Медицинские и социальные аспекты лечения больных шизофренией

«Медицинские и социальные аспекты лечения больных шизофренией» Казанский медицинский университет Зав. каф. профессор К. К. Яхин

Современное представление о психофармакотерапии шизофрении - - - Современные антипсихотические препараты имеют больше сходств, чем различий, примерно одинаково эффективны при глобальной оценке и отличаются по побочным эффектам Все антипсихотики имеют существенные ограничения как по эффективности, так и по побочным эффектам (70% больных в течение года прекращают прием нейролептиков с последующим обострением Атипичные нейролептики отличаются лучшей неврологической переносимостью и большей эффективностью по отношению к негативной симптоматике и негативным нарушениям, повышая тем самым уровень социального функционирования Lehman et al. , 2003) ( CATIE – Liberman J. A. et al. , 2005; PORT –

- - Индивидуализированный подход к терапии шизофрении по-прежнему является определяющим в достижении оптимального терапевтического результата Необоснованная смена препарата у стабильного больного увеличивает риск развития обострения

Реальная клиническая практика и рандомизированные контролируемые исследования Рандомизированные контролируемые исследования Личностные факторы Чистый эффект психотропного препарата Социопсихологические факторы Спонтанное течение болезни

Различия между рандомизированным и обсервационными исследованиями Область Рандомизированные исследования Обсервационные исследования Жесткие и лимитированные Широкие и не лимитированные Фиксирован протоколом Зависят от течения болезни Длительность терапии Недели Не определена Соматическая отягощенность Отсутствует Возможна Сочетанная терапия Исключена Как правило Пассивное участие Активное участие Статистический Клинический Критерии включения Терапевтические стратегии Роль больного Результат А. С. , 2005) (Аведисова

Реальная клиническая практика и обсервационные исследования Обсервационные исследования Личностные факторы Чистый эффект психотропного препарата Социопсихологические факторы Спонтанное течение болезни

Что такое CATIE? CATIE Clinical Antipsychotic Trials of Interventional Effectiveness ¡ Исследовательская программа по оценке эффективности антипсихотиков при шизофрении и болезни Альцгеймера у больших групп больных в реальных условиях ¡ Исследование по терапии шизофрении проводилось в 53 медицинских центрах США ¡ Спонсором программы являлся Национальный Институт Психического Здоровья (NIMH), а не фармацевтические компании ¡ Длительность наблюдения в 1 фазе программы составляла 18 месяцев ¡ Всего было включено 1460 больных шизофренией ¡ Больным, двойным слепым методом, назначались атипичные антипсихотики: оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон и типичный антипсихотик перфеназин (в России зарегистрирован под торговым названием этаперазин)

Общее число выбывших из CATIE основные причины выбывания и ОЛЗ КВЕТ РИСП ПЕРФ ЗИПР Число больных 336 337 341 261 185 Средние дозы (мг/сут) 20, 1 543, 4 3, 9 20, 8 112, 8 Доля выбывших в целом (%) из них 64 82 74 75 79 Недостаточный эффект (%) 15 28 27 25 24 Интолерантность (%) 18 15 10 15 15 Решение больных (%) 24 33 30 30 34 ¡ Большая часть больных (74, 1%) не закончила 18 месячного терапевтического курса ¡ По доле выбывших типичный антипсихотик перфеназин существенно не отличался от большинства современных атипичных антипсихотиков Адаптировано из J. Lieberman, 2007

CATIE: непереносимые нежелательные явления ОЛЗ Доля выбывших из-за интолерантности (%) КВЕТ РИСП ПЕРФ ЗИПР 18 15 10 15 15 В том числе, вследствие (%): Вес/метаболизм 9 4 2 1 3 ЭПС 2 3 3 8 4 Седация 2 3 1 3 0 Другие причины 5 5 4 3 8 ¡ Перфеназин не отличался существенно от атипичных антипсихотиков по доле выбывших из программы вследствие интолерантности ¡ Основной причиной для выбывания при использовании перфеназина являлись ЭПС, в то время как у некоторых атипиков это были проблемы с метаболизмом м весом Адаптировано из J. Lieberman, 2007

СATIE: изменение лабораторных показателей и их клинические проявления Изменение лабораторных показателей в сравнении с исходными ОЛЗ КВЕТ РИСП ПЕРФ ЗИПР Глюкоза крови (mg/d. L) 15, 0 6, 8 6, 7 5, 2 2, 3 Холестерол (mg/d. L) 9, 7 5, 3 -2, 1 0, 5 -9, 2 Триглицериды (mg/d. L) 42, 9 19, 2 -2, 6 8, 3 -18, 1 30 16 14 12 7 -6, 1 -9, 3 15, 4 0, 4 -4, 5 Гинекомастия/галакторея (%) 2 2 4 2 3 Дисменорея (%) 12 6 18 11 14 Увеличение веса 7 кг (%) Пролактин ng/m. L ¡ Увеличение уровней глюкозы крови, холестерола и триглицеридов на оланзапине коррелирует с высоким процентом лиц с увеличением веса 7 кг ¡ Увеличение уровня пролактина на рисперидоне отражается в более высоком распространении дисменореи, гинекомастии и галактореи Адаптировано из J. Lieberman, 2007

Оптимизация лечения шизофрении: задачи n n Организация и проведение натуралистических клинических исследований современных антипсихотиков для выявления их клинического профиля Подбор нейролептиков с учетом их специфического антипсихотического эффекта и особенностей индивидуальной чувствительности пациентов к препаратам Организация социальной поддержки пациентов с учетом когнитивных расстройств при шизофрении: - повышение комплайенса с помощью образовательных программ для пациентов и их родственников профессиональная переподготовка пациентов выбор видов профессиональной деятельности, соответствующей когнитивному дефициту n

Динамика психопатологической симптоматики в ходе лечения сертиндолом у респондеров • * - p≤ 0, 05

Динамика психопатологической симптоматики в ходе лечения арипипразолом у респондеров * - p≤ 0, 05

МИШЕНИ ТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НЕЙРОКОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ НАРУШЕНИЕ СОЦИАЛЬНОЙ КОГНИЦИИ СОЦИАЛЬНОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ПРОДУКТИВНАЯ СИМПТОМАТИКА ПСИХОСОЦИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НЕГАТИВНАЯ СИМПТОМАТИКА СЕМЕЙНАЯ ДЕЗАДАПТАЦИЯ СОЦИАЛЬНАЯ УЯЗВИМОСТЬ

Фазы антипсихотической терапии 1. Купирующая терапия (активное лечение текущего приступа или обострения) 2. Долечивающая или стабилизирующая терапия с коррекцией негативных и когнитивных расстройств 3. Противорецидивная или поддерживающая терапия

НЕЙРОКОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ – ТРЕТЬЯ КЛЮЧЕВАЯ ГРУППА СИМПТОМОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ Продуктивная симптоматика ШИЗОФРЕНИЯ Негативная Нейрокогнитивный симптоматика дефицит Ухудшение социального функционирования больных шизофренией связано с нейрокогнитивным и социально-когнитивным дефицитом в значительно большей степени, чем с продуктивной и даже негативной симптоматикой

НАРУШЕНИЯ СОЦИАЛЬНОЙ КОГНИЦИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ ¾ Нарушение адекватности социального восприятия, вербальных коммуникаций, способности к решению межличностных проблем и сложных жизненных ситуаций: снижение способности к ü ü ¾ ¾ распознаванию эмоций другого человека адекватному выражению собственных эмоций точной передаче полученной им вербальной информации вербальному выражению собственных чувств и мыслей Повышенная тревога по отношению к социальным эмоционально значимым стимулам Легкая дезорганизация деятельности под влиянием эмоциональных нагрузок ¾ Плохая переносимость ситуации конкуренции ¾ Сниженная способность испытывать удовольствие

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОЦИАЛЬНОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ Психотическая симптоматика Аффективная симптоматика Негативная симптоматика Побочные эффекты терапии Внешние факторы (соц-экономические и здоровье) Социальные навыки Социальное функционирование и качество жизни Социальная когниция Седация Нейрокогниция

ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНУЮ ФУНКЦИЮ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ n Амисульприд: улучшение праксиса, особенно за счет кинестетического, кинетического и целевого компонентов n Кветиапин: улучшение вербального и вербально-логического мышления, праксиса, нейродинамики, произвольной регуляции деятельности n Оланзапин: улучшение слухоречевой и зрительной памяти, позже праксиза n Рисперидон: улучшение зрительной памяти, праксиза, гнозиса, вербального, невербального и вербально-логического мышления n Сертиндол: время реакции, рабочая память, исполнительская функция (проблемно-решающее поведение) Гурович И. Я. и соавт. , 2004, 2005; Arnt, 2006

Неврологические побочные эффекты антипсихотической терапии: распространенность n Традиционные антипсихотики: - у 75% больных (Casey D. , 1995) - различия между препаратами - дозозависимый эффект: до 600 мг АЭ риск невысок (Leucht S. , 2003) • Атипичные антипсихотики: - риск ЭПС ниже - различия между препаратами (рисперидон> амисульприд> зипразидон > оланзапин> арипипразол > сертиндол > кветиапин >клозапин) (Weiden P. , Buckley P. , 2007)

Атипичные антипсихотики и ЭПС А. Дозозависимые ЭПС, применении в высоких терапевтических дозах их уровень сопоставим с высокопотентными нейролептиками (рисперидон, амисульприд) Б. Низкий дозозависимый уровень ЭПС (сертиндол, зипразидон, арипипразол) В. Очень низкий, плацебо-уровень ЭПС без зависимости от дозы (клозапин, кветиапин) Haddad P. , Sharma S. , 2007

Седация: развитие фармакотерапии Широкое применение неспецифических седативных препаратов для контроля поведения Этанол Настойка опия Травы Бромиды Барбитураты Введение антипсихотиков для терапии острых психозов БДП Хлопромазин Тяжелая седация избегается и расценивается как побочный эффект

Седация: негативные эффекты n n n Контролируемое подавление уровня сознания/бодрствования и снижения болевого порога Чрезмерная седация - развитие глубокого угнетения сознания (до уровня слабого реагирования на обращенную речь с общей анестезией) Тяжелая седация - дезориентировка, амнезия, аналгезия и мышечная релаксация

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ ¾ Клиническая эффективность ¾ Побочные действия и безопасность ¾ Динамика социального функционирования и качества жизни ¾ Влияние на нейрокогнитивный дефицит ¾ Экономическая эффективность

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ¾ Эффективность купирования психопатологической симптоматики ¾ Спектр психотропного действия ¾ Равномерность редукции отдельных компонентов синдрома ¾ Скорость наступления терапевтического эффекта ¾ Стойкость эффекта ¾ Эффективность поддерживающей терапии ¾ Эффективность противорецидивного действия

СПЕКТР ПСИХОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ ¾ Глобальное антипсихотическое (“инцизивное”) действие: общее недифференцированное и равномерное влияние на различные проявления психоза, сдерживание прогредиентности процесса ¾ Седативное действие ¾ Избирательное (селективное) антипсихотическое действие ¾ Активирующее (дезингибирующее) действие ¾ Депрессогенное действие

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ СЕДАТИВНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ Клозапин (азалептин, лепонекс) Кветиапин (сероквель) Рисперидон (рисполепт, сперидан) Оланзапин (зипрекса) Зипрасидон (зелдокс) Арипипразол (абилифай) Сертиндол (сердолект) Амисульприд (солиан) РАСТОРМАЖИВАЮЩИЕ (ДЕЗИНГИБИРУЮЩИЕ) НЕЙРОЛЕПТИКИ

Профиль рецепторного связывания антипсихотиков Рецепторы ГАЛ АМС КЛОЗ ОЛЗ РИСП КВЕТ ЗИПР АРИП СЕРТ D 1 + - + ++ + - ++ D 2 ++++ + ++++ +++ D 3 +++ ++ + + ++ - ++ ++ ++ D 4 +++ ++ - - ++ + + 5 -HT 1 A - - - +++ ++ 5 -HT 1 D - - - +++ + 5 -HT 2 A + - +++ ++++ 5 -HT 2 C - - ++ ++ ++++ - ++++ + ++ 5 -HT 6 - ++ ++ - + + 5 -HT 7 - +++ - ++ ++ 1 +++ - +++ +++ ++ 2 - - + + ++ - - + + H 1 - - +++ - + + M 1 - - ++++ - - отсутствие/минимально; ++++ очень высокое + незначительное; ++ умеренное; +++ значительное; Miyamoto et al, 2005

Побочные эффекты антипсихотиков Побочные эффекты ГАЛ АМС Акатизия/паркинсонизм +++ 0 Поздняя дискинезия +++ ± 0 ± ± ? Припадки + 0 ++ 0 0 QT интервал + ± ± ± Глюкоза - нарушения ± ± +++ Липиды - нарушения ± ± Запоры + Гипотензия РИСП КВЕТ 0 0 0 ? 0 + 0 0 ± ± + 0 ++ ++ ++ 0 0 + +++ ++ ++ 0 0 ± ++ ++ ++ + 0 0 ++ ++ 0 ± ± ++ ++ + + ++ Агранулоцитоз 0 0 + 0 0 0 Увеличение веса + + +++ ++ ++ Гиперпролактинемия +++ 0 ± ++ ± ± 0 ± Галакторея ++ ++ 0 0 0 0 Дисменорея ++ ++ 0 0 ++ ± 0 0 0 Седация +++ 0 ± +++ + ++ 0 0 ± ? ± ± ± + ± редко 1%; + 0 + СЕРТ ? ++ ++ АРИП + + + ЗИПР 0 0 отсутствуют; ± крайне редко; >10%; ? нет данных 0 ОЛЗ + ЗНС + КЛОЗ 0 ++ иногда 10%; + ? +++ часто Рекомендации по терапии шизофрении WFSBP, 2005; Sm. PC на сертиндол, 2

Преимущества и недостатки ААП Препараты Клин эффект Преимущества Недостатки ++ Эффект при резистентности, нет ЭПС, цена генериков Агранулоцитоз, припадки, увеличение веса Рисперидон +++ Действует на позитивные и негативные симптомы, мало ЭПС при невысоких дозах ЭПС и гипотензия при высоких дозах, гиперпролактинемия Оланзапин +++ Действует на позитивные и негативные симптомы, мало ЭПС Увеличение веса, диабет, седация Кветиапин + Действует на позитивные и негативные симптомы, мало ЭПС, безопасен при передозировке Прием несколько раз в сутки, седация Зипразидон ++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет увеличения веса QT удлинение Арипипразол +++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет увеличения веса Тревога, бессонница, головные боли Сертиндол +++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет седации QT удлинение, некоторое увеличение веса Клозапин Адаптировано из Raggi et al, 2004

Побочные эффекты типичных и атипичных антипсихотиков Типичные Атипичные Диабет неврологические ЭПС + ПД Увеличение Гипер Сердечногликемия сосудистые веса расстройства Инсулин резистентность Дислипидемия ЭПС Увеличение Инсулин веса резист Гипер липидемия QT ССР QT Гипер гликемия Адаптировано из J. Lieberman, 2007

Непереносимые побочные эффекты приведшие к некомплаентности ¡ Одним из основных предикторов некомплаентности являются непереносимые побочные эффекты ¡ Наиболее часто к некомплаентности приводят увеличение веса, акинезия и повышенная сонливость ¡ Приведенные данные основаны на изучении 222 некомплаентных больных в рамках Европейского исследования когорты больных шизофренией (Euro. SC) % б-ных Azorin et al, ICOSR, 2007

График мониторирования некоторых соматических показателей применении атипичных антипсихотиков До лечения 4 недели Личный и семейный соматический анамнез Артериальное давление Содержание сахара в крови 12 недель Каждые 3 месяца Ежегодно Вес (индекс массы тела) 8 недель Содержание липидов в крови Формула крови ЭКГ Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство. Под редакцией В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича, С. Н. Мосолова, А. Б. Шмуклера

НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ПЕРВЫМИ ПСИХОТИЧЕСКИМИ ЭПИЗОДАМИ ¾ Атипичные антипсихотики рассматриваются как препараты первой линии: могут оказывать нейропротективное действие, уменьшать выраженность нейрокогнитивного дефицита, меньшая выраженность ЭПС (особая чувствительность этой категории больных) ¾ Дифференцированное назначение лечения в соответствии со спектром психотропной активности, особенностями влияния на нейрокогнитивный дефицит и профилем побочных эффектов терапии ¾ Интенсивность назначений сочетается с принципом минимальной достаточности доз и обоснованной динамичностью назначений ¾ Целью является возможно более полное купирование психопатологической симптоматики

ПСИХОСОЦИАЛЬНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО n Возможно более раннее начало вмешательства n Формулировка цели каждого вмешательства с определением времени достижения этой цели n Выбор формы вмешательства для конкретного больного определяется особенностями у него психосоциального дефицита n Последовательность психосоциальных воздействий осуществляется с учетом все большего приближения к обычным жизненным требованиям и достижению социальной компетентности n Необходимость поддерживающих психосоциальных воздействий

ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ ПРОГРАММЫ В ОТДЕЛЕНИИ ПЕРВОГО ПСИХОТИЧЕСКОГО ЭПИЗОДА ¾ Психообразовательная программа для пациентов повышение комплайентности, обучение распознаванию первых признаков начинающегося обострения и совладанию с остаточной психотической симптоматикой ¾ Психообразовательная программа для членов семьи больного повышение комплайентности, улучшение понимания природы психических расстройств, обучение распознаванию первых признаков начинающегося обострения ¾ Семейная терапия решение семейных проблем, выраженности эмоциональной экспрессивности, уменьшение нагрузки на семью

ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ ПРОГРАММЫ В ОТДЕЛЕНИИ ПЕРВОГО ПСИХОТИЧЕСКОГО ЭПИЗОДА (продолжение) ¾ Тренинг социальных навыков (тренинг самопредъявления, уверенного поведения, навыков повседневной жизни и пр. ) ¾ Нейрокогнитивная диагностика и тренинг (направлен на нейрокогнитивный дефицит (память, внимание) и социальную когницию: трудности социального восприятия, распознавания аффектов и пр. ) ¾ Досуговая программа ¾ Программа социальной помощи (помощь в трудоустройстве, продолжении образования и пр. )

Социальные факторы, препятствующие эффективности терапии n n Феномен стигматизации Преобладание биологического подхода Отсутствие достаточного финансирования психиатрической службы в целом ( материально-технической базы, ДЛО, квалифицированных специалистов) Отсутствие современных программ реабилитации, основанных на новых знаниях ( роль когнитивных расстройств, вторичные негативные расстройства и. т. д)

Факторы влияющие на выбор антипсихотика: ¾ ¾ ¾ Эффективность в отношении w Позитивных симптомов w Негативных симптомов w Симптомов депрессии и тревоги w Нарушения мыслительных функций Возможность побочных эффектов w Метаболические эффекты (увеличение веса тела/ожирение, сахарный диабет, дислипидемия) w Повышение уровня пролактина w Седативное действие Возможность улучшения соблюдения больными назначенного лечения Снижение частоты ЭПС по сравнению с обычными препаратами Снижение риска развития тардивной дискинезии

Сероквель (Кветиапин) при Шизофрении SER 001 -07 -09

Роль антагонизма 5 -HT 2 A рецепторов в лечении шизофрении Нигростриарный путь – запускает выброс дофамина Может частично снять симптомы депрессии Атипичные нейролептики - антагонисты 5 -HT 2 A рецепторов Мезокортикальный путь – запускает выброс дофамина Мезолимбический путь – не запускает выброс дофамина Предотвращение ЭПС Улучшение когнтитивных функций Сохранение антипсихотической активности

Атипичные нейролептики и депрессия: возможный механизм действия Агонизм 5 -HT 1 A Регулирование уровня дофамина Антагонизм 5 -HT 2 A Антидепрессивный эффект

Сероквель: обширно обоснованная эффективность при шизофрении Конфликтность Враждебность Подозрительность/идея преследования Манерность и вызывающее поведение Напряженность Возбуждение Необычные мысли Идеи величия Галлюцинаторное поведение Дезорганизованное мышление Дезориентация Двигательная заторможенность Эмоциональная отчужденность Притупленные эмоции Депрессия Чувство вины Тревога Соматические расстройства *** *** ** *** ** *** Разница между Сероквелем и плацебо по изменению LSM**** в сравнении с исходным значением и по пунктам n=623 BPRS (LVCF) *p<0. 05; **p<0. 01; ***p<0. 001 vs плацебо Метаанализ трех двойных слепых рандомизированных исследований продолжительностью 6 недель Tandon 2003; Buckley 2004 ****LSM- среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов

Сероквель: эффективен при шизофрении Суммарное улучшение симптомов - общая оценка по BPRS -10 Среднее изменение суммарной -8 оценки по -6 шкале -4 BPRS от -2 исходного уровня 0 на 6 -й 2 неделе 4 Сероквель Плацебо ** † ** * Фиксированная доза 600 -750 мг/сут Исследование 13 (n=155) Индивидуальная доза <750 мг/сут Исследование 6 (n=106) 250 -750 мг/сут Исследование 8 (n=184) *p<0. 05; **p<0. 01 в сравн. с Arvanitis и соавт. 1997; Borison и соавт. 1996; Small и соавт. плацебо 1997 †p=0. 07 в сравн. с плацебо

Сероквель: эффективность при позитивной симптоматике Среднее изменение показател я кластера продуктив ных симптомов по шкале BPRS от исходного уровня до 6 недели -1. 0 -0. 8 -0. 6 Сероквель Плацебо ** * -0. 4 -0. 2 0. 0 0. 2 0. 4 Фиксированная доза Индивидуальная доза 600 -750 <750 мг/сут Исследование 13 Исследование 6 (n=155) (n=106) Индивидуальная доза 250 -750 мг/сут Исследование 8 (n=184) *p<0. 05; **p<0. 01 в сравн. с плацебо Arvanitis и соавт. 1997; Borison и соавт. 1996; Small и соавт. 1997

Прямое и непрямое воздействие Сероквеля на негативную симптоматику Пат-анализ лечения Сероквелем Степень воздействия по изменению общей оценки по SANS от исходного уровня до окончания исследования *** Итого Прямое Продуктивные симптомы Депрессия ЭПС Непрямые ***p<0. 001 в сравн. с плацебо Tandon 2004

Цели длительного лечения Снижение ВСЕХ симптомов ([+]-ных, [-]-ных, аффективных, когнитивных) Поддержание ремиссии Профилактика рецидива Достигается путем установления хороших отношений психиатра и пациента, выбора хорошо переносимого средства для достижения приверженности пациента лечению

Продолжающееся улучшение у пациентов с шизофренией после лечения Сероквелем Улучшение Средние изменения общей оценки по шкале BPRS от исходного уровня -30 -20 -10 0 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 2. 5 3. 0 3. 5 4. 0 Время (годы) p<0. 001 в сравнении с исходным уровнем на всех моментах времени Kasper et al 2004

Дальнейшее улучшение после стабилизации у пациентов с шизофренией приеме Сероквеля Средняя оценка по CGI-S 6 5 4 Улучшение 3 2 1 0 Начало острой фазы Начало 4 открытого исследования 24 52 76 104 156 Время (недели) n=259; средняя доза 439 мг/день Суммарный анализ данных фазы OLE из 3 исследований Buckley 2004

Продолженное улучшение негативных симптомов у пациентов с шизофренией применении Сероквеля Среднее Улучшение изменение общей оценки по SANS по сравнению с исходным уровнем Недели р≤ 0, 001 для изменений по сравнению с исходным уровнем в каждый отрезок времени Kasper с соавт. , 2004

В улучшении позитивных симптомов Сероквель так же эффективен, как галоперидол, LSM Улучшение оценки по позитивной дополнительн ой шкале PANSS (%) от исходного уровня до конечной точки Сероквель 150 -750 мг/день средняя доза 490 мг/день (n=333) Галоперидол ≤ 20 мг/день средняя доза 12, 8 мг/день (n=368) Результаты метаанализа 4 рандомизированных исследований P= отсутствие значимых различий между видами лечения Неопубликованные данные (S 80) – LMS = среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов

Улучшение позитивных и негативных симптомов приеме атипичных нейролептиков Улучшение Среднее изменение в оценке PANSS Общая оценка Позитивные симптомы Негативные симптомы p= между вариантами лечения нет существенной разницы Метаанализ краткосрочных опубликованных исследований с использованием PANSS Tandon & Jibson, 2005

Улучшение общей оценки по шкале PANSS у пациентов, получавших Сероквель, оланзапин или рисперидон Улучшение Изменение общей оценки по шкале PANSS по сравнению с начальным уровнем (%) -35 -30 -25 -20 -15 Сероквел (n=25) -10 Оланзапин (n=25) Рисперидон (n=25) -5 0 7 2 3 4 5 6 8 Недели В течение первых 8 недель средние дозы составили 592 мг/день для Сероквеля, 15, 2 мг/день для оланзапинас соавт. , 2004 Sacchetti и 4, 5 мг/день для рисперидона 1

Перевод на Сероквель значительно улучшал депрессивные симптомы при шизофрении, независимо от эффекта предшествующего нейролептика † 6. 7 † 6. 1 † 5. 7 † 7. 2 *** Улучшение LSM изменения показателя шкалы CDSS от исходного уровня до 12 недели (LVCF) † 7. 2 *** *** Монотерапия. Сочетание оланзапином рисперидоном типичными антипсихо(n=60) (n=50) нейролептиками тиков (n=160) (n=131) Статистический анализ всех Предшествующий нейролептик включенных больных; †Исходный средний показатель ***p<0, 001 по сравнению с исходным показателем Галоперидол в низких дозах (n=38) Irmansyah и др. 2002

Перевод на Сероквель уменьшал акатизию при шизофрении, независимо от эффекта предшествующего нейролептика Улучшение LSM изменение показателе й шкалы BARS от исходного уровня до 12 недели (LVCF) † 0. 6 † 0. 8 † 0. 6 † 1. 0 *** *** Монотерапия оланзапином (n=60) *** Монотерапия. Сочетание рисперидоном типичными антипсихо(n=50) нейролептиками тиков (n=160) (n=131) Предшествующий нейролептик Анализ безопасности † Исходный средний показатель ***p<0, 001 по сравнению с исходным уровнем Галоперидол в низких дозах (n=38) Larmo и др. 2002; 2005

Схема при переходе на Сероквель с внутримышечных нейролептиков Традиционные внутримышечные нейролептикиa День Сероквельb 1 Однократная доза - 2 Однократная доза 200 мг 3 Сниженная доза 400 мг 4 Сниженная доза 600 мг 5 - 800 мг 6 -15 - До 750 мг/сут a. Галоперидол b. Исследуемые и / или клотиапин препараты назначали дважды в день Corsini и др. 2005

Атипичные нейролептики купируют острые состояния через сходные промежутки времени Дни Keks и др. 2004

Действие Сероквеля развивается быстро Улучшение -0. 4 Среднее изменение показателе -0. 3 й шкалы BPRS -0. 2 в 1 неделю -0. 1 Сероквель 150– 750 мг/сут Плацебо * * ** 0. 0 0. 1 0. 2 Возбуждение *p<0, 05; **p<0, 01 по сравнению с плацебо Напряжение Депрессия Small и др. 2004

Быстрое снижение степени «агрессивности к окружающим» приеме Сероквеля редукция 83% в течение 24 часов Средний показатель подшкалы OAS «агрессивность к окружающим» 1 (Исходно) Дни ** * 2 n=36 Диапазон доз 100 -800 мг/сут; 5 дней исследования ***p<0, 001 по сравнению с исходным уровнем (день 1) Ganesan и др. 2005

Изменения показателя психоза BPRS стали значимыми на 5 день Средний показатель психоза по BPRS 14 12 10 ** Улучшение 8 6 4 2 0 Исходно День 1 День 2 День 3 **p<0, 01 по сравнению с исходным уровнем День 4 День 5 Ganesan и др. 2003

Сероквель: ранее значимое уменьшение ажитации Улучшение Среднее изменение показателя PANSS-EC * Исходное 4 * 5 7 14 День *p<0, 05 по сравнению с традиционным началом p<0, 001 по сравнению с исходным уровнем на всех моментах времени Pae и др. 2005

Сероквель в дозе 600 мг/сут снижает враждебность и агрессивность * * Улучшение Изменение показателей по сравнению с исходным уровнемa aданные за 6 недель *p<0, 05 по сравнению с плацебо Hellewell и др. 1998

Улучшение позитивной симптоматики и показателей враждебности приеме Сероквеля Улучшение Изменения -3. 5 LSM -3. 0 показателя шкалы BPRS -2. 5 от исходной -2. 0 до конечной -1. 5 точки *** Сероквель Плацебо ** ** -1. 0 * -0. 5 -0. 0 0. 5 (n=281) (n=108) (n=245) (n=93) (n=192) (n=75) Альтернативный Кластер Альтернативный положительных кластер враждебности фактор симптомов *p<0, 05; **p<0, 01; ***p<0, 001 между методами лечения LSM, минимальные средние квадратичные (n=171) (n=66) Враждебность Arango & Bernardo 2005

Прямое и непрямое воздействие на враждебность Пат-анализ терапии Сероквелем Позитивные симптомы (изменение от исходного уровня, PSCS) Седация (число дней) Прямое Лечение Сероквелем Н Не еп ря мо ям е ое пр Враждебностьa % общего эффекта HC FV Прямое за счет положительных симптомов за счет седации 13 37 50 6 38 56 25 Пункт «враждебность» 71 4 PSCS, показатель кластера положительных симптомов; a. Шкала враждебности, или альтернативный кластер враждебности (HC), или альтернативный фактор V (FV) Arango & Bernardo 2005

Изменения суммарного показателя когнитивной функции Время исследования Суммарный показатель когнитивной функции Среднее значение в контрольной группе Улучшение * * *p<0, 05 в сравнении со стандартными антипсихотическими препаратами Рандомизированное 6 -месячное простое слепое исследование с Velligan и соавт. , 2003 переключением

Сероквель: положительное влияние на беглость речи, внимание и вербальную память превосходит влияние галоперидола 1. 5 Изменения стандартизованных z-индексов через 1. 0 24 недели в сравнении с исходными 0. 5 значениями Сероквель 600 мг/сут. (n=26) Сероквель 300 мг/сут. (n=17) Галоперидол 12 мг/сут. (n=15) * * * 0. 0 -0. 5 Тест Хопкинса Словесноцветовой тест на словесную обучаемость Струпа *p<0, 05 в сравнении с галоперидолом Тест замены Тест связи чисел Повторение цифровых (A и B) параграфа символов Беглость речи Velligan и соавт. , 2002

Сероквель улучшает когнитивную функцию в той же степени, что и рисперидон Корреляция Пирсона Рисперидон Сероквель Harvey и соавт. , 2005

Заключение n n Когнитивное расстройство является важным симптоматическим проявлением шизофрении и тесно связано с функциональным исходом Атипичные антипсихотические препараты вызывают более значимое улучшение когнитивной функции, нежели типичные антипсихотические препараты • Атипичные антипсихотические препараты вызывают менее выраженные ЭПС, нежели типичыне антипсихотические средства, хотя между отдельными препаратами существуют четкие различия n Сероквель • Улучшает когнитивную функцию у пациентов с шизофренией в краткосрочных и долгосрочных исследованиях • Выраженность ЭПС на уровне плацебо способствует минимизации потребности в применении антихолинергических препаратов

Сероквель уменьшает выраженность симптомов депрессии и тревожности у пациентов с шизофренией Улучшение Среднее изменение показателей BPRS на 6 -й неделе в сравнении с исходным 0. 0 Тревожность Фактор Ia -0. 2 -0. 4 -0. 6 -0. 8 *** Сероквель Плацебо a. Комбинация соматической озабоченности, тревоги, чувства вины и депрессивного настроения Метаанализ 3 исследований, включивших 422 пациента с шизофренией или шизоаффективными расстройствами ***p<0, 001 в сравнении с плацебо Cutler 2001

Сероквель значительно уменьшает выраженность депрессивной симптоматики у пациентов с шизофренией ** Улучшение Среднее изменение показателя BDI Сероквель (n=11) Галоперидол (n=11) **p<0, 01 в сравнении с исходным уровнем Средняя доза: сероквель 468 мг/сут. ; галоперидол 16 мг/сут. 6 -месячное, рандомизированное, двойное слепое исследование Purdon и соавт. , 2001

Сероквель, в отличие от галоперидола, значительно улучшает настроение у пациентов, не отвечающих на фторфеназин Изменение LSM для показателя депрессивного настроения Кея по шкале PANSS с 4 -й по 12 -ю недели -8 * -6 -4 -2 0 Сероквель 600 мг/сут. (n=11) Галоперидол 20 мг/сут. (n=19) *p<0, 05 в сравнении с галоперидолом Депрессивный фактор = тревожность, вина, депрессия, соматическая обеспокоенность, рассеянность Популяция с исходным показателем ≥ 20 8 -недельное, рандомизированное, двойное слепое исследование Исследование PRIZE Данные в файле (S 65) - Astra. Zeneca

Переход на сероквель приводит к снижению депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией Средний общий показатель CDSS Исходно 12 -недельное LVCF *** ** Отсутствие исходной депрессии (n=242) Исходная депрессия (n=207) **p<0, 01; ***p<0, 001 в сравнении с исходным уровнем, по данным изменения LSM Показатель CDSS <6 соответствует отсутствию клинической депрессии De Nayer и соавт. , 2003

Сероквель: при терапевтических дозах частота развития ЭПС такая же, приеме плацебо Пациенты (%) Плацебо 75 (n=51) (n=53) 150 (n=48) 300 (n=52) Доза Сероквеля (мг/день) 600 (n=51) 750 (n=54) Данные исследования продолжительностью 6 недель Arvanitis и соавт. 1997; неопубликованные данные (S 57) - Астра. Зенека

Улучшения ЭПС после перехода на Сероквель Улучшение Средний -0. 4 угловой коэффици -0. 3 ент * Предыдущий нейролептик Сероквель -0. 2 -0. 1 0. 0 Принудительное уравновешивание (n=24) AIMS (n=24) *p<0. 05 в сравнении со средним угловым коэффициентом ‘ 0’ Cortese et al 2004

Сероквель: благоприятное изменение массы тела при долгосрочном применении Среднее 20 изменен 15 ие массы 10 телаa 5 (кг) 0 -5 -10 -15 -20 Общее (n=661) <18. 5 (n=26) 18. 5 to <25 (n=325) 25 to <30 (n=189) >30 (n=121) Начальный ИМТ (кг/м 2) a. Через >26 недель Средняя модальная доза 467 мг/день Brecher и соавт. 2005

Сероквель: Минимальное увеличение массы тела во время натуралистического исследования l Во время многоцентрового, натуралистического исследования продолжительностью 6 месяцев была проведена оценка эффективности и переносимости Сероквеля у 2029 амбулаторных пациентов с шизофренией l В конечной точке было показано, что Сероквель (средняя доза 449. 3 мг/день) вызывает увеличение массы тела на +0. 2 кг (p<0. 05 в сравнении с исходной) l У пациентов с начальным ИМТ >30 кг/м 2 наблюдалось снижение массы тела (от -1. 4 до 1. 9 кг) Tafalla & Herranz 2003

Неблагоприятные последствия повышения уровня пролактина Сексуальная дисфункция Рак груди Увеличение груди Остеопороз Повышенный уровень пролактина Снижение фертильности Галакторея Сердечнососудистые расстройства Аменорея Halbreich и соавт. 2003

Сероквель во всем диапазоне доз: воздействие на уровень пролактина идентично плацебо 20 Среднее изменение уровня пролактина 15 (мкг/л) от начального значения 10 до конечной 5 точки ** 0 -5 Плацебо 75 150 300 Сероквель (мг/день) **p<0. 01 в сравнении с плацебо 600 750 Галоперидол 12 мг/день Arvanitis и соавт. 1997

Сексуальная дисфункция, связанная с антипсихотическим лечением Пациенты (%) *** * Традиционный нейролептик Клозапин Рисперидон Оланзапин Сероквель *** *p<0. 05; ***p<0. 001 в сравнении с Сероквелем Структурированная анкета; пациенты с шизофренией результат, полученные по прошествии 6 недель Knegtering и соавт. 2002

Сонливость – преходящий эффект у пациентов, получающих Сероквель Пациенты (%) Медианная продолжитель ность 8 дней 1 10 20 30 40 Продолжительность (дни) 50 60 70 80 90 Оценка первых 100 дней лечения; пациенты, у которых сонливость наблюдалась в течение >100 дней, объединены в набор данных на день 100; В случае, если день прекращения сонливости не отмечен, им считается последний день лечения. Goldstein и соавт. 2005

Сероквель: результаты безопасности и лабораторных исследований l Отсутствуют клинически значимые сердечные аритмии или нарушения интервалов сердечного ритма – отсутствует необходимость мониторинга ЭКГ l Отсутствуют клинически значимые лабораторные результаты – отсутствует необходимость регулярного анализа крови – отсутствует необходимость мониторинга состояния щитовидной железы и печени Meats 1997; Неопубликованные данные (S 2) - Астр. Зенека

Важность хорошо переносимого лечения при шизофрении Хорошо переносимое лечение Большая приемлемость лечения пациентом Увеличение соблюдений указаний врача Основа достижения положительного для пациента результата

Сероквель: обширные улучшения качества жизни Доля пациентов (%) 0 20 40 60 80 100 Улучшилось общее самочувствие Имеют более позитивный взгляд на жизнь Чувствуют себя более способными достичь что-либо Чувствуют себя более расслабленными Чувствуют себя более уверенными Чувствуют себя более способными выдержать стресс Чувствуют себя более энергичными Чувствуют себя более счастливыми в отношениях Испытали улучшения сексуальной жизни n=129 Hellewell и соавт. 1999

Более высокие дозы Сероквеля вызывают больший ответ Улучшение LSM изменения общего показателя BPRS (LVCF) относительно исходного уровня ** * * ** † * *** † * Время (недели) *p<0. 05; **p<0. 01; ***p<0. 001 относительно плацебо †p<0. 05 Сероквель 150 -250 мг/день относительно Сероквель 150 -750 мг/день Результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования LSM, среднее по методу наименьших квадратов Неопубликованные данные - Astra. Zeneca

Сероквель 400 -800 мг/день: наиболее часто используемый интервал доз при психозах Объединенные данные OLE для пациентов, получавших лечение Сероквелем вплоть до 1 года Пациентыa (%) Средняя доза Сероквеля (мг/день) n=1085 a. Пациенты с шизофренией, шизоаффективным расстройством или биполярным расстройством Взято из Arvanitis & Rak 1997; Неопубликованные данные (S 118) - Астра. Зенека

Дозирование Сероквеля при шизофрении На основании клинического опыта 750 мг при необходимости 600 мг 400 мг 600 мг 200 мг 1 Дни терапии 2 3 4 Целевая доза для большинства пациентов Не отражает текущие указания к применению для начала лечения пациентов с шизофренией; использовались дозы выше 800 мг Smith и соавт. 2005; Arango & Bobes 2004

Руководящие принципы при переключении на прием Сероквеля Перекрестное титрование дозы для пациентов с клинически стабильным состоянием Целевая 100 доза (%) 75 Сероквель Принимаемый/предыдущий нейролептик 50 25 0 0 1 2 3 4 5 Время (дни) 6 7 8 De Nayer и соавт. 2003

Руководящие принципы при переключении на прием Сероквеля: Двойное назначение для продолжительного контроля симптомов Доза Сероквель Принимаемый/предыдущий нейролептик Время (недели) Weiden 2005

Сероквель: Эффективность при шизофрении n n n n Эффективность сравнима или больше, чем у других нейролептиков Эффективность при положительных и отрицательных симптомах Улучшает депрессивные симптомы Улучшает когнитивные функции Уменьшает агрессивность и враждебность Эффективность у пациентов, «частично отвечающих на лечение» Эффективность сохраняется в течение длительного периода времени (52 недели)

Сероквель: переносимость при шизофрении Уникальный профиль переносимости l Частота случаев ЭПС не отличается от таковой для плацебо во всем диапазоне доз l Частота случаев ЭПС не увеличивается при долговременном применении l Низкий риск поздней дискинезии l Низкий уровень половых дисфункций (уровень пролактина эквивалентен таковому для плацебо на протяжении всего диапазона дозирования) l Существенно более низкий уровень пролактина, чем применении стандартных нейролептиков l Благоприятный профиль изменения массы тела при долговременной монотерапии l Отсутствие клинически значимых воздействий на интервал QT - нет необходимости мониторинга ЭКГ