Менеджмент аномальних маточних кровотечений от диагностики и остановки

Менеджмент аномальних маточних кровотечений: от диагностики и остановки кровотечения к длительному медикаментозному контролю Александр Юзько д. мед. н. , профессор, Лауреат государственной премии, Президент Украинской асоциации репродуктивной медицины, проректор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии Буковинского гос. мед. университета

АМК: аномальное маточное кровотечение (немного истории) 2005 -собрание экспертов из 35 стран, Вашингтон, предложено отказаться от термина ДМК 2007 -введено термин АМК-всякое маточное кровотечение не отвечающее параметрам нормальной менструации женщины репродуктивного возраста ( Hurd W. , 2007) 2009 -базовая класификация АМК = PALM-COEIN, FIGO, Кейптаун

Хроническое АМК ( длительное менструальное кровотечение): аномальное по объему, регулярности и/или частоте маточное кровотечение, которое наблюдается в течение последних 6 месяцев и, как правило, не требует незамедлительного врачебного вмешательства (Кейптаун, рабочая группа FIGO, 2009)

Острое АМК (тяжелое менструальное кровотечение) : эпизод настолько обильного кровотечения, что дает врачу достаточные основания для срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Может возникнуть на фоне давно существующего хронического АМК или возникнуть остро, не наблюдаясь ранее. (Кейптаун, рабочая группа FIGO, 2009)

Межменструальное АМК (неругулярное менструальное кровотечение): встречается между четкими предсказуемыми сроками циклической менструации. По мнению экспертов FIGO, это определение должно заменить термин «метроррагия» . ( Кейптаун, рабочая группа FIGO, 2009)

Аномальное маточное кровотечение, базовая классификация FIGO PALM (структурные COEIN (функциональные причины) (Р) Полип Polyp (С) Коагулопатия Coagulopathy (А) Аденомиоз Adenomyosis (О) Овуляторная дисфункция Ovulatory dysfunction (L) Лейомиома Leiomyoma (Е) Эндометриальные причины Endometrial (М) Малигнизация/ гиперплазия Malignancy & hyperplasia (І) Ятрогенные причины Іatrogenic (N) Неклассифицированные Not yet classified

1. Полип (АМК-Р) Полипы эндометрия и эндоцервикальные полипы - эпителиальные образования с сосудистым, железистым, фиброзно-мышечным и соединительно-тканным компонентом; могут быть бессимптомными, чаще являются доброкачественными и крайне редко относятся к атипическим или злокачественным образованиям: • P 1 - при выявлении полипа с помощью любого метода обследования (УЗИ, гистероскопия с гистопатологическим подтверждением и без него) вне зависимости от размера или числа полипов; • Р 0 - если полип не выявлен.

2. Аденомиоз (АМК-А) Определены минимальные требования для постановки диагноза «аденомиоз» у конкретной пациентки на основе сонографических критериев: v наличие гетеротопной ткани эндометрия в миометрии; v гипертрофия миометрия; v разграничение диффузной и узловой (многоочаговой) форм заболевания.

3. Лейомиома (AMK-L) Базовая классификационная система отражает только наличие лейомиомы (L 1) вне зависимости от расположения, числа и размера узлов, или ее отсутствие (L 0). Вторичная классификационная система позволяют клиницисту отделить лейомиому, деформирующую полость матки (подслизистая [submucosal [SM]), от других ее форм (others [О]), так как именно подслизистые миоматозные узлы чаще вызывают АМК.

4. Малигнизация/ гиперплазия (АМК-М) Атипическая гиперплазия и рак эндометрия являются важными причинами АМК, хотя встречаются относительно редко, тем не менее, их возможное наличие следует рассматривать в большинстве случаев АМК у женщин репродуктивного возраста. При выявлении атипической гиперплазии или рака эндометрия во время обследования женщин репродуктивного возраста с АМК, следует обратиться к классификации ВОЗ: (неатипическая-атипическая: простая и комплексная, аденокарцинома).

Диагностическая и хирургическая гистероскопия стала золотым стандартом при острых и хронических АМК группы PALM ( ОМК в классическом понимании).

Лечение нозологий PA…M регулируется приказом МОЗ 676 «Гиперплазия эндометрия» 1 -й этап – хирургический; 2 -й - гормональное лечение, направленое на супрессию эндометрия (6 мес+гист. 3 и 6 мес): гестагены (дидрогестерон, мед. ОПА, 17 -ОПК); агонисты Гн. РГ; 3 -й - оптимизация гормонального статуса с целью предупреждения гиперэстогении: лечение ановуляции; КОК монофазный (ЭЭ+ЛГ, ДЗГ, ДГ); ВМС-ЛГ; Агонисты Гн. Рг(3 мес)+гестагены (6 мес) 4 -й-диспансеризация 5 лет(если горм. ), 6 мес(х)

Если лечение нозологий PA…M ( полип, аденомиоз, малигнизация/гиперплазия), которое регулируется протоколом МОЗ «Гиперплазия эндометрия» и , с определённой натяжкой, хоть как-то нас удовлетворяет то лечение нозологии …L…(лейомиома) по протоколу МОЗ «Лейомиома» в разделе гормонотерапии не соответствует современным тенденциям доказательной медицины!

Субклассификация лейомиом Субмукозные (submucosal, SM) 1 Меньше 50% узла проникает в эндометрий Больше 50% узла расположено в эндометрии 3 Контактируете эндометрием, 100% интрамуральная 4 Интрамуральная 5 Субсерозная, на ≥ 50% интрамуральная 6 Субсерозная, на <50% интрамуральная 7 Субсерозная «на ножке» 8 Смешанные (охватывают как эндометрий, так и серозную ткань) Внутриполостная «на ножке» 2 Другие (others, О) 0 Другая (например, цервикальная, так называемая паразитирующая, др. ) Указывают две цифры через дефис: первая указывает на часть узла, связанную с эндометрием, вторая — на часть, расположенную ближе к брюшной полости Например: 2 -5 Субмукозная и субсерозная (каждая часть меньшей половиной диаметра расположена в эндометрии и брюшной полости, соответственно)

S– 0=анемия! S-1 ; S-2=расположение и ) ОГРАНИЧЕНИЯ А: Размер миомы В: Зазор свободного миометрия С: Интрамуральная часть D: Толщина стенки матки Е: Васкуляризация размер узла Какой выход? Использовать медикаментозную подготовку!

Кохрановский обзор 2012 г. : Мифепристон (Гинестрил) не рекомендован для лечения миомы матки. Tristan M. et al. 2012

Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Donnez J. et al, 2015 Сводная таблица результатов исследования PEARL І, ІІІ и IV (ПЕЛ) уменьшения миоматозных узлов в зависимости от дозы и курсов Улепристала ацетата и проведенного исследования: МРТ и УЗИ Вид PEARL I 5 mg10 mg МРТ -12% и -21% УЗИ - PEARL II 5 mg10 mg PEARL III 10 mg PEARL IV 5 mg / 10 mg - - - 36% и 42% 1 курс на 49. 9 % 2 курса на 63% 3 курса на 67% 4 курса на 72% После 4 -х курсов 5 мг – 71, 8 % 10 мг – 72, 7% Улипристал избирательно действует на рецепторы П в эндометрии, снижая В и повышая А, что позволяет говорить о контроле над рецепторами Э.

Алгоритм ведения пациенток <40 лет с миомой матки и бесплодием Женщина репродуктивного возраста (<40 лет), * желающая забеременеть Миома класс 0 (на ножке) Гистероскопическая миомэктомия * В возрасте > 40 лет при выборе терапии (медикаментозной или хирургической) следует учитывать резерв яичников и возможность отсрочить зачатие на период терапии.

Алгоритм ведения пациенток <40 лет с миомой матки и бесплодием Женщина репродуктивного возраста (<40 лет), * желающая забеременеть Миома класс 1 (< 3 см) Гистероскопическая миомэктомия УПА** 5 -10 мг (1 или 2 курса по 3 месяца) с интервалом 2 месяца Нормализация показателей * В возрасте > 40 лет при выборе терапии (медикаментозной или хирургической) следует учитывать резерв яичников и возможность отсрочить зачатие на период терапии. ** В зависимости от размера.

Алгоритм ведения пациенток <40 лет с миомой матки и бесплодием Женщина репродуктивного возраста (<40 лет), * желающая забеременеть Миома класс 1 (> 3 см), 2 деформирует полость матки или множественная миома (п ≥ 2), крупные узлы (класс 2 -5) Продолжительная интермиттирующая терапия (2 курса по 3 месяца) с интервалом 2 месяца Очень хороший результат с восстановлением полости матки Хороший ответ (25 -50%) Хирургическое лечение (миомэктомия) Попытка естественного зачатия * В возрасте > 40 лет при выборе терапии (медикаментозной или хирургической) следует учитывать резерв яичников и возможность отсрочить зачатие на период терапии. Попытка естественного зачатия (если полость матки восстановилась) Недостаточное уменьшение Объема Еще 6 месяцев терапии Хирургическое лечение (миомэктомия), если крупная матка и / или деформирована полость матки

Алгоритм ведения пациенток с симптоматической миомой матки без желания забеременеть, но со стремлением сохранить матку Женщина пременопаузального возраста с симптомной миомой матки (кровотечение и/или крупная матка с множественной [п >2] миомой [класс 2 -5]), не желает беременности Продолжительная интермиттирующая терапия УПА 5 -10 мг (2 курса по 3 месяца) с интервалом 2 месяца Оценка терапии Очень хороший ответ (> 50%) Остановка терапии до возвращения симптомов Повтор терапии при возвращении симптомов Хороший ответ (25 -50%) Дополнительно 6 месяцев терапии (основываясь результатах PEARL-III) Остановка терапии до возвращения симптомов Недостаточное уменьшение размера (=20% пациенток) на фоне хорошего контроля над кровотечением Отсутствует контроль над кровотечением (=1% пациенток) Ожидание возвращения кровотечения * Гистерэктомия Миомэктомия Повтор терапии УПА * ЭМА * В зависимости от возраста и желания сохранить фертильность. . * Гистерэктомия Миомэктомия

Новые данные открытого исследования PREMYA (Примия) : долгосрочное наблюдение после 1 курса УПА Prof. Herve Fernandez (France) • • • 75 клиник в 10 странах ЕС (880 пациентов) Наблюдение 12 месяцев после окончания одного нщин же курса УПА % Возраст (Средний 43 года; 25% в возрасте 30 -40 ил 11% старше 50 лет) , лет; 60 л позво о операции 14% пациенток ранее и (миомэктомия) сми имели хирургическое лечение ния б Э Первичная цель терапии – предоперационная подготовка (анемия) кой-ли курс а о лече 1 ать к чена д еж на изб После 1 курса УПА всегола наз лишь 38, 6% (569/1473) пациентов были рая бвы прооперированы последующие 15 месяцев наблюдения кото

Аномальное маточное кровотечение, базовая классификация FIGO PALM (структурные причины) COEIN (функциональные причины) (Р) Полип Polyp (С) Коагулопатия Coagulopathy (А) Аденомиоз Adenomyosis (О) Овуляторная дисфункция Ovulatory dysfunction (L) Лейомиома Leiomyoma (Е) Эндометриальные причины Endometrial (М) Злокачественные образования и гиперплазия Malignancy & hyperplasia (І) Ятрогенные причины Іatrogenic (N) Неклассифицированные

5. Коагулопатия (AMK-С) охватывает широкий спектр системных расстройств гемостаза, которые могут быть связаны с АМК : например, около 13% женщин имеют системное заболевание, чаще всего - болезнь Виллебранда, терапию антикоагулянтами по поводу различных заболеваний. Хотя такие кровотечения можно оправданно считать ятрогенными, тем не менее, группа экспертов сочла более адекватным классифицировать таких женщин, как имеющих коагулопатию (АМК-С), поскольку они, как правило, имеют те или иные нарушения системы гемостаза, если принимают эту терапию.

6. Овуляторная дисфункция (АМК-О) - непредсказуемое по времени кровотечение различной степени выраженности обусловленое: 1)коагулопатией, 2) нарушением овуляции или 3)первичным расстройством функции эндометрия (например, локальное нарушение гемостаза в эндометрии). Хотя в большинстве случаев овуляторные расстройства трудно «подвести» под определенную этиологию, во многих случаях причиной АМК являются эндокринопатии и нарушения ЦНС , гипотиреоз, гиперпролактинемия, нервно-психическое напряжение, ожирение, анорексия, резкая потеря веса или экстремальные спортивные тренировки, ятрогения, связанная с приемом половых стероидов или лекарств, воздействующих на метаболизм допаминов, таких как фенотиазины и трициклические антидепрессанты. Хорошо известно, что овуляторные расстройства чаще встречаются в «полярных» точках: пубертатный период и менопаузальный переход.

7. Эндометриальная категория (АМК-Е) - базовое расстройство регуляции механизмов «гемостаза» в эндометрии на локальном уровне: 1)чрезмерное усиление локального образования вазоконстрикторов ( эндотелин-1 и простагландин F 2α) 2) ускоренный распад образующихся во время менструации сгустков крови в эндометрии из-за избыточной продукции активатора плазминогена, в дополнение к увеличению локального образования сосудорасширяющих веществ, таких как простагландин Е 2 и простациклин (І2). Межменструальные маточные кровотечения (ММК) могут быть: 1) первичными, как следствие проявления нарушения молекулярных механизмов восстановления эндометрия, 2)вторичными (воспаление эндометрия или инфекция; нарушение механизмов локальной воспалительной реакции; аберрации процессов ангиогенеза в эндометрии).

8. Ятрогенная категория (АМК-I) различные медицинские вмешательства могут или вызывать или способствовать АМК: • прямое воздействие на эндометрий; • влияние на процессы коагуляции; • системное влияние на механизмы овуляции. Например, использование монотерапии или комбинации половых стероидов (эстрогены, прогестины и андрогены), антиконвульсантов и антибиотиков (например, рифампицина и гризеофулвина), которые опосредованно влияют на уровень половых стероидов в организме. Курение также может способствовать снижению уровней стероидов в кровотоке из-за усиления их метаболизма в печени.

9. Неклассифицированные АМК (AMK-N) Существует ряд патологических изменений в репродуктивной системе женщины, которые могут служить причиной или способствовать развитию АМК у конкретной пациентки, но они окончательно не изучены, недостаточно охарактеризованы, не существует общепринятых методов их диагностики, или определяется комплекс этих причин (например, хронический эндометрит, артериовенозные пороки развития (мальформация) и гипертрофия миометрия). Кроме того, могут существовать расстройства, которые выявляются только с использованием специфических биохимических или молекулярнобиологических методов. По мере получения новых доказательств они могут быть выделены в отдельную категорию или помещены в уже существующие категории данной классификационной системы.

«Менеджмент аномальных маточных кровотечений» Agency for Health care Researchand Quality, 2013 У нас регламентировано клин. протоколом «ДМК у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста»

Агентство здравоохранения по качеству исследований (AHRQ) Центр научно-обоснованной (доказательной медицины) практики (EPC) Систематический протокол Менеджмент (первичная помощь) при аномальных маточных кровотечениях АМК (препараты первой линии) Published Online: November 21, 2013

Агентство здравоохранения по качеству исследований (AHRQ) Центр научно-обоснованной (доказательной медицины) практики (EPC) Систематический протокол Менеджмент (первичная помощь) при аномальных маточных кровотечениях АМК (препараты первой линии) В литературе на противопоставляются гормональные препараты, а подбираются индивидуально в зависимости от клинической ситуации Published Online: November 21, 2013

Менеджмент аномальных маточных кровотечений» (Primary Care Management of Abnormal Uterine Bleeding Executive Summary, Effective Health Care Program 2013) • КОК на данный момент остаются наиболее популярными методом лечения АМК • Микродозированные КОК не могут быть использованы для экстренного гормонального гемостаза из-за того, что содержат только 20 мкг этинилэстрадиола. • Многофазные КОК не могут быть использованы при остром АМК из-за диапазона колебания доз и отсутствия постоянной дозировки. Matteson K. A. , Anderson B. L. , Pinto S. B. , et al. Practice patterns and attitudes about treating abnormal uterine bleeding: a national survey of obstetricians and gynecologists // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011 May 14. PMID: 21737060

Минимальные дозы прогестинов, необходимые для трансформации эндометрия прогестин Доза Препараты, зарегистрированные в трансформации Украине эндометрия (мг/цикл) Дезогестрел 2 РЕГУЛОН, ЛАКТИНЕТ (2) Гестоден 3 ЛИНДИНЕТ, ЛОГЕСТ (4) Левоноргестрел 5 РИГЕВИДОН, МИКРОГИНОН (1) Диеногест 6 СИЛУЭТ, ЖАНИН, КЛАЙРА (3) Хлормадинона ацетат 20 БЕЛАРА Ципротерона ацетат 20 ДИАНЕ-35 Дроспиренон 50 МИДИАНА, ДАРИЛИЯ, ЯРИНА, ДЖАЗ Дидрогестерон 140 ДУФАСТОН Т. Д. Моисеева-Постоловская, Потапов В. А. 2008

Степень сродства прогестагенов к прогестероновым рецепторам Прогестаген Степень сродства к рецепторам прогестерона (%) Диеногест 5 Прогестерон 50 Дидрогестерон 75 Гестоден 85 Медроксипрогестерона ацетат 115 Левоноргестрел 120 3 -кетодезогестрел 130 Т. Д. Моисеева-Постоловская, Потапов В. А. 2008

ИДЕАЛЬНЫЙ ГЕСТАГЕН ДЛЯ КОНЦЕПЦИИ ТЕРАПИИ АМК ДЕЗОГЕСТРЕЛ наилучшие фармакологические характеристики • Антипролиферативный индекс – 2 мг/цикл • Самое высокое сродство к рецепторам – 130% • Период полувыведения – 30 часов Потапов В. А. 2015

ИДЕАЛЬНЫЙ и УНИВЕРСАЛЬНЫЙ ГЕСТАГЕН ДЛЯ КОНЦЕПЦИИ ТЕРАПИИ при АМК ДЕЗОГЕСТРЕЛ наилучшие фармакологические характеристики РЕГУЛОН: 150 мкг дезогестрела 30 мкг ЭЭ Потапов В. А. 2015

Схема назначения Регулона (30 мкг ЕЕ+150 мкг дезогестрела) при АМК с целью гормонального гемостаза: • • 1 -й день - 4 таблетки 2 -й день - 3 таблетки 3 -й день - 2 таблетки 4 -й день 1 таблетка и продолжать прием не менее 18 дней (общая продолжительность 21 день) КОК при острых АМК имеют высокий уровень доказательности ІA

Тактика акушер-гинеколога после лечения острого АМК- в приказе 582 от 2003 года это 2 -й этап, противорецидивный: Два варианта использования гормоновпервый: • 1)гестагены(дидрогестерон, норэтистерон, линестренол и микронизиров прог. ) во вторую фазу; • 2)ВМС-ЛНГ; второй: 1)монофазные КОКи в циклическом режиме; 2)гестагены 5 -25 дни. Препараты второй линии – агонисты Гн. РГ

Чем хорош пролонгированный режим на втором этапе при АМК ? Пролонгированные режимы КОК или режимы с уменьшенным безгормонального интервала до 3 -х дней более приемлемы при АМК, так как в период отмены не увеличивается выброс ФСГ на 3– 4 -й день и происходит достаточное подавление гипоталамо-гипофизарной системы и пролиферативных процессов в органах-мишенях Дополнительные аргументы: 1) назначая КОК с ЛНГ в режиме 21 день = эфф-ть 30 -40%, а пролонгированном режиме с Миреной = 8090% 2) Клайра (ЭВ=30, 20, 10 мкг; ДГ=0, 2, 2, 0 мг) имеет такую же эффть, как и 3 -х фазный но в 26 -28 табл и соответственно доза эстрогенов выше, чем в цикл. режиме 21 -день. Вывод: чтобы увеличить эфф-ть Регулона используйте пролонгированный режим и доза Э будет выше! Жук С. И. , 2015

Еще один ненужный «миф» о пролонгированном режиме! Кровотечение остановить монофазным КОКом ( например, Ригевидон, Силует, Регулон и т. д. ), а потом перейти на другой КОК ( например: Клайра и т. д. ). Этого не нужно делать: 1)организм адаптировался к одному КОКу; 2)другой КОК это ре-старт и повышеннй риск тромбоза. Лучше продолжить прием того же моно. КОКа в пролонгированном режиме!

Относительная метаболическая нейтральность Регулона – основа для длительного приема в пролонгированном режиме ! ü практически не влияет на параметры артериального давления и массу тела ü практически не влияет на углеводный обмен, на толерантность тканей к углеводам и резистентность к инсулину ü не отмечено достоверных изменений содержания глюкозы натощак или уровня инсулина в сыворотке крови ü отмечается статистически достоверное повышение липопротеидов высокой плотности, а липопротеиды низкой плотности не изменяются Межевитинова Е. А. , 2001, Жук С. И. 2015

Подведём итог: • Следуйте классификации PALM-COEIN для постановки диагноза и выбора правильной тактики! • Не отклоняйтесь в своих действиях от указаний клинпротоколов МОЗ и разумно используйте рекомендации доказательной медицины! • Это обеспечит Вам успех в лечении АМК!

И в заключение «УМНЫЕ МЫСЛИ…» То немногое, что известно в мире о медицине, известно очень немногим врачам. (Габриэль Гарсиа Маркес, Нобелевский лауреат, 1982)