Меланома Доцент к м н Титов Константин Сергеевич

Меланома Доцент, к. м. н. Титов Константин Сергеевич

МЕЛАНОМА: определение n n Злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, развивающаяся из меланоцитов (3 -5% от всех злокачественных новообразований, 10% от всех опухолей кожи) Поражение: кожи (>90%), глаз (7%), слизистой оболочки прямой кишки и гениталий, полости рта и носовых пазух, оболочек головного и спинного мозга (1 -3%)

Эпидемиология МК С 1992 по 1999 г. заболеваемость МК в России увеличилась на 30% (уступая лишь раку щитовидной и предстательной желез) Заболеваемость МК особенно увеличивается среди тех, кому меньше 40 лет МК занимает 2 место в структуре заболеваемости среди молодых женщин в возрасте до 35 лет В структура онкозаболеваемости: МК у муж. 1%, жен. 1, 6 %. Среди новообразований кожи меланома занимает около 10%, из них причиной смерти является в 80% случаев

Факторы риска меланомы n n n Лица с I-II фототипами кожи (кельтский тип: блондины, рыжие) Повышенная инсоляция (длительное воздействие солнца, особенно с 11 до 15 ч. , посещение солярия) Хроническая травма невуса Наследственность (случаи меланомы у родственников, семейный синдром множественных диспластических невусов), гигантский врожденный невус (1 на 200 тыс. новорожденных) Диспластический невус (до 60 %)

Меланома кожи T 1 -4 40% излечение Спонтанная регрессия: полная 1 -2%, частичная до 30% 60% прогрессирование 100% 10% местный рецидив 40% отдаленные мтс 50% мтс в регионарные л/у Спонтанная регрессия менее 1%

Полная регрессия меланомы кожи

Биологические особенности МК n n Иммуногенность Открыто большое количество антигенов ассоциированных с меланомой • Дифференцировочные антигены: HMB 45, Тирозиназа, Melan A, gp 100 и др. • Раково-тестикулярные антигены: MAGE, BAGE, GAGE и др. n n n Клетки меланомы могут экспрессировать MHC II типа и костимуляторные молекулы (СD 86 и др. ) CD 34 Генетические мутации: BRAF, PTEN, NRAS и др.

Классификации МК 1. По стадии болезни ТNM 2. По микростадии первичной опухоли ( BRESLOW) 3. По клинико-гистологическому типу опухоли (CLARK) 4. По клинической оценке критерия “T”: «тонкая» , «ранняя» или «зрелая» (W. H. O. MELANOMA PROGRAMME)

Стадирование меланомы кожи AJCC 2009 Первичная опухоль (Т) Tis – нет данных по толщине T 1 a ≤ 1 мм: а)без изъязвления, митотический индекс ≥ 1/мм 2 б) с изъязвлением, митотический индекс ≥ 1/мм 2 T 1 b ≤ 1 мм с изъязвлением или уровень IV-V T 2 а 1 -2 мм без изъязвления T 2 b 1 -2 мм с изъязвлением T 3 а 2 -4 мм без изъязвления T 3 b 2 -4 мм с изъязвлением T 4 а 4 мм без изъязвления T 4 b: 4 мм с изъязвлением Регионарные л/у (N) N 1 а мтс в 1 л/у микро N 1 b макро N 2 а мтс в 2– 3 л/у микро N 2 b макро N 2 с транзиторные мтс/сателлиты без регионарных л/у N 3 мтс в 4 л/у или транзиторные мтс/сателлиты с регионарными мтс Отдалённые мтс (М) M 1 M 2 M 3 ЛДГ мтс в кожу, подкожно-жировую нормальная ЛДГ клетчатку, нерегиональные л/у мтс в легкие нормальная ЛДГ мтс в другие органы или нормальная любая локализация повышенная

Уровни инвазии Толщина опухоли по CLARK по Breslow

Характер роста первичной меланомы A. с прилежащим компонентом (радиальная фаза роста) B. без него (фаза вертикального роста)

Поверхностно-распространяющаяся МК 70% (фаза радиального роста)

Поверхностно-распространяющаяся МК 70%(фаза вертикального роста)

Узловая МК(вертикальная фаза) 20 -25%

МК типa злокачественного лентиго 5 -10%

Aкрально-лентигинозная 5 -10% МК

Акрально-лентигинозная (подногтевая) МК до 5%

ABCDE - диагностическая визуальная система меланомы кожи A - asymmetry (ассиметрия) n B – borderline (края) n C - color variegation (цвет) n D - diameter (диаметр) n E – elevation (высота ) n

Поверхностнораспространяющаяся меланома (вертикальная фаза роста) A B C D E

Узловая меланома A B C D E

10 -летняя выживаемость Прогностическое значение стадирования по AJCC (I-II стадий) IA IB IIA IIB IIC Категория Т

Прогностическое значение стадирования по AJCC (III стадии) 5 -летняя выживаемость IIIA MK без изъязвления (Т 1 -4 а) MK с изъязвлением (Т 1 -4 b) MK (Т любая) IIIB IIIC Категория N

1 -летняя выживаемость Прогностическое значение стадирования по AJCC (IV стадии) Кожа, пожкожная клетчатка, нерегионарные л/у Легкие Категория M Другие локализации

Лечебные подходы к меланоме кожи в зависимости от стадии заболевания хирургический (ст. I-III) n адъювантный ? (ст. II-III) n терапевтический (ст. IY) n

Факторы прогноза МК n n n I-II стадия: митотический индекс, толщина, наличие изъязвления, локализация, пол III стадия: микро- или макроскопическое поражение, количество пораженных л/у IV стадия: локализация и количество отдаленных метастазов, уровень ЛДГ • средняя продолжительность жизни больных при отдаленных мтс составляет: 1 локализация 7 мес 2 локализации >3 -х локализаций 4 мес 2 мес Роль S 100 b – фактор прогноза при III и IV (? )

Стандарты лечения Дакарбазин IFN 2 Гидреа Ломустин Мюстофоран Темодал Алдеслейкин Цисплатин Мелфалан Фотодинамика Дакарбазин Темодал Россия Адъюв. ХТ ПХТ (CVD и др. ) БХТ Дакарбазин Мюстофоран Темодал Винбластин Адъюв. ИТ: IFN 2 США Х, МХТ (DTIC, ИТ (ИЛ 2 моно) Темодал), ХТ ЛТ (Фотемустин) Регионарная перфузия Европа Только МХТ

Безопасность экономного иссечения меланомы кожи n n n Подтверждена 3 крупными кооперированными исследованиями Отступ на 1 см для Т 1 -2 Отступ на 2 см для Т 3 -4 Частота местных рецидивов не увеличивается Показатели выживаемости не ухудшаются

Рекомендации по границам иссечения МК туловища и конечностей

Эффективность профилактической иммунотерапии IFN-a Локальная Стадия II (A+B) или IIB (T 3 -4, NO, MO) Высокие дозы IFN # Pts Trial DFS OS 102 NCCTG - - 31 ECOG 1684 - - 112 ECOG 1690 - - Низкие дозы IFN # Pts Trial DFS OS 107 ECOG 1690 - - 499 French + - 321 99 Austrian Scottish + +/- - 340 EORTS 18871 /DKG-80 - -

Эффективность профилактической иммунотерапии r. IFN Регионарная Стадия III (any T, N 1 -2, MO) Высокие дозы IFN # Pts Trial DFS OS 160 NCCTG - - 249 ECOG 1684 + - 314 ECOG 1690 + - Низкие дозы IFN # Pts Trial DFS OS 318 ECOG 1690 - - 427 WHO-16 - - 490 EORTS 18871 /DKG-80 - -

Что показал 20 -летний опыт применения ИФН-a n n n Нет единого стандарта n n Роль высоких доз не ясна Чем дольше – тем лучше? n Результаты схожи Только высокие дозы дают консолидирующий эффект Можно короче, но высокими дозами

Роль ПХТ в лечении ММК Dartmouth режим (Cisplatin, DTIC, BCNU, Tamoxifen) CVD режим (Ciplatin, Vinblastine, DTIC) BHD режим (BCNU, Hydroxyurea, DTIC) Плюсы Минусы 1) Относительно высокая частота клинического ответа 1) Высокая степень токсичности с проявлениями 3 -4 степени 2) У отдельных пациентов возможна длительная стабилизация или клиническая ремиссия заболевания 2) Нет преимущества в выживаемости по сравнению с DTIC

Роль ХИТ в лечении ММК Различные режимы ПХТ + IL-2 и/или IFN-a Плюсы 1) Существенное увеличение частоты клинического ответа 2) У отдельных пациентов возможна длительная стабилизация или клиническая ремиссия заболевания Минусы 1) Высокая степень токсичности с проявлениями 3 -4 степени 2) Нет преимущества в j, otq выживаемости по сравнению с DTIC

МЕСТО ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ Симптоматическая роль: n При метастазах в мягкие ткани и кости (болевой синдром) Лечеб. роль (гамма- и кибер-нож): n При метастазах в головном мозге

История таргетной терапии МК 2003 BAY 43 -9006 MDX-10 2004 2005 2006 I фазы клинических исследований MDX-10 Генасенс Иматиниб CP-675, 206 Тицилимумаб (2) BAY 43 -9006 MDX-10 MEDI BAY 43 -9006 (3) Бевацизумаб II фазы клинических исследований Волоксаниб MDX-10 SU 5416 -522 PI-88 CCI-779 Талабостат (2) R 115777, ABT-510, RAD-001 Эрлотиниб Генасенс III Генасенс фазы клинических исследований

Таргетные препараты n n Ипилимумаб антитело, блокирует CTLA 4 на Т-лимфоцитах Вемурафениб - селективный ингибитор мутированного гена ВRAF (есть мутация в опухоли у 50% пациентов с меланомой, ОО до 80%, медиана 12 мес) Являются стандартом лечения 1 линии в США и Европе n n n n n Сорафениб малая молекула, ингибирует RAF киназу, VEGFR-2 и PDGFR-β Авастин – антитело блокирующее VEGF (ангигенез) Семаксаниб селективный ингибитор VEGFR/Flk-1 TK Гливек малая молекула, селективный ингибитор тирозин киназных рецепторов (с-KIT –меланома слизистых) Эверолимус и Темсиролимус ингибитор киназы m. TOR Генасенс блокирует bcl-2 м. РНК Витаксин антитело, блокирует интегрин avb 3 Талабостат малая молекула, блокирует фибробластный фактор роста Волоксаниб антитело, блокирует интегрин α 5β 1 тирозин киназу EGFr