Меланома этиология патогенез классификация диагностика и тактика ведения

Меланома: этиология, патогенез, классификация, диагностика и тактика ведения пациентов

Актуальность проблемы • По росту заболеваемости в мире меланома кожи занимает одно из лидирующих мест среди других солидных опухолей • Хирургическое лечение может гарантировать стойкое излечение у 80 -90% больных лишь на ранних стадиях заболевания • Пятилетняя выживаемость больных с диссеминированной меланомой кожи не превышает 5 -15% Rigel et al. : CA Cancer J Clin 1996; 46: 195 – 198

Заболеваемость МК в разных регионах мира • Австралия – 20 -40 на 100 000 населения • США – 20 -40 на 100 000 населения • Центральная Европа – 10 -12 на 100 000 населения • Россия – 3 -4 на 100 000 населения

Показатель заболеваемости меланомой кожи в Европе и России на 100 тыс. населения: Global Melanoma Task Force (GMTF) Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2009 М. И. Давыдов, д. б. н. Е. М. Аксель

Эпидемиология: российские данные • Заболеваемость меланомой в РФ составила 8639 случаев (2012 г. )1 • Прирост заболеваемости меланомой за 1998 -2008 гг. составил 26, 19% (3 место)2 • Высокий показатель заболеваемости: Москва (МО), Санкт-Петербург (ЛО), Краснодар1, 2 1. 2. • Летальность больных в течение года с момента постановки диагноза – 12%1 Состояние онкологической помощи населению России в 2010 г. Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. Москва, 2011 Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. Москва, 2010

Меланома кожи в России • Низкий уровень заболеваемости (4, 1 на 100 тыс. населения) • Темпы прироста заболеваемости МК (2, 8% в год) сопоставимы со странами Европы, США, Австралии • По темпам прироста смертности МК в России занимает 2 место (3, 3% в год) М. И. Давыдов, Е. М. Аксель, 2012; В. И Чиссов, В. В. Старинский, 2011

Этиология меланомы: резюме • Возникновение и развитие меланомы имеет сложную этиологию, которая остается до конца не уточненной. • Этиологическим фактором является не только мутации в отдельных генах, но и целый комплекс различных унаследованных и приобретенных генетических факторов, а также мутагенное влияние ультрафиолетового излучения и других факторов окружающей среды.

Патогенез меланомы

Генетические факторы • Семейная меланома: соматические мутации в генах CDKN 2 A и CDK 4 с высокой пенетрантностью (участвуют в аресте клеточного цикла и старении меланоцитов; при мутации утрачивается их функция и развивается меланома)

Генетические факторы • В общей популяции обнаружены и другие мутации с низкой пенетрантностью генов, которые играют роль в основном в определении пигментации волос и кожи (напр. , MC 1 R, ASIP, TYRP 1). • Эти мутации в сочетании с внешними факторами (например, инсоляцией) может потенциально влиять на развитие меланомы; однако, окончательно это не выяснено.

Нарушение передачи сигналов Мутация в гене KIT Мутация в гене NRAS Мутация в гене BRAF Вемурафениб Дабрафениб Траметиниб Рост, выживание, миграция

Молекулярные подтипы меланомы Подтип Путь передачи сигнала Ключевой ген/ биомаркер Метод диагностики Потенциально подходящие методы лечения 1. 1 BRAF Таргетное секвенирование Ингибиторы BRAF, MEK, Hsp 90 1. 2 BRAF/PTEN Таргетное секвенирование и иммуногистохимия 1. 3 BRAF/AKT 1. 4 BRAF/CDK 4 Таргетное секвенирование и число Ингибиторы BRAF и копий/сравнительная геномная ингибиторы CDK гибридизация c-KIT Таргетное секвенирование MARK Ингибиторы BRAF и ингибиторы Pl 3 k, AKT или m. TOR Таргетное секвенирование и число Ингибиторы BRAF и копий ингибиторы AKT или m. TOR 2. 1 c-KIT 3. 1 Таргетное секвенирование 3. 2 GNAQ, GNAQ 11 GNA 11 Иматиниб и другие ингибиторы c-KIT Ингибиторы МЕК Таргетное секвенирование Ингибиторы МЕК 4. 1 NRAS Таргетное секвенирование 5. 1 MITF Число копий Ингибиторы МЕК и Pl 3 K, и ингибиторы фарнезилтрансферазы Ингибиторы гистон деацетилазы

Иммунологические факторы

Иммунологические факторы: возможности коррекции • Интерферон • Вакцины • Селективные антитела (ипилимумаб)

Уровень инвазии (W. H. Clark, 1967) I II IV V эпидермис базальная мембрана папиллярный слой дермы ретикулярный слой дермы подкожножировая клетчатка

Измерение толщины опухоли ( A. Breslow, 1970) Гранулярный слой Базальная мембрана Наиболее глубоко расположенные клетки опухоли Эпидермис Дерма

Определение стадии меланомы кожи • В настоящее время для стадирования МК используется 7 издание TNM/UICC Классификации злокачественных опухолей (2009) • Это издание содержит правила классификации и стадирования, аналогичные 7 -му изданию Руководства по стадированию злокачественных новообразований AJCC (2009)

AJCC/UICC система стадирования меланомы кожи (7 издание, 2009) Первичная опухоль (Т) T 1 a ≤ 1 мм без изъязвления, и митозы <1/мм 2 T 1 b ≤ 1 мм с изъязвлением или митозами ≥ 1/мм 2 без изъязвления T 2 а 1 -2 мм T 2 b 1 -2 мм с изъязвлением T 3 а 2 -4 мм T 3 b 2 -4 мм без изъязвления T 4 а > 4 мм с изъязвлением T 4 b > 4 мм без изъязвления с изъязвлением M 1 a M 1 b M 1 c При отсутствии оценки митозов оценивают уровень инвазии по Кларку N 1 а N 1 b N 2 а N 2 b N 2 с N 3 Регионарные л/у (N) мтс в 1 л/у микро макро мтс в 2– 3 л/у микро макро транзиторные мтс / сателлиты без регионарных л/у мтс в 4 л/у или транзиторные мтс / сателлиты с регионарными мтс Отдалённые мтс (М) мтс в кожу, подкожножировую клетчатку, нерегиональные л/у мтс в легкие мтс в другие органы или любая локализация нормальная ЛДГ повышенная ЛДГ

Эффект изъязвления первичной опухоли Balch et al. JCO 27: 6199 -6206 (2009)

Сравнение выживаемости при МК I, II и III стадии (AJCC, 2009) Группы неблагоприятного прогноза (высокий и промежуточный риск) Balch et al. J Clin Oncol 2009; 27: 6199 -6206

Прогностические факторы

Толщина опухоли ≤ 1, 00 мм 1, 01– 2, 00 2, 01– 4, 00 >4, 00 мм 10 -летняя выживаемость 92%, 80% 63% 50%

Изъязвление • Изъязвленная меланома Т 4 – 5 -летняя выживаемость 53% • Неизъязвленная меланома Т 4 – 5 -летняя выживаемость около 71%

Число митозов на 1 мм кв • Маркер пролиферации первичной меланомы. • Чем выше скорость митоза, тем ниже показатель выживаемости.

Поражение лимфатических узлов • 5 -летняя выживаемость 78%, 59% и 40% при меланоме IIIA, IIIB и IIIC стадии соответственно.

Наличие отдаленных метастазов • Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) – высокозначимый предиктор выживания или исхода у больных IV стадией меланомы больных, независимо от других факторов. • При повышении уровня ЛДГ стадия заболевания определяется как M 1 c независимо от локализации отдаленных метастазов. • Однолетняя выживаемость составляет примерно 62% (M 1 a), 53% (M 1 b) и 33% (M 1 c) соответственно. Выжваемость через 10 лет варьирует от 5 до 20%.

Клинико-патологические типы меланомы (ВОЗ) Основные: • Поверхностно распространяющаяся • Узловая • Злокачественное лентиго • Акрально-лентигинозная

Клинико-патологические типы меланомы (ВОЗ) Дополнительные: • Десмопластическая меланома • Меланома из голубого невуса • Меланома в гигантском врожденном невусе • Меланома у детей • Невоидная меланома • Меланома неуточненная

Скорость роста Варьирует от 0, 03 мм/месяц при медленно растущей меланоме по типу злокачественного лентиго до 1, 48 мм/месяц при быстро растущей узловой меланоме

Пути метастазирования • Лимфогенный (М в региональные л/у, сателлитные М и М по ходу сосудов) – 75% больных • Гематогенный (отдаленные М) (10 -летняя выживаемость 5 -20%)

Диагностика меланомы Визуальное и физикальное обследование: Анамнез Факторы риска Появление или изменение высыпаний Осмотр кожных покровов и слизистых оболочек (правило ABCD+Е) • Дерматоскопия (включая цифровую дерматоскопию в днамике) • • •

Правило «ABCDE» в диагностике меланомы Asymmetry Одна половина образования не похожа на другую Граница образования order неправильная, часто нечеткая, размытая Неоднородный характер пигментации с различными оттенками коричневого и черного B Color Evolution Diameter Диаметр >6 mm Динамика изменений Photos courtesy of the American Cancer Society.

Морфологические характеристики, которые должны быть указаны в гистологическом заключении • Толщина первичной опухоли (мм) • Митотический индекс для Т 1 • Наличие или отсутствие изъязвления первичной опухоли • Количество пораженных и удаленных регионарных лимфатических узлов • Объем поражения лимфатических узлов

Биопсия сторожевого лимфоузла Показания: • Толщина более 1 мм Или • Толщина менее 1 мм + • Изъязвление • Увеличение скорости митозов • Возраст менее 40 лет на момент установления диагноза

ПЭТ/КТ

Биомаркеры • Белок S 100 B • Лактатдегидрогеназа (IV стадия)