MEGALOBLASTİK ANEMİLER Megaloblastik Anemiler Morfolojik olarak

MEGALOBLASTİK ANEMİLER

Megaloblastik Anemiler • Morfolojik olarak makrositik anemiler grubunda, • Etyopatogenetik olarak DNA sentez bozukluğuna bağlı anemiler grubunda yer alırlar.

Makrositik anemilerin % 30 - 50’sinde folik asit , B 12 Vitamini ya da bunların kombine eksikliği söz konusudur.

Megaloblastik Anemi Nedenleri • Folat Eksikliği • B 12 Eksikliği • Diğer nedenler

B 12 Vitamini Eksikliği I-Alım eksikliği ( vejeteryan diyetle beslenme ) II-Emilim eksikliği • Gastrik nedenler ( Pernisiyöz anemi, gastrektomi , kostik hasar, Zollinger-Ellison ) • İntestinal nedenler ( İleal rezeksiyon, Crohn , bakteri çoğalması, Diph. Latum, sprue) • Pankreas hastalıkları • Ailevi selektif B 12 Vitamini emilim bozukluğu, • İlaca bağlı emilim eksikliği ( PAS, kolşisin, neomisin, omeprazol, potasyum klorid , etanol ) III-Diğer nedenler

Folat Eksikliği • Alım eksikliği • Gereksinim artışı • İlaca bağlı folat eksikliği

Folat eksikliği A)Alım eksikliği 1 -Yetersiz beslenme Yaşlılık, Alkolizm Hiperalimentasyon Hemodiyaliz Prematüre yeni doğan Sentetik diyetle beslenme Keçi sütü ile beslenme 2 - Emilim kusuru Nontropikal sprue Tropikal sprue Barsak rezeksiyonu Diğer ince barsak hastalıkları

Folat eksikliği B) Gereksinim artışı Gebelik Kronik hemolitik anemi Myeloproliferatif hastalıklar Eksfolyatif dermatit Hipertiroidi C) İlaca bağlı folat eksikliği Oral kontraseptifler Bazı antikonvülsan ilaçlar Triamteren Kolestiramin

Diğer Megaloblastik Anemi Nedenleri(1) I- Kombine Folat ve B 12 vitamini eksikliği: • Tropikal sprue • Gluten enteropatisi II- Akut megaloblastik anemi: • • Nitroz oksit anestezisi Diyaliz Ağır hastalık ve zayıf antifolat alımı (ör: trimetoprim) Total parenteral beslenme

Diğer Megaloblastik Anemi Nedenleri(2) III- Megaloblastik anemi nedeni olan ilaçlar: • • • Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri (ör: MTX, trimetoprim) Purin antagonistleri (ör: 6 MP, azathioprin) Pirimidin antagonistleri ( ör: ARA-C) Alkilleyiciler (ör: siklofosfamid ) Zidovudin

Diğer Megaloblastik Anemi Nedenleri(3) IV- Kalıtsal metabolik bozukluklar: • • • Orotik asidüri Lesch-Nyhan sendromu Tiamin’e yanıtlı megaloblastik anemi Transkobalamin II eksikliği Homosistinüri , metil malonik asidüri Folat metabolizması enzim eksiklikleri Metil tetrahidrofolat transferaz Formimino transferaz Dihidrofolat redüktaz V- Diğer: • Eritrolösemi

B 12 Vitamini ve Folik Asit Metabolizması

B 12 Vitamini Organizmada aktif olan kobalaminler : • Metil kobalamin ve adenosil kobalamindir. • Hidroksokobalamin ise bu ikisine dönüşebilmektedir. Ticari şekiller ; Genellikle bu grupta bulunan bileşikler içinde en dayanıklı form olan siyanokobalamin içerir.

B 12 Vitamini Doğal olarak ; • Bazı bakteri ve küf mantarları tarafından üretilir. • Bitkisel sentezi söz konusu değildir. • İnsan kolon bakterileri tarafından da üretilirse de bunun emilimi olmaz. • Diyetteki kobalaminler adenosilkobalamin ve hidroksokobalamin şeklindedir

B 12 Vitamininden zengin gıdalar • • Karaciğer, Böbrek, Kas, Yumurta, Peynir, Süt ve Deniz ürünleri gibi hayvansal besinlerdir.

Bitkiler B 12 vitamini kaynağı değildir !!!

B 12 Vitamini Günlük gereksinim • 0 - 1 yaş 0. 3 – 0. 5 g, • 1 – 10 yaş 0. 7 – 1. 5 g • Erişkinde 2 g. • Gebelik süresince ilave ihtiyaç (2 g + ); ikinci trimestrde 0. 5 g/gün, üçüncü trimestrde 1 g /gün • Laktasyonda 2. 5 – 3 g

B 12 Vitamini • Ortalama batı diyeti 5 – 30 g /gün B 12 vitamini içerir. • İnsan organizmasında bulunan B 12 vitamini miktarı 2 – 5 mg arasında tahmin edilmektedir. • Bunun önemli kısmı karaciğerde bulunur. • Depo şekli çoğunlukla adenosilkobalamin’den oluşur.

R- Diyetteki B 12 Bin de Mide Pankreas enzimleri Paryetal hücre r İF R - B 12 Duodenum ve jejunum R- B 12 Enterohepatik dolaşım B 12 İleum hücresi TC II B 12 İF - B 12 İF İleum

B 12 Vitamini • Plazmada TC II’ ye bağlı olarak dolaşır. • Genellikle metilkobalamin şeklindedir. • TCII eksikliği megaloblastik anemi nedenidir. • TC I ve TC III depo proteinleridir. • TC I’in fizyolojik önemi TCIII’den fazladır.

B 12 Vitamini Plazma B 12 Vitamini düzeyi • Yöntem: • Düzey: 1 - Mikrobiyolojik 2 - Radyoizotop dilusyon 200 - 900 ng/ L

B 12 Vitamininin fonksiyonu 1 -Metilmalonil ko-enzim A’dan süksinil ko-enzim A oluşumu: Metilmalonil ko - A mutaze Metilmalonil ko - A süksinil ko - A 5 -deoksiadenosil B 12

B 12 Vitamininin fonksiyonu 2 - Homosisteinden metyonin oluşumu : Metil FH 4 Homosistein Metyonin B 12 SAM

Folik Asit Terminoloji : Pteroyl glutamik asit ve benzer etkili bileşikler folik asit olarak adlandırılır. Doğadaki formu : Poliglutamat Metabolik reaksiyonlarda etkili şekli : Dihidro veya tetrahidro folat

Folik Asit Folik asit kaynakları : • Bitkiler ve bazı mikroorganizmalar tarafından üretilirler. • Folat değeri yüksek besinler ; – yeşil yapraklı sebzeler, – karaciğer ve böbrek gibi parenkimatöz organlar ve – mayalardır.

Folik Asit Günlük gereksinim • • 0 - 10 yaş > 10 yaş Gebelerde Laktasyonda 3. 6 g /kg /gün 3 g /kg /gün 500 g /gün +100 g /gün • Günlük ortalama bir diyet yaklaşık 100 - 500 g folat içermektedir.

Folat emilimi • Folat emilim yeri esas olarak jejunumdur. • Emilim monoglutamat şeklindedir. • Serumda metiltetrahidrofolat monoglutamat halindedir.

Serum ve eritrosit folat düzeyi: Normalde • Serum folatı: • Eritrosit folatı: 6 – 21 g/L (eritrosit hacmi) 160 – 640 g/L (eritrosit hacmi) Folat eksikliğinde • Serum folatı • Eritrosit folatı < < 4 g /L 140 g /L

Folat deposu • Total vücut folatı: 5 – 20 mg • Depo yeri : Karaciğer • Depo şekli: Metil FH 4 poliglutamat

Folik asit fonksiyonları: 1 -DNA sentezi için timidilat elde edilmesi (deoksiuridilat’ın metilasyonu) 2 -Formiminoglutamik asidin tetrahidrofolat varlığında glutamat haline dönüşmesi

Deoksiuridilat Timidilat Metilen DNA-timin Dihidrofolat THFA Dihidrofolat redüktaz Metyonin B 12 Homosistein Metil THFA

Megaloblastik Hematopoez • Anemi yanında lökopeni ve trombositopeni de oluşabilir. Sitopeni nedenleri : 1 -Hücre DNA sentezinde eksiklik 2 -Etkin olmayan (inefektif) hematopoez 3 -Eritrosit yaşam süresinde kısalma

Folik asit veya B 12 Vitamini eksikliğinin diğer dokulara etkileri: • Gastrointestinal sistem , deri ve kadın genital sistem mukoza epiteline etkileri • Nöral tüp defekti vd konjenital bozukluklar • Nörolojik bozukluklar(B 12 Vitamini eksikliğinde) – Periferik nöropati – Medulla spinalisin subakut kombine dejenerasyonu – Mental değişiklikler • Hiperhomosisteinemi ve tıkayıcı damar hastalıkları

Megaloblastik Anemi Nedenleri • B 12 Vitamini Eksikliği • Folat Eksikliği • Diğer nedenler

Megaloblastik Anemide Klinik Tablo Folik asit eksikliği Anemi Atrofik glossit Nörolojik değişiklikler B 12 Vitamini eksikliği

Periferik Kan Bulguları Kan sayımı : Anemi Lökopeni Trombositopeni

Eritrosit İndeksleri: • MCV • MCH • RDW

Periferik yayma(1) : Eritrositler • • • Oval makrositoz , Anizositoz, poikilositoz , Bazofilik noktalanma , Howell-Jolly cisimcikleri ve Cabot halkaları, Seyrek olarak çekirdekli eritrositler görülebilir.

Periferik yayma(2) : Nötrofiller • Nötrofil hipersegmentasyonu (Bu bulgu megaloblastik hematopoezin ilk periferik kan bulgusu olabilecek kadar erken bir bulgudur. )

Megaloblastik Anemide Kemik İliği Bulguları

Megaloblastik Kemik İliği Kemik iliği hücreden zengindir ve eritroid dizi ön plandadır. Eritroid seri • Megaloblast olarak adlandırılan ve normoblastlara göre daha iri olan eritroblastlar görülür. • Genç şekillerde artma gözlenir. • Çekirdek olgunlaşması sitoplazma olgunlaşmasının gerisindedir. • Çekirdek kromatini gevşek (elek) görünümlüdür. • Mitoz sayısında artma ve anormal mitotik figürler görülebilir.

Megaloblastik Kemik İliği • Granülositlerde de normale göre daha iri formlar ortaya çıkar ve çekirdek olgunlaşması gecikir. • Dev çomak ve metamyelositler görülür. • Megakaryositler de normalden daha iri, kromatini anormal ve sitoplazma granülasyonları eksiktir. • Kemik iliği demir skoru normalden fazladır.

Megaloblastik Anemide Biyokimyasal Bulgular • • LDH ( LDH -1> LDH - 2) Bilirubin(indirekt) Ferritin ve serum demiri Haptoglobin

Megaloblastik Anemi Tanısında Özel Laboratuar Testleri 1 - B 12 Vitamini Eksikliği • Serum B 12 Vitamini düzeyi • Metilmalonik asit atılımı*** • Formiminoglutamat (FIGlu) atılımı(%50 olguda ) • Radyoaktif B 12 Vitamini emilim testi • Deoksiuridin supresyon testi • Hiperhomosisteinemi 2 -Folat eksikliği • Serum folat düzeyi (yakın zamanda folat alımı yanıltır) • Eritrosit folat düzeyi (B 12 Vitamini eksikliğinde yanıltır) • Formiminoglutamat (FIGlu) atılımı • Deoksiuridin supresyon testi • Hiperhomosisteinemi

Tedavi • Nedene yönelik tedavi • Replasman tedavisi 1 - B 12 Vitamini Eksikliği Kobalamin replasmanı İlk iki hafta : 1000 g / gün İM Daha sonra : Hemoglobin normal olana dek 1000 g / hafta Ardından ömür boyu 1000 g / ay Kobalamin eksikliğinde tek başına folik asit verilmesi kontrendikedir.

Tedavi 2 - Folat Eksikliği • Nedene yönelik tedavi • Folik asit replasmanı: Doz : 1 mg / gün ( 2 - 3 hafta ) İdame : 0. 25 - 0. 50 mg / gün Gebelerde : 1 mg / gün

Pernisiyöz Anemi ( Addison - Biermer hastalığı ) İntrensek faktör eksikliği ve buna bağlı • Megaloblastik anemi • Atrofik glossit • Nörolojik değişiklikler

Pernisiyöz anemi tipleri: • Erişkin tip: Ortalama 60 yaş • Juvenil tip: 10 - 20 yaş arasında • Konjenital tip : < 2 yaş

Pernisiyöz anemi Patogenez: Erişkin Tip Atrofik gastrit: • Korpusu tutar • Tüm sekresyonlar azalır ( total , refrakter aşili) • Esas hücreler ve paryetal hücrelerde kayıp ve intestinal metaplazi saptanır. Konjenital Tip • Selektif İF yokluğu ( otozomal resesif )

Pernisiyöz Anemide Atrofik Gastrit Patogenezi Kalıtım: Hastaların akrabalarında • paryetal hücreye karşı antikorlar ve • pernisiyöz anemi topluma göre daha sık görülür. HLA-B 7, DW 2, DW 5, DR 2 ile ilişkili Otoimmünite: • Paryetal hücreye karşı antikor: % 85 • İF’e karşı antikor : % 55 - 70 • Antitiroid antikorlar • Diğer otoimmün hastalıklarla birliktelik ve Hücresel immünite

Pernisiyöz anemi Klinik Belirti ve Bulgular(1) • Anemi: Anemi semptomları + Solukluk + Subikter • Glossit : Dilde yanma, ağrı , tad duyusu bozukluğu, ağrılı yutma Dil papillalarında atrofi, parlak kırmızı görünüm

Pernisiyöz anemi Klinik Belirti ve Bulgular(2) • Nörolojik değişiklikler: El ve ayaklarda paresteziler Güçsüzlük , pozisyon duyusu bozukluğu Reflekslerde azalma Kas güçsüzlüğü Vibrasyon his kusuru ( arka kordon ) Spastisite, refleks bozuklukları, ekstansör plantar yanıt (yan kordon ) Mental değişiklikler: Bellek kusuru, konfüzyon, somnolans , demans, hallusinasyon

Pernisiyöz anemi Klinik Belirti ve Bulgular(3) • Diğer belirti ve bulgular: Vitiligo Hiperpigmentasyon Kilo kaybı Ateş Diyare Konstipasyon Meteorismus Splenomegali Görme bozukluğu

Pernisiyöz anemi Laboratuar Bulguları B 12 Vitamini eksikliğinin tipik periferik kan , biyokimyasal vd bulgularına ek olarak ; • Serum anti-İF antikorları*** • Serum anti-PH antikorları • Aşili ve serum gastrin düzeyinde artış • Gastroskopi ve biyopside atrofik gastrit*** • Radyoaktif B 12 Vitamini emilim testinde İF verilmesi ile düzelen emilim yanıtı

Pernisiyöz anemi Tedavi Kobalamin replasmanı İlk iki hafta : 1000 g / gün İM Daha sonra : Hemoglobin normal olana dek 1000 g / hafta Ardından ömür boyu 1000 g / ay Kobalamin eksikliğinde tek başına folik asit verilmesi kontrendikedir.

Pernisiyöz anemi Tedaviye Yanıt • İlk birkaç günde hastanın subjektif iyileşme hissi oluşur. • Kemik iliği bulguları 1 - 3 günde geriler. • Retikülositoz : 5 - 8. Günlerde maksimum yanıt • Hipersegmentasyon 2 haftada ortadan kalkar. • Hb 5 - 6 haftada düzelir. • MCV 10 haftada düzelir. • Hipopotasemi ve demir ihtiyacı ortaya çıkabilir. Komplikasyon • Mide Ca: Topluma göre 2 - 5 kat fazla