü У здоровых лиц метгемоглобинемия, как правило, не опасна. ЛЕЧЕНИЕ метгемоглобинемии: введение метиленового синего 1 -2 мг/кг внутривенно 120

121

ü Бупивакаин (маркаин, анекаин) внедрён в практику в 1963 году. ü От лидокаина отличается лишь строением аминосодержащей группы, которая у бупивакаина представлена бутилпиперидином. ЛИДОКАИН БУПИВАКАИН

ü В 8 раз сильнее и в 3 -4 раза токсичнее новокаина. ü Оптимальный анестетик для проведения обезболивания родов и акушерских операций в виде 0, 25 -0, 5% раствора (большая продолжительность действия в сочетании с преимущественным воздействием на чувствительные, а не на двигательные волокна). ПРЕПАРАТ ВЫБОРА ДЛЯ АНЕСТЕЗИИ ВО ВРЕМЯ РОДОВ 123

ü Первый МА, сочетающий в себе способность вызывать быстрое и длительное обезболивание при четком разграничении сенсорной и двигательной блокады. ü Средняя продолжительность операционного обезболивания колеблется от 3 до 10 час. 124

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ü Высокая кардиотоксичность: тяжёлые желудочковые аритмии, угнетение сократимости миокарда (после случайного внутрисосудистого введения больших доз препарата). 125

КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ЛИДОКАИН • Быстро связывается с натриевыми каналами МКЦ во время фазы деполяризации потенциала действия. БУПИВАКАИН • Быстро связывается с натриевыми каналами МКЦ во время фазы деполяризации потенциала действия. Значительно медленнее отсоединяется от этих каналов после реполяризации. 126

КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ БУПИВАКАИН • Быстро связывается с натриевыми каналами МКЦ во время фазы деполяризации потенциала действия. Значительно медленнее отсоединяется от этих каналов после реполяризации. • В результате чего многие натриевые каналы (при нормальной ЧСС) остаются связанными с бупивакаином к началу очередного ПД. В следствие этого блокируется всё больше натриевых каналов, а кардиотоксическое действие оказывается большим, чем можно предположить, исходя из местноанестезирующей активности бупивакаина.

КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ БУПИВАКАИН • Нарушения, вызванные кардиотоксическим действием бупивакаина, очень плохо поддаются лечению. Тяжесть их возрастает при ацидозе, гиперкапнии, гипоксии.

129

ü Ропивакаин (наропин) аналог бупивакаина, но обладает меньшим побочным воздействием на сердечно-сосудистую систему. ü Применяется в виде 0, 2%-1% растворов при инфильтрационной, проводниковой блокаде сплетений, эпидуральной анестезии. ü Продолжительность действия как у бупивакаина. 130

Дифференцированный сенсо-моторный блок ü Ропивакаин в низких концентрациях вызывает быструю и глубокую блокаду А-дельта и С-волокон, проявляя более мощное действие, чем бупивакаин в аналогичной концентрации, при этом С-волокна он блокирует быстрее, чем А-волокна. ü В более высоких концентрациях бупивакаин и ропивакаин проявляют сходное действие. Известно, что высокая жирорастворимость МА определяет преимущественную блокаду А-волокон по сравнению с С-волокнами и наоборот. Низкая по сравнению с бупивакаином жирорастворимость ропивакаина замедляет проникновение препарата через миелиновые оболочки. Способность ропивакаина вызывать дифференцированный блок определила его клиническое преимущество над бупивакаином. 131

132

ü Анестетик длительного действия из группы амидов. ü Используется с 1972 года. ü Этидокаин вызывает быстро наступающую глубокую анестезию и продолжительную сенсорную и моторную блокаду. ü Обезболивающее действие развивается быстрее, чем бупивакаина. ü Используют при операциях, требующих релаксации мышц. 133

ü Не применяется для анестезии во время родов. ü Побочное действие – кардиотоксичность (как у бупивакаина). 134

135

136

137

ü Артикаин (альфакаин, брилокаин, септонест, ультракаин) хорошая диффузионная способность, но липофильность ниже, чем у других амидных МА, в связи с чем, хуже всасывается в кровь. ü Хорошо (до 95%) связывается с белками плазмы крови, что уменьшает возможность проникновения его через стенку капилляра в ткани. ü Плохо проникает через плацентарный барьер, практически не выделяется с грудным молоком. 138

ü По сравнению с другими амидными анестетиками имеет самый большой плазматический клиренс и самый короткий период полувыведения. ü Особенности фармакокинетики (низкая жирорастворимость и высокий процент связывания с белками плазмы крови) снижают риск системной токсичности артикаина по сравнению с другими МА. ü Имеет низкую р. Ка (7, 8), поэтому действует быстро (через 14 минуты). ü Препарат в 3 -5 раз активнее и в 1, 5 раза токсичнее новокаина. ü Имеет оптимальное соотношение показателей активности и токсичности, самую большую широту терапевтического действия. Является одним из наиболее активных и наименее токсичных МА. ü Кардиодепрессивный эффект у артикаина выражен слабее, чем у других амидных МА. 139