Медикаментозное сопровождение процедуры стентирования при ОКС д м

Медикаментозное сопровождение процедуры стентирования при ОКС д. м. н. Н. Л. Цапаева 3 кафедра внутренних болезней БГМУ

Атеротромбоз – генерализованный постоянно прогрессирующий процесс НС Норма Жировые полоски Фиброзная Атеросклер. Разрыв бляшки – бляшка тромб } ОКС ИМ Инсульт/ТИА Нет клинических проявлений Стабильная стенокардия Перемежающая хромота возраст Прогрессирование СС заболеваний

Поперечное сечение стенки здоровой Slide 3 артерии с интактным эндотелием

Slide 4 Повреждение эндотелия артерии

АДГЕЗИЯ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ Неактивные Тр NO ПЦ CD 39 АДФ АМФ Эндотелиальные клетки субэндотелий Тромбоцитарный фактор Тромбин+АДФ из гранул фибриноген Тромбин + АДФ IIb/IIIa Активные Тр Активированные Тр рецепторы синтезируют Тх. А 2 АДФ Повреждение эндотелия Адгезия Тр на субэндотелиии Фибриногеновые мостики агрегация Стабильный тромб в результате взаимодействия коллагена, ф ра Виллебранда и фибронектина с рецепторами Тр Slide 5 6

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ: v ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАЗРУШЕНИЕ ТРОМБА ПРИ КОРОНАРНЫХ КАТАСТРОФАХ (ОКС, ОИМ) v. АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ИНАКТИВАЦИЯ ФАКТОРОВ СЕРТЫВАНИЯ v. АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

Андреас Грюнциг 16 сентября 1977 года Цюрих, Швейцария Первая в мире коронарная ангиопластика 1986 г. – первая имплантация коронарного стента

Количество хирургических вмешательств на миллион взрослого населения за календарный квартал (2001 -2008 гг)

Почему стентирование при ОКС само по себе не достаточно эффективно и потенциально опасно ? Ø системное воспаление и повышенная активность ТР Ø дистальная эмболизация Ø тромбоз стента v наличие множественных нестабильных бляшек – повторные ишемические атаки и повторные ИМ

Изменение концепции «одной нестабильной бляшки» на концепцию «мультифокального воспаления» 80% пациентов имеют > 2 НБ Клиника ОКС • Наличие гиперреактивных тромбоцитов • Воспаление сосудистой стенки Количество нестабильных бляшек • Многочисленные разрывы бляшек Slide 10

Активация тромбоцитов после стентирования – риск развития ранних и поздних ишемических событий Острый тромбоз Подострый тромбоз Смерть или ИМ ¨ Первые 24 часа ¨ Первые 4 недели ¨ 1 год ¨ Частота: 0. 6%1 ¨Частота: 0. 5%-5. 7%1 ¨ Частота: 15. 8%2 Осложнения связанные с ЧКВ Осложнения связанные с атеротромбозом 1 Mak K-H et al. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 494 -503 2 Steinhubl S et al. Circulation. 1999; 100: 18 (suppl): I-380. Abstract 1993

Понятие «безопасность процедуры» • Обеспечение технических аспектов выполнения процедуры (профессионализм ангиохирурга, материально-техническая база ) • Фармакологическая поддержка процедуры: • профиль безопасности применяемых препаратов • Эффективность препаратов в плане профилактики ближайших и отдаленных неблагоприятных событий

По данным ряда обсервационных исследований, основными факторами, приводящими к тромбозу стента, являются: • пожилой возраст • сахарный диабет • почечная недостаточность • низкая фракция выброса левого желудочка • установка при остром коронарном синдроме • недораскрытие стента • стентирование на бифуркации, в устье сосуда мелких, либо протяженно окклюзированных артерий, множественных стенозов • наложение стентов способом «stent by stent» • выраженный остаточный стеноз после установки стента • индивидуальная реакция организма на инородный предмет Øпреждевременное прекращение антитромбоцитарной терапии

Помимо перечисленных факторов, отмечается некоторое увеличение числа отсроченных тромбозов после имплантации стентов с лекарственным покрытием ( «drug eluting stents» ), обусловленное замедлением эндотелизации КА в месте постимплантационного повреждения и длительным сохранением тромбогенной поверхности под воздействием цитостатических агентов, покрывающих стент изнутри. «Абсолютные показания» к длительному назначению антитромбоцитарной терапии • Nordmann A. J. , Bucher H. C. Mortality in randomized controlled trials comparing drug eluting vs. bare metal stents in coronary • artery disease: a meta analysis // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27 (23). — P. 2784— 2814. Wenaweser P. , Daemen J. , Zwahlen M. et al. Incidence and Cor relates of Drug Eluting Stent Thrombosis in Routine Clinical Prac tice // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 52. — P. 1134— 1140. Wenaweser P. , Dorffler Melly J. , Imboden K. et al. Stent throm bosis is associated with an impaired response to antiplatelet the rapy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45. — P. 1748— 1752.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СОПРОВОЖДЕНИЕ СТЕНТИРОВАНИЯ ПРИ ОКС: АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ v АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ИНАКТИВАЦИЯ ФАКТОРОВ СЕРТЫВАНИЯ

Что у нас в «подвалах» и в каких дозах употреблять? ? ?

Антитромбоцитарные препараты • Ацетилсалициловая кислота (аспирин) • Первое поколение оральных ингибиторов АДФ рецепторов тромбоцитов (тиклопидин, клопидогрель) • Второе поколение оральных ингибиторов АДФ рецепторов тромбоцитов (прасугрель, тикагрелор) • Парэнтеральные формы ингибиторов АДФ : (кангрелор, элиногрель ) • Ингибиторы протеазактивируемых рецепторов PAR -1 : Vorapaxar (ворапаксар), Atopaxar (атопаксар)

Антикоагулянты НФГ НМГ Прямые ингибиторы тромбина Bivalirudin, дабигатран Прадакса Ингибиторы фактора Xa : ривароксибан – Ксарелто, Apixaban, Otamixaban, Letaxaban, Betrixaban В РБ зарегистрирован ØКсарелто – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора: 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель; 20 мг 1 раз в день Ø Прадакса: 220 мг 1 раз в день или 150 мг 1 раз в день Øпока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии (ТГВ, ТЭЛА, ФП) – отсутствие необходимости мониторинга параметров свертывания крови!

Точки приложения антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов Прасугрель Тикагрелол Клопидогрель Конгрелол Элиногрель Гепарин Низкомолекулярн ые гепарины, прямые ингибиторы ТР Аспири н Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов: Рео Про Интегрилин, Тирофибан Slide 19

• АСПИРИН Механизм действия связан со снижением агрегации тромбоцитов 1900 г. в ответ на тромбогенные стимулы за счет необратимой блокады циклооксигеназы в тромбоцитах и мегакариоцитах и нарушением синтеза из арахидоновой кислоты индукторов агрегации Тр : простагландинов ( G 2, H 2) и одного из наиболее мощных вазоконстрикторов и проагрегантов — тромбоксана А 2 (Тх. А 2). 10 15% БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОКС УМИРАЮТ ИЛИ ПЕРЕНОСЯТ ИМ В ТЕЧЕНИЕ ГОДА 20% ПОВТОРНО ГОСПИТАЛИЗИРУЮТСЯ С НС У 80% БОЛЬНЫХ ПОВЫШЕНЫ МАРКЕРЫ АКТИВАЦИИ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ, ОТРАЖАЮЩИЕ УСИЛЕННУЮ ГЕНЕРАЦИЮ ТРОМБИНА – ОСНОВАНИЕ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 75 150 МГ В СУТКИ 1982 г. Нобелевская премия Д. Вейну за 3000 г. до н. э. Механизмы установления механизма действия АСК 400 лет до н. э. Slide 20

Antithrombotic Trialists’ Collaboration: (75– 150 mg)1 Данные в пользу назначения аспирина в малых дозах Доза АСК % odds reduction 500– 1500 mg /день 160– 325 mg /день 75– 150 mg /день < 75 mg день 23% ± 2 Любая доза АСК (p < 0. 0001) 0. 0 АСК лучше 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 Контроль хуже 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71– 86.

Рандомизированные исследования использования АСК при ЧКВ применение аспирина при ЧКВ снижает частоту ишемических событий на 75 77% Ишемические осложнения (%)

Механизм действия антитромбоцитарных препаратов Клопидогрель Прасугрель Тикагрелор Конгрелор Элиногрель C ADP Ингибиторы GPllb/llla Activation (Fibrinogen receptor) АСК Collagen thrombin TXA 2 COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA 2 (thromboxane A 2) 1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199– 209.

Роль рецепторов тромбоцитов в процессе активации и агрегации тромбоцитов • P 2 X 1–рецепторы – ионные каналы, по которым Са поступает в тромбоциты, инициируя изменение их формы и агрегацию • P 2 Y 12 рецепторы отвечают за снижение внутриклеточной концентрации ц. АМФ, что приводит к устойчивой агрегации тромбоцитов и секреции ими медиаторов

CAPRIE: Эффективность клопидогрель vs аспирин ИМ, инсульт, смерть от сосудистых причин (n=19185) - Долгосрочное применение клопидогреля у пациентов с атеросклеротическими поражением сосудов более эффективно чем аспирин в плане уменьшения частоты развития ишемического инсульта инфаркта миокарда и смерти от сосудистых причин - Профиль безопасности клопидогреля не хуже , чем у аспирина в средней дозе

Исследование CURE: первичные точки (ИМ, инсульт, смерть от сосудистых причин)

Исследование PCI-CURE: композитная конечная точка ИМ или смерть от сосудистых причин

CREDO : долгосрочный эффект применения клопидогреля при выполнении ЧКВ Комбинированная конечная точка, частота (%) Годичные р-ты (ИМ, Инсульт, Смерть) 11. 5% 27% RRR p = 0. 02 8. 5% Placebo* Clopidogrel* 0 3 6 Месяцы после рандомизации * Standard therapy including ASA JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420 9 12

• Двойная антиагрегантная терапия (аспирин + клопидогрель) показала свою эффективность в профилактике ишемических событий в различных острых клинических ситуациях: • при нестабильной стенокардии, • инфаркте миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST, • после чрескожных коронарных вмешательств. • «CREDO, CAPRIE, CURE, PCI-CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT»

Оптимальная нагрузочная доза Время назначения клопидогреля

Рандомизированное исследование оптимальных дозировок клопидогреля и аспирина у пациентов с ОКС при проведении ЧКВ (ранняя инвазивная стратегия) OASIS-7 Дизайн исследования • Нагрузочная доза 600 мг, Ø затем 150 мг 1 раз в сутки последующие 7 дней, Ø затем 75 мг в сутки до 30 дней • Стандартная нагрузочная доза 300 мг Ø затем 75 мг 1 раз в сутки до 30 дней • Аспиририн 300 – 325 мг или 75 -150 мг

Клопидогрель: двойная vs стандартная доза: первичные точки в группе ЧКВ СС смерть, ИМ или инсульт стандартная доза 0. 02 0. 03 двойная доза 0. 01 HR 0. 85 95% CI 0. 74 -0. 99 P=0. 036 0. 0 Cumulative Hazard 0. 04 15% RRR 0 3 6 9 12 15 Дни 18 21 24 27 30

Выводы Двойная доза Клопидогреля значительно снижает: v частоту тромбоза стентов v частоту СС событий (смерть от сосудистых причин, ИМ, инсульт) при проведении ЧКВ Ø отсутствуют достоверные различия по количеству кровотечений при сочетанном применении АСК в дозе 300 -325 мг и 75 - 150 мг

АНТИАГРЕГАНТЫ 2012

Исследование PLATO : Сравнение препарата тикагрелор HO N N HO O с клопидогрелем у пациентов с ОКС Ticagrelor (AZD 6140): блокатор рецепторов P 2 Y 12 N N F N S OH • Прямое действие – Не является пролекарством – нет необходимости в метаболической активации прямое связывание с рецепторами P 2 Y 12 – Более выраженное игнибирование агрегации томбоцитов , чем у клопидогреля • Обратимое связывание – Уровень игибирования функции тромбоцитов зависит от концентрации в плазме – Более быстрое устранение эффекта – Полное функциональное восстановление циркулирующих тромбоцитов F

PLATO дизайн исследования Не ST ОКС (средний и высокий риск) ST ОКС (первичное ЧКВ) (N=18, 624) Clopidogrel Нагрузочная доза 300 мг затем 75 мг 1 р/с Ticagrelor 180 мг нагрузочная доза, затем 90 мг 1 р/с 6 -12 месяцев Первичные точки: смерть от сосудистых причин+ ИМ+ Инсульт Точка безопасности: общее количество больших кровотечений

PLATO: Комбинированная конечная точка (смерть от сосудистых Cumulative incidence (%) причин , ИМ или инсульта) 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Клопидогрель 11. 7 9. 8 Тикагрелор HR 0. 84 (95% CI 0. 77– 0. 92), p=0. 0003 0 60 120 180 Дни после рандомизации 240 300 360

PLATO: Общее количество значимых кровотечений 13 NS 12 11. 6 11 Ticagrelor Clopidogrel 11. 2 NS 10 7. 9 8 K-M estimated rate (% per year) 8. 9 NS 9 8. 9 7. 7 NS 7 5. 8 6 5. 8 5 4 3 2 NS 1 0. 3 0 PLATO major bleeding TIMI major bleeding Red cell transfusion* PLATO lifethreatening/ fatal bleeding Fatal bleeding Major bleeding and major or minor bleeding according to TIMI criteria refer to non-adjudicated events analysed with the use of a statistically programmed analysis in accordance with definition described in Wiviott SD et al. NEJM 2007; 357: 2001– 15; *Proportion of patients (%); NS = not significant

• PLATO: заключение в течение Обратимое, более выраженное блокирование рецепторов P 2 Y 12 года применении тикагрелора в сравнении с клопидогрелем у пациентов с ST и не ST ОКС: Ø Cнижение частоты ИМ и тромбозов стентов Ø Снижение летальности от СС причин и общей летальности Ø Нет значимого увеличения больших кровотечений Тикагрелор более эффективная альтернатива клопидогрелю в: Ø долговременном предотвращении ишемических событий, Ø тромбозов стентов, Ø смерти при назначении во время процедуры, Ø при долговременной терапии у пациентов с ОКС

ПРАСУГРЕЛЬ тиенопиридин третьей генерации пролекарство (требуется превращение в активный метаболит для взаимодействия с рецептором P 2 Y 12 на поверхности тромбоцитов) v Ингибирует АДФ индуцируемую агрегацию тромбоцитов, быстрее, стабильнее и в большей степени, чем высокие дозы клопидогреля. v Степень ингибирования агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 ч после приема. v При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным ЧКВ (JUMBO), отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий на прасугреле приемлемом профиле безопасности.

Исследование TRITON-TIMI 38 Исследование N= 13, 600 v Одно из ключевых исследований прасугреля, где была оценена эффективность препарата у пациентов с ИМ с ST, направленных на ЧКВ. v Сравнивались эффекты применения прасугреля (нагрузочная доза 60 мг и поддерживающая доза 10 мг / сутки и клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг в сутки), назначенных перед проведением ЧКВ с последующей пролонгацией терапии в среднем до 14, 5 мес. TRIAL TO ASSESS IMPROVEMENT IN THERAPEUTIC OUTCOMES BY OPTIMIZING PLATELET INHIBITION WITH PRASUGREL

TRITON-TIMI 38 Первичные точки: СС смерть, ИМ, Инсульт 15 Первичные конечные точки % Clopidogrel 12. 1 (781) 9. 9 (643) 10 Prasugrel HR 0. 81 (0. 73 -0. 90) P=0. 0004 NNT= 46 HR 0. 80 P=0. 0003 5 HR 0. 77 P=0. 0001 ITT= 13, 608 0 0 30 60 90 270 180 Дни LTFU = 14 (0. 1%) 360 450

TRITON-TIMI 38 Кровотечения Конечная точка Прасугрель Клопидогрель HR (95% CI) (%) p Большие кровотечения (не связанные с АКШ) 2. 4 1. 8 1. 32 (1. 03– 1. 68) 0. 03 Жизнеугрожающее кровотечение 1. 4 0. 9 1. 52 (1. 08– 2. 13) 0. 01 Фатальное кровотечение 0. 4 0. 1 4. 19 (1. 58– 11. 11) 0. 002 Малые кровотечения 5. 0 TIMI 3. 8 1. 31 (1. 11– 1. 56) 0. 002 Кровотечение потребовавшее гемотрансфузии 4. 0 3. 0 1. 34 (1. 11– 1. 63) <0. 001 Большие кровотечения (связанные с АКШ) 13. 4 3. 2 4. 73 (1. 90– 11. 82) <0. 001 Wiviott SD, Braunwald E, Mc. Cabe CH, et al. N Eng J Med 2007; 357: 2001 -2015.

TRITON-TIMI 38 Выводы Prasugrel 60 мг НД/10 мг ПД vs Clopidogrel 300 мг НД/ 75 мг ПД Эффективность 1. Значительное снижение частоты: СС смерть/ИМ/инсульт 19% Тромбоз стента 52% Экстр реваскуляризация 34% ИМ 24% ! Безопасность Значительное увеличение частоты больших кровотечений 32%

Анализ полученных результатов позволил выделить три группы пациентов, у которых клинический эффект от приема прасугреля был минимален, либо отмечались только негативные последствия: üпациенты, имеющие в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки (негативный результат); üпациенты в возрасте 75 лет и старше; üпациенты с массой тела менее 60 кг (клинический эффект не наблюдался). üПрепарат в 2010 году одобрен FDA (США) для лечения больных с ОКС, которым проводится ЧКВ, а также включен в «Европейские рекомендации по лечению ОКС без элевации ST» (2011)

На стадии клинического изучения находятся два обратимых антагониста рецепторов P 2 Y 12: кангрелор и элиногрель. необратимо блокирующие рецепторы тромбоцитов P 2 Y 12 к АДФ. v Кангрелор — обратимый конкурентный ингибитор P 2 Y 12 рецепторов, предназначенный для внутривенного введения, вызывающий полное блокирование АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов. Действие на тромбоциты наступает практически немедленно и также быстро прекращается. Проведенные исследования показали, что у больных, подвергаемых ЧКВ, эффекты кангрелора сопоставимы с эффектами ингибитора IIb/IIIa абиксимаба (Рео Про). В ходе сравнения эффективности кангрелора и клопидогреля в клинических рандомизированных испытаниях (CHAMPION PCI, CHAMPION PLATFORM) у больных с ОКС, которым требовалось выполнение ЧКВ, не выявили преимуществ исследуемого препарата. Однако прогнозируется что препарат найдет применение в клинической практике: у кангрелора самое короткое действие из всех антиагрегантов, что позволяет использовать его в случаях, когда предполагается быстрое прерывание действия антиагреганта при высоком риске кровотечений. Bhatt D. . Lincoff A. , Gibson C. et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI // N. Engl. J. Med. — 2009. Epub ahead of print. Husted S. New developments in oral antiplatelet therapy // Eur. Heart J. Supplements. — 2007. — Vol. 9. — P. 20— 26.

Элиногрель — прямой, обратимый ингибитор рецепторов АДФ P 2 Y 12 с быстрым началом и окончанием действия. Основное отличие нового препарата от всех существующих антиагрегантов заключается в том, что он может быть применен как внутривенно, так и перорально, обеспечивая при этом практически полное блокирование функции тромбоцитов. v Данные II фазы исследования INNOVATE PCI свидетельствуют : Ø у больных , получавших элиногрель в дозах 100 мг/150 мг 2 раза в сутки регистрировалась большая степень угнетения активности тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель (300/75 мг). Ø При этом антитромбоцитарный эффект носил выраженный дозозависимый характер, не увеличивая риска при проведении первичных ЧКВ при ОКС. Ueno M. , Rao S. , Angiolillo D. Elinogrel: pharmacological prin ciples, preclinical and early phase clinical testing // Future Car diol. — 2010. — Vol. 6. — P. 445— 453. Rao S. , Zeymer U. , Thompson V. et al. INNOVATE PCI: A phase II safety and efficacy stady of elinogrel, a novel intravenous and oral P 2 Y 12 ingibitor, in non urgent PCI. ESC Congress, August 30, 2010; Stockholm, Sweden.

Перспективным направлением в поиске возможностей эффективного влияния на агрегацию тромбоцитов является разработка препаратов, относящихся к группе селективных антагонистов тромбиновых рецепторов, активируемых протеазами 1 (PAR 1). В настоящее время на стадии клинических исследований находятся два препарата этой группы — ворапаксар и атопаксар, продемонстрировавшие мощный антитромбоцитарный эффект, не сопровождающийся увеличением частоты кровотечений

Ворапаксар v блокирует тромбиновые рецепторы, активирующие формирование тромба, сохраняя выгодную активность в отношении формирования фибрина. v проявляет активность на фоне приема АСК и клопидогреля v планируется для проведение неургентного ЧКВ v. Ворапаксар получил в Управлении по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administrаtion) статус препарата с ускоренным одобрением (fast-track status) и в настоящее время проходит исследования III фазы. • Becker R. , Moliterno D. , Jennings L. et al. TRA PCI Investigators: safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergo ing onurgent percuteneous n coronary intervention: a randomized, double blind, p lacebo controlled phase II stady // Lan cet. 2009. — Vol. 373. — P. 919— 928. — • Moliterno D. J. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 2402— 2409.

Атопаксар, антагонист PAR 1 —предназначен для орального применения. По результатам завершившихся исследований показал свою эффективность и безопасность при использовании 400 мг нагрузочной доз и поддерживающей суточной дозы - 50 мг, 100 мг, 200 мг в течение 12 недель: v вызывает полное торможение тромбининдуцированной агрегации v снижает частоту ишемических осложнений без увеличения риска кровотечений у больных с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема ST • Goto S. Double blind, placebo controlled phase II studies of E 5555 (E 5555) in Japanese patients with ACS or high risk • coronary artery disease (CAD). Presented at: ESC Congress 2010; August 30, 2010; Stockholm, Sweden.

Механизм действия антитромбоцитарных препаратов Клопидогрель Прасугрель Тикагрелор Конгрелор Элиногрель C ADP Ингибиторы GPllb/llla Activation (Fibrinogen receptor) АСК Collagen thrombin TXA 2 COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA 2 (thromboxane A 2) 1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199– 209.

Механизм действия антитромбоцитарных препаратов Ингибиторы GPllb/llla (Fibrinogen receptor)

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов универсальные антитромбоцитарные агенты • ИНГИБИРУЮТ КОНЕЧНЫЙ ЭТАП АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ, СВЯЗАННЫЙ С ОБРАЗОВАНИЕМ МОСТИКОВ МЕЖДУ АКТИВИРОВАННЫМИ IIb/IIIa РЕЦЕПТОРАМИ И АДГЕЗИВНЫМИ БЕЛКАМИ (ФИБРИНОГЕНОМ, ФИБРИНЕКТИНОМ, Ф-РОМ ВИЛЛЕБРАНДА) EPILOG EPISTENT EPIC CAPTURE • РЕО-ПРО (абсиксимаб) IMPACT PURSUT • ИНТЕГРИЛИН RESTORE PRISM+ • ТИРОФИБАН GUSTO IV (эптифибадит) СНИЖЕНИЕ ЛЕТАЛЬНОСТИ И ИМ ПРИ ЧКВ ВОЗМОЖНЫЙ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ Рео Про пероральные формы (Peter et al, 1998) Slide 54

Ранняя и поздняя летальность Метаанализ исследований при первичном ЧКВ Рео Про Mortality (%) PCI Trials (N=3949) P=0. 01 P=0. 047 RAPPORT ISAR 2 ADMIRAL CADILLAC Petronio (2002) Zorman ACE Petronio (2003) 23. G. De Luca, et. al. JAMA 2005; 293 (14): 1759 -65.

Антикоагулянты • НФГ • Бивалирудин • НМГ (эноксапарин) • класс I А класс I I В

Обновленные международные рекомендации 2012 2013 гг по лечению больных ОКС при экстренном ЧКВ В стратегии лечения пересмотрен • Перед ЧКВ пациент должен получить: аспирин 250 325 мг на подход в пользу проведения догоспитальном этапе ( I А); первичного ЧКВ ( I А) нагрузочную дозу прасугреля 60 мг или тикагрелора 180 мг (I В) Установка стента имеет или клопидогреля 600 мг (I С) существенные преимущества перед баллонной • Первичное ЧКВ должно ангиопластикой ( I А) проводиться на фоне ДАТ ( I А) Стенты с лекарственным покрытием имеют преимущество перед голометаллическими стентами за счет снижения частоты (IIa. А) комбинации АСК 75– 100 мг/сут и блокатора АДФ–рецепторов тромбоцитов : прасугреля 10 мг/сутки или тикагрелора 90 мг 2 раза/ сутки или клопидогреля 75 мг/сутки;

Обновленные международные рекомендации 2012 2013 гг по лечению больных ОКС при экстренном ЧКВ • В течение 12 мес. после ОКС • ИПП (предпочтительно пантопразол и рабепразол) и ЧКВ не рекомендуется отменять блокаторы P 2 Y 12– комбинировать с двойной рецепторов на длительный антитромботической срок ( I C); терапией у пациентов с • Минимальная желудочно–кишечным продолжительность ДАТ при кровотечением, пептической высоком риске осложнений язвой в анамнезе, наличием – 1 месяц у пациентов с Helicobacter pylori, старше 65 металлическим стентом ( I лет, принимающих C), и 6 месяцев с антикоагулянты и стероиды лекарственным покрытием • ( I А). (IIb B).

Резистентность к аспирину Резистентность к клопидогрелю. . ? ? – Требующие Ответа…

Для достижения оптимальных результатов

Dabigatran Etexilate is Contraindicated in Patients with Mechanical Heart Valves. ( Prof. Van de Werf). RE ALIGN trial Treatment with the oral anticoagulant dabigatran etexilate resulted in a higher number of thromboembolic and bleeding events compared to warfarin treatment in patients with mechanical heart valve replacements. In patients with a mechanical heart valve, coagulation activation and thrombin generation seem to be partially induced by the exposure of blood to the artificial surfaces of the valve leaflets and sewing ring (“contact thrombosis”), whereas in atrial fibrillation, under low blood flow conditions, thrombin generation is believed to be triggered by blood stasis and endothelial dysfunction. A likely explanation for why warfarin is more effective in the setting of mechanical valves is that “warfarin also inhibits synthesis of factor IX of the contact pathway If this hypothesis is correct, “the consequence could also be that factor Xa inhibitors such as rivaroxaban or apixaban won’t work for this indication and that patients with a mechanical heart valve will have to take warfarin or other vitamin K antagonists for the next 5 to 10 years АМСТЕРДАМ 2013 ESC

Единственное имеющееся рандомизированное исследование не показало значимой ассоциации между приемом «Омепразола» ("Omeprazole") и осложнениями со стороны сердечно сосудистой системы (ССС). Однако доверительный интервал данной «ноль ассоциации» охватывает возможность относительного повышения риска осложнений со стороны ССС на 44%. Значимая ассоциация между приемом ИПП и повышением риска осложнений со стороны ССС не всегда обнаруживалась в проспективных исследованиях. При этом в большинстве исследований такая ассоциация не наблюдалась. Помимо этого проведенные исследования заметно различались по строгости методологических подходов. Таким образом, мы можем отметить, что нет категоричного и определенного указания на то, что прием ИПП совместно с тиенопиридинами повышает риск больших тромбоишемических осложнений.

ИПП представляют из себя пролекарство. Для того чтобы приобрести активность, они должны всосаться в кишечнике. По кровотоку воротной вены они попадают в печень, где взаимодействуют с двумя изоформами цитохрома Р 450. Это CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4. В результате взаимодействия с этими цитохромами Р 450 пролекарство превращается в лекарство. После такого превращения ИПП становятся активными ингибиторами желудочной секреции. Следует отметить, что метаболизм тиенопиридинов, в частности «Клопидогреля» , в значительной степени напоминает таковой у ИПП. «Клопидогрель» также представляет из себя пролекарство. Он также всасывается в кишечнике. По кровотоку воротной вены попадает в печень и подвергается взаимодействию с теми же двумя изоформами, с которыми взаимодействуют ИПП. Это CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4. 10: 12 После этого тиенопиридины превращаются в активные метаболиты (в лекарства) и блокируют АДФ зависимые рецепторы. Блокада этих АДФ зависимых рецепторов P 2 RY 12 приводит к последующему торможению рецептора GPIIb/IIIa. Все вместе приводит к тому, что активность тромбоцитов снижается. Это проявляется в снижении их агрегационных способностей.

При всех обстоятельствах, чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита «Клопидогреля» находится в циркуляции. Различные ИПП по разному влияют на активность CYP 2 C 19. Среди ингибиторов наибольшим ингибирующим действием в отношении данного цитохрома обладает «Лансопразол» ("Lansoprazole"). Именно этот ингибитор в наибольшей степени сочетается с наибольшим риском тромбо ишемических осложнений. В меньшей степени на CYP 2 C 19 влияет «Омепразол» и «Эзомепразол» ("Esomeprazol"). Как показывают исследования, еще ниже эффекты «Рабепразола» . «Рабепразол» наиболее выгоден в плане предупреждения возможных геморрагических осложнений. Возможные тромбозы применении «Рабепразола» равны возможным тромбозам применении плацебо. Однако ожидаемое количество тромбо ишемических осложнений применении как «Рабепразола» , так и плацебо, должны быть меньше, чем при назначении «Омепразола» . Из имеющихся ИПП, по всей видимости, «Рабепразол» служит препаратом выбора при лечении пациентов с ОКС, которым проводится антитромбоцитарная терапия «Клопидогрелем» и «Аспирином» .