Медицински факултет при МУ Со Катедра по

Медицински факултет при МУ – Со Катедра по фармакология и токсико 1431 София, ул. “Здраве” № 2, тел. /факс 02/ 91 ЛЕКАРСТВЕНА ТОКСИКОЛОГИЯ Резюме на лекционния курс за студенти по хуманна и дентална медицина от III до VI курс Доц. д-р Р. Николов, дм www. medpharm-sofia. eu

Нежелани лекарствени реакции (НЛР) – странични и токсични НЛР – всеки вреден и/или нежелан ефект на лекарството, приложено по лекарско предписание в терапевтични дози. qдоза-зависими – (95%): напр. сънливост и седация, предизвикани от приемане на бензодиазепини, барбитурати, седиращи Н 1 -блокери

Различават се следните групи НЛР: qтип А (augmented) – странични ефекти; токсични ефекти; вторични ефекти; нежелани ефекти, свързани с лекарствени взаимодействия qтип B (bizarre) – алергични реакции; псевдоалергични реакции; лекарствен интолеранс; идиосинкразия qтип C (chronic) qтип D (delayed) qтип E (end of use)

Нежелани реакции на лекарствата тип А – наблюдават се често; доза-зависими; свързани с механизма на действие на лекарството; могат да бъдат предвидени; ниска смъртност; странични ефекти, вторични ефекти, токсични ефекти, нежелани ефекти, свързани с лекарствени взаимодействия. тип B – наблюдават се рядко; не са зависими от дозата; не са свързани с механизма на действие на лекарството; не могат да бъдат предвидени; висока смъртност; алергични реакциия, псевдоалергични реакции, идиосинкразия, лекарствен интолеранс. тип C – наблюдават се рядко; зависими са от кумулативната доза на лекарството; хипофункция на надбъбречната жлеза при лечение с ГКС. тип D – наблюдават се рядко; обикновено са доза-зависими; развиват се при продължително приемане на лекарството или по време на критичен период; късна дискинезия при продължително лечение с невролептици, тератогенно действие, канцерогенно действие тип E – наблюдават се рядко; развиват се скоро след прекъсване на приема на лекарството; опиоиден абстинентен синдром, rebound хипертония при употреба на бета-блокери.

Според честотата НЛР са: qчесто наблюдавани – от 1 до 10 потребители на 100 qнечесто наблюдавани – от 1 до 10 потребители на 1000 qредки – от 1 до 10 потребители на 10 000

Рискови фактори за НЛР – възрастни qхората след 60 години са по-често склонни към кръвоизливи по време на лечение с хепарини, чувствителни на лечение с мощни опиоидни аналгетици, имат по-висок риск от прояви на дигиталисова токсичност и хипокалиемия, предизвикана от терапия с диуретици qповишената рецепторна

Рискови фактори за НЛР – детска възраст q. Новородените деца (особено недоносените) показват по-висок риск от прояви на НЛР, което е вероятно свързано с непълното развитие на ензимните системи, участващи в метаболизма на лекарствата q. Прилагането на chloramphenicol

Рискови фактори за НЛР – пол q. При жените по-често в сравнение с мъжете се наблюдават прояви на НЛР, особено от страна на СЧТ. q. Жените са по-чувствителни към токсичните ефекти на digoxin

Други рискови фактори за проява на НЛР: q. Едновременно приемане на няколко лекарства (полипрагмазия – употреба на > 5 лекарства) q. Пациенти с анамнестични данни или доказани алергични болести q. Пациенти с предшестващи прояви на НЛР q. Пациенти с нарушена бъбречна

Повечето НЛР са свързани с основното фармакологично действие на лекарството. Например: qортостатична хипотония – 1 адренорецепторни антагонисти qкървене – антикоагуланти и други тромболитични лекарства qседация – анксиолитици, хипнотици qхипогликемия – инсулини

Идиосинкразия q. Индивидуална непоносимост към лекарството, която се наблюдава у малък брой лица и в повечето случаи се дължи на генетични фактори vchloramphenicol – апластична анемия vchloroquine, primaquine – хемолиза vкислородна вода – некроза на кожата

Алергични реакции q. Лекарствата като малки молекули (< 1000 D) (хаптени) предизвикват алергични реакции след свързване с плазмените протеини. q. Класифицират се в 4 типа: Тип I – анафилактични (уртикария/ангиоедем, анафилактичен шок) Тип II – цитотоксични (хемолитична анемия, левкопения, тромбоцитопения) Тип III – имунокомплексни (васкулит,

Лекарства, които най-често предизвикват анафилактични НЛР: • пеницилини • streptokinase • asparginase • insulin • dextran • ваксини и серуми • ACE инхибитори – ангиоедем

Лекарства-предизвиканите хематологични реакции могат да протичат по II, III и IV тип • хемолитична анемия – сулфонамиди, dapsone, primaquine, methyldopa • агранулоцитоза – propylthiouracil, thiamazole, aminophenazone, indomethacin, chloramphenicol,

Лекарства-индуцирания системен lupus erythematosus протича по II тип хиперчувствителност. • procainamide • metyldopa • hydralazine • penicillamine • сулфонамиди • acebutalol

Тип IV (забавени) алергични реакции – медиират се от Т-клетки qтип IVa – Th 1; активиране на моноцити и освобождаване на цитокини (IL-1, IL-2, IL-4) Примери: контактни дерматити qтип IVb – Th 2; освобождаване на IL-5 и IL-4, еозинофилно възпаление Примери: макулопапулозни обриви, булозни обриви qтип IVc – цитотоксични Т-клетки; освобождаване на перфорин и гранзим B Примери: макулопапулозни обриви, булозни обриви, пустулозни обриви qтип IVd – Т-клетки; освобождаване на IL-8, неутрофилно възпаление

Токсични ефекти на лекарствата q. Развиват се при предозиране на лекарството q. При наличие на бъбречна или чернодробна недостатъчност у пациента може да се прояви

Невротоксичност на Isoniazid q. Периферна невропатия – развитието й зависи от дозата; по-често се наблюдава у пациенти, които не получават пиридоксин (vitamin B 6) и при “бавните ацетилатори” q. Енцефалопатия – изониазид се конкурира с пиридоксал-5 -фосфата за декарбоксилазата, необходима за синтеза на ГАМК; КК – гърчове q. Неврит на зрителния нерв

Невротоксичност на Еthambutol q. Неврит на зрителния нерв – дозазависим нежелан ефект; наблюдава се особено при дози > 10 g; проявява се с намалена зрителна острота и нарушение на цветното зрение (не се различават червения и зеления цвят); профилактика – използване на по-ниски дози, консултации с

Ототоксичност q. Аминогликозидни антибиотици – стрептомицин, амикацин, гентамицин q. Бримкови диуретици – Furosemide q. Салицилати (салицилово пиянство) – при предозиране на аспирин: гадене, повръщане, шум в ушите, намален слух, световъртеж, главоболие q. Quinine – цинхонизъм: главоболие, шум в ушите, световъртеж, повръщане, диария q. Cisplatin – шум в ушите, глухота

Токсична ретинопатия q. Наблюдава се при лечение с: 1)Антималарийни лекарства – Chloroquine, Hydroxychloroquine; проявява се при дози > 100 g/год. 2)Фенотиазинови невролептици – Chlorpromazine, Thioridazine и др. ; проявява се при дози > 200 mg/24 h за 1 година q. Дължи се на избирателност към меланина q. Характеризира се с перицентрално

Хепатотоксичност • paracetamol: дневна доза >7, 5 g/24 h за възрастни и > 4 g/24 h за деца • halothane • sodium valproate • isoniazide • ketoconazole • methotrexate • chlorpromazine

Нефротоксичност q. НСПВЛ q. ACE инхибитори q. Аминогликозиди q. Сулфонамиди q. Amphothericin B – 80% q. Ciclosporine q. Methicillin q. D-penicillamine

Улцерогенно действие върху гастродуоденалната лигавица ØНСПВЛ (особено аспирин) ØГКС (напр. Prednisone, Prednisolone) ØReserpine (във високи дози) q. Механизъм на улцерогенно действие на НСПВЛ: инхибиране синтеза на мукозопротективните простагландини (PGE 1 и PGE 2) и простациклин (PGI 2)

Левкопения и агранулоцитоза q. Тиоамиди – Thiamazole q. Цитостатици q. Фенотиазини – Chlorpromazine q. Трициклични антидепресанти q. Сулфонамиди – Co-trimoxazole q. Captopril q. Ticlopidine q. НСПВЛ – Indomethacin, Phenylbutazone, Aminophenazone, Metamizole q. Zidovudine q. Zalcitabine q. Chloramphenicol

Лекарства-индуцирана фототоксичност qamiodarone (сиво-синьо оцветяване на кожата) qтиазидни диуретици qтетрациклини qфлуорохинолони q. НСПВЛ qневролептици qgriseofulvin

q. Токсокинетика Характеризира пътя на постъпване, разпределение, биотрансформация и извеждане на отровата от организма. q. Токсодинамика Характеризира действието на отровата върху различни функции и структури на организма, механизма на специфичното й действие и

Пътища на постъпване на отровата в организма q. През устата – 76% q. Чрез инхалиране – 8% q. През кожата – 6% q. Други – 10%

Бионаличност (F) Представлява фракцията от приложената доза на лекарството, която достига в непроменен вид системното кръвообращение. – i. v. = 100%

Обем на разпределение – Vd r. Хипотетичния обем на течност в организма, необходим за пълното разтваряне на приложената доза на лекарството с цел достигането на определена концентрация в плазмата. Vd = D (mg) [L] C (mg/L) D – еднократна доза на лекарство

q. Лекарства с Vd < 5 L се разпределят в плазмата – напр. аспирин. q. Лекарства с Vd < = 5– 15 L се разпределят в екстрацелуларното пространство - напр. аминогликозидни антибиотици. q. Лекарства с Vd > 15 L се разпределят в интрацелуларното пространство. q. Лекарства с Vd > 46 L се разпределят в тоталната телесна течност и се натрупват в тъканите – напр. амиодарон

Метаболизъм на лекарствата q. Извършва се предимно в черния дроб; в по-малка степен – СЧТ, бъбреци, бял дроб, плазма, кожа Цел на метаболизма: q. Прекратяване на действието на лекарствата q. Получаване на метаболити с повисока полярност q. Излъчване на лекарството или на

q. Реакции от I фаза – хидролиза, редукция, окисление (микрозомално и немикрозомално) q. Реакции от II фаза – конюгация с глюкуронова киселина, конюгация с глицин, конюгация с глутатион, ацетилиране,

Ензимна индукция q. Някои лекарства стимулират синтеза на микрозомалните оксидази със смесена функция (системата на CYP 450) и ускоряват метаболизирането на лекарствата, приемани заедно с тях q. Лекарства-ензимни индуктори: phenobarbital, rifampicin, phenytoin,

Ензимна инхибиция q. Някои лекарства инхибират синтеза на микрозомалните оксидази със смесена функция (системата на CYP 450) и забавят метаболизирането на лекарствата, приемани заедно с тях q. Лекарства-ензимни инхибитори: omeprazole, chloramphenicol,

Екскреция (излъчване) на лекарствата q. Бъбречна q. Жлъчна q. Стомашно-чревна q. Белодробна q. Слюнчена q. Потна q. Излъчване с кърмата

Плазмен полуживот (t 1/2) qвремето, за което плазмената концентрация на лекарството намалява с 50%.

Токсидром Toxicon (гр. ) – стрела с отровен край Dromos (гр. ) – пробег q. Синдром, предизвикан от специфичен токсин (отрова)

Основни токсидроми q. Антихолинергичен q. Симпатомиметичен q. Холинергичен q. Серотонинов q. Опиоиден q. Седативно-сънотворен

Антихолинергичен токсидром qсухост на кожата и лигавиците qтопла кожа qтахикардия qнарушения на психичния статус qмидриаза и циклоплегия qнамалена моторика на чревния тракт (констипация)

Симпатомиметичен токсидром qпсихомоторна възбуда qхипертензия qтахикардия qповишено изпотяване (диафореза) qхиперпирексия qмидриаза qтремор qпри тежки случаи на отравяне е възможно да се наблюдават

Серотонинов синдром qразвива се приемане на лекарства, които повишават синаптичната концентрация на серотонин (5 -HT): селективни инхибитори на невроналното захващане на 5 -HT, инхибитори на МАО, Dextrometorphan q. Употреба на MDMA (“екстази”)

Опиоиден токсидром q. Oпиоидите са природни или синтетични вещества, които притежават морфиноподобни ефекти. q. Опиатите са веществата с природен произход като напр. morphine и codeine, които се изолират от растението Papaver somniferum (сънотворен мак). q. Синтетични аналози – pethidine, methadone, propoxyphene, fentanyl q. Симптоми - потискане на ЦНС, миоза, потискане на дишането, брадикардя, хипотензия, намалена чревна

Седативно-сънотворен токсидром q. Наблюдава се при предозиране на бензодиазепини, барбитурати, етанол и др. q. Седативно-сънотворните лекарства предизвикват доза-зависими ефекти върху ЦНС: в малки дози обикновено се получава седативен ефект (седация); с увеличаване на дозата предизвикват сънотворен ефект (хипноза) и обща анестезия (наркоза); още поголямо увеличаване на дозата води до потискане на дихателния и съдовия център в продълговатия мозък (развива се кома, която може да завърши със смърт ).

Ефекти върху ЦНС Смърт Кома Обща анестезия Хипноза Седация Доза бензодиазепини барбитурати

Бензодиазепинов токсидром q. Степента на потискане на ЦНС при предозиране на бензодиазепини се колебае от умерена сънливост до кома. q. Основни прояви на интоксикацията са мускулна слабост, сънливост, атаксия и летаргия (дълбок сън). При венозно въвеждане на бензодиазепини може да се наблюдава временна хипотензия и потискане на дишането. q. Лечение – стомашна промивка с активиран въглен, специфичен антидот (Flumazenil) и дихателна реанимация (при

Принципи на лечение на остро отравяне q. Идентификация на токсичния фактор q. Спешни мероприятия за поддържане на дишането и хемодинамиката q. Предотвратяване на резорбцията на отровата – повръщане, стомашен лаваж, промивка с активиран въглен q. Ускорено елиминиране на

Стомашен лаваж (промивка на стомаха) qмеханично премахване на токсините посредством орогастрална тръба (сонда) с подходящ за възрастта диаметър; през сондата се извършва промиване на стомаха с 50– 100 ml физиологичен разтвор при деца и с 250 ml физиологичен разтвор при възрастни. qизвършва се при условие, че не са изминали > 5 h от приема отровата qефективна е когато е направена до 1 h след отравянето (в този случай е

Активиран въглен (Carbo activatus) q. Активираният въглен е фин черен прах без вкус и миризма qима голяма абсорбираща повръхност: 1 g – 1000 до 2000 m 2 qполучава се при изгаряне на различни органични съставки – дървесина (бук, бреза, ела, липа, топола, дъб), черупки на кокосови орехи, нефт, ориз, нишесте

Активираният въглен е ефективен при отравяне със следните лекарства: q. Парацетамол q. Трициклични антидепресанти q. Фенотиазинови невролептици q. Антихистамини q. Фенитоин q. Барбитурати q. Дигоксин q. Хинидин q. Хинин q. Морфин q. Аспирин q. Атропин q. Арсен

Токсини и лекарства, които не се адсорбират от активиран въглен: q. Алкохоли q. Органофосфати q. Карбамати q. Малки йони (литий или калий) q. Метали (напр. олово, желязо) q. Киселини и основи q. Хидрокарбони q. DDT (dichloro diphenyl trichlorethane)

Осмотични лаксативни средства qприлагат се при отравяне с препарати, съдържащи бавноосвобождаващи се лекарствени вещества. q. Осмотичните лаксативни средства елиминират токсичните вещества от чревния тракт чрез предизвикване на дефекация. q. Най-често за тази цел се използват 70% разтвор на сорбитол в доза 1– 2 ml/kg или 10% магнезиев сулфат в доза 2– 3 ml/kg, приет през устата или влеят през сондата. q. При деца < 12 години не се препоръчва

Иригация на целия чревен тракт (очистителна клизма) qизвършва се с полиетиленгликол, електролитен разтвор (Colyte) или калиев хлорид (при възрастни в обем 1– 2 L) q. Прилага се при: -отравяния с лекарства във форма със забавено освобождаване -отравяния с вещества, които се елиминират през чревната лигавица (морфин, трициклични антидепресанти, фалоидин) -ниска ефективност на активния въглен

Детоксична депурация на ниво хуморална среда q. Форсирана диуреза q. Диуреза с изменение на p. H на урината q. Хемодиализа q. Хемоперфузия q. Перитонеална диализа q. Плазмафереза q. Хемофилтрация

Форсирана диуреза qфорсираната диуреза е основен метод на елиминиране на отровата или лекарствата през бъбреците qизвършва се посредством въвеждане на инфузионни разтвори (водно-електролитни, аминокиселинни, монозахаридни – 10– 20% разтвор на глюкоза).

Диуреза с изменение на p. H на урината – алкализиране на урината q. Цел на лечението е достигане на р. H на урината 7, 5– 8, 5 q. Постига се чрез венозно въвеждане на 8, 4% натриев хидрогенкарбонат в доза 1– 2 m. Eq/kg i. v. за 3– 4 h q. Провежда се предимно при

Диуреза с изменение на p. H на урината – подкиселяване на урината q. Цел на лечението е достигане на р. H на урината 5, 5– 6, 5 q. Постига се чрез въвеждането на Ammonium chloride в доза 75 mg/kg/24 h p. o. , разделена на 4– 6 приема q. Провежда се предимно при

Хемодиализа – ефективен метод на лечение при отравяне с лекарства, които имат qниска молекулна маса (< 500 D) qдобра разтворимост във вода q. СПП 70– 80% qмалък обем на разпределение (напр. аспирин)

Антидот q. Произлиза от гръцките думи против и давам гр. anti – против + didonai – давам q. Антидотите са вещества, които посредством своето специфично действие противодействат на отровата, намаляват ефекта и увеличават нейното елиминиране или възпрепятстват проникването й в организма. q. За много лекарства и отрови няма

Специфични антидоти q. Антагонисти на опиоидите: Naloxone, Naltrexone, Nalmephene q. Антагонисти на бензодиазепините: Flumazenil q. Антагонисти на недеполяризиращите миорелаксанти: Neostigmine, Galantamine q. Реактиватори на холинестеразата: Obidoxime, Pralidoxime

Антидоти, повлияващи метаболизма на отровата N-acetylcysteine: антидот при предозиране на парацетамол qдонор на сулфхидрилни групи (SH), необходими за възстановяването на глутатиона qоблекчава сулфатирането на неметаболизирания парацетамол qдозиране – 140 mg/kg p. o. ,

Антидоти, повлияващи метаболизма на отровата q Еthanol: антидот при отравяне с метанол и етиленгликол q предотвратява образуването на токсични метаболити, свързани с метаболизирането на метанол и

Отравяне със седативносънотворни лекарства

Сънотворни лекарства q. Бензодиазепини – Nitrazepam, Cinolazepam, Midazolam, Triazolam q“Z-лекарства” - Zolpidem, Zopiclone, Eszopiclone) q. H 1 -блокери – Diphenhydramine, Doxylamine q. Агонисти на мелатониновите рецептори – Ramelteon q. Барбитурати (Amobarbital,

Модулиращи места на свързване на бензодиазепини и барбитурати върху GABAA-ергичния рецептор (адаптирана по схема на National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, USA)

Zolpidem qимидазопиридинов дериват q. Фармакокинетика: орална бионаличност 70%; СПП 92%; има t 1/2 1, 5– 3, 5 h qвзаимодейства с алфа 1 съдържащи GABAA-eргични рецептори ( 1 -рецептори) qеухипнотичен ефект qминимален миорелаксиращ ефект

Zopiclone qциклопиролон qзасилва централния инхибиращ ефект на GABAчрез взаимодействие с алфа 1 -съдържащи GABAAрецептори q. Фармакокинетика: орална бионаличност 70%; СПП 45%; има t 1/2 3, 5– 6 h q. НЛР: метален вкус, гадене, повръщане, кожни обриви,

Бензодиазепини r. Бензодиазепините засилват инхибиращото действие на GABA чрез свързването им със специфични бензодиазепинови рецептори (1 и 2) rувеличават честотата на отваряне на GABAA-свързаните хлорни канали и водят до хиперполяризация на невроналната постсинаптичната мембрана.

Бензодиазепини, прилагани като сънотворни средства еухипнотичен ефект q. Nitrazepam (Berlidorm®): tab. 5 mg q. Cinolazepam (Geroderm®): tab. 40 mg q. Midazolam (Dormicum®) q. Triazolam (Halcion®)

Отравяне с бензодиазепинови хипнотици qсимптомите настъпват 30– 120 min след случайно или преднамерено предозиране на бензодиазепиновия препарат qнаблюдават се сомнолентност, мускулна слабост, накъсана реч, летаргия (дълбок сън), атаксия q. При тежки случаи – потискане на дишането, кома и хипотермия qобикновено зениците са разширени

Лечение на бензодиазепиново отравяне q. Дихателна реанимация q. Стомашна промивка с активиран въглен q. Специфичен антидот – Flumazenil в доза 0, 1– 0, 2 mg i. v като при необходимост се повтаря през 1 min до максимална доза 3 mg

Барбитурати q. Барбитуратите потенцират и удължават инхибиращия ефект на GABA и глицин в ЦНС qувеличават продължителността на отваряне на GABAA-свързаните хлорни канали qвъв високи дози инхибират възбуждащия ефект на глутамат и блокират натриевите канали.

Класификация на барбитуратите според продължителността на фармакологичното действие q. Барбитурати с ултракъсо действие (< 0, 5 h): Thiopental, Methohexital q. Барбитурати с кратко действие (3– 4 h): Pentobarbital, Secobarbital q. Барбитурати с интермедиерно действие (4– 6 h): Amobarbital, q. Барбитурати с продължително действие (6– 12 h): Phenobarbital

Отравяне с барбитурати q. Потенциално фатална доза за барбитуратите с кратко действие е 2– 3 g, а за phenobarbital е 6– 10 g qнаблюдават се летаргия, накъсана реч, нистагъм, атаксия. qпри тежка интоксикация хипотония, кома, потиснато дишане qхипотермия

Лечение на отравяне с барбитурати q. Дихателна реанимация и дишане q. Овладяване на хипотонията чрез въвеждане на инфузионни разтвори и пресорни средства q. Стомашна промивка с активиран въглен q. Ускорено елиминиране на отровата чрез провеждане на форсирана диуреза с алкализиране на урината q. Няма специфичен антидот

Отравяне с антидепресанти

q. Трициклични антидепресанти (TCA): Amitriptyline, Nortriptyline, Doxepine, Imipramine, Desipramine, Clomipramine q. Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин: Fluoxetine, Sertraline, Citalopram q. Инхибитори на обратното захващане на серотониннорадреналин: Venlafaxine, Duloxetine, Amoxapine

q Атипични антидепресанти: Bupropion, Mirtazapine, Nefazodone, Trazodone - инхибитори на обратното захващане на допамин-норадреналин: Bupropion - блокери на пресинаптичните автои хетеро- 2 -рецептори: Mirtazapine - блокери на постсинаптичните 5 HT 2 рецептори: Nefazodone, Trazodone

Трициклични антидепресанти r. Amitriptyline r. Nortriptyline r. Imipramine r. Desipramine r. Clomipramine r. Doxepine

Трициклични антидепресанти q. Механизъм на действие: инхибират невроналното захващане (uptake I) на NA и/или 5 -HT q. Малък терапевтичен индекс – интоксикация при превишаване на дневната лечебна доза < 10 пъти

100% М-холинолитични ефекти и кардиотоксичност хипотония токсичност върху ЦНС Ефект терапев. прозорец 200 400 600 800 1000 Плазмена концентрация на TCA (ng/ml)

Фармакокинетика на TCA qнепълна СЧ резорбция qзначителен предсистемен метаболизъм qвисок процент на СПП q. Vd > 35 l/ kg qметаболизъм: хидролизиране и глюкурониране на трицикличното

Отравяне с трициклични антидепресанти q. Симптомите настъпват 30– 40 min след предозирането на препарата q. Ажитация, тонично-клонични гърчове, нарушено съзнание и бързо развитие на кома q. Антихолинергичен синдром q. Синусова тахикардия q. Проводни нарушения q. Артериална хипотония

q. ЕКГ – удължаване на PR, QRS и QT-интервалите. q. Удължаването на QRS 0, 12 s е признак на тежка токсичност с трициклични антидепресанти.

Лечение q. Специфичен антидот няма q. Дихателна и сърдечно-съдова реанимация q. Стомашна промивка с активиран въглен qнатриев бикарбонат 8, 4% в натоварваща доза 1– 2 m. Eq/kg i. v. q. За овладяване на камерните аритмии се прилагат лидокаин и фенитоин q. Като антиконвулсанти от първа линия се използват бензодиазепини (диазепам или лоразепам) и фенобарбитал

Селективни инхибитори на невроналното захващане на 5 -HT üFluoxetine üSertraline üFluvoxamine üParoxetine üCitalopram и Escitalopram Meханизъм: инхибират селективно uptake I на 5 -HT.

Фармакокинетика на SSRIs üимат добра стомашночревна резорбция üсвързват се във висок процент с плазмените протеини > 90% üподлагат се на значителна

Клинична картина на серотониновия синдром (1)вегетативна хиперреактивност – мидриаза, диафореза, тахикардия, хипертермия, колебания на артериалното налягане (2)нарушения на психичния статус – психомоторна възбуда, делир, кома (3)хиперкинетични нервно-мускулни нарушения – тремор, ригидност,

Лечение на серотонинов синдром qмеханична вентилация (при нужда) qстомашна промивка с активиран въглен qпонижаване на температурата чрез охлаждане на пациента qантиконвулсанти qинфузия на елктролитни разтвори за намаляване на риска от миоглобинурия qконтрол на психомоторната ажитация с бензодиазепини qантихипертензивни препарати qcyproheptadine

Психотропни (психоактивни) средства qвещества, които преминават ХЕБ и повлияват мозъчната функция: q. Антидепресанти q. Седативно-сънотворни лекарства q. Анксиолитици q. Невролептици (антипсихотици) q. Антиманийни лекарства q. Лекарства, прилагани при деменция: Galantamine, Donepezil, Rivastigmine, Tacrine, Memantine, ноотропи.

r. Депресанти: алкохол, опиоиди (морфин, хероин), бензодиазепини, GHB, барбитурати, канабис ( -9 -THC), кетамин r. Стимуланти: ефедрин, D-амфетамин, метамфетамин, MDMA (“екстази”, “Адам”), MDA ( “Ева”, “harmony”), кокаин, кхат, кофеин, никотин r. Халюциногени: LSD, фенциклидин, мескалин, псилоцибин

Отравяне с невролептици

Класификация на невролептиците Фенотиазини: Chlorpromazine Thioridazine, Fluphenazine, Trifluoperazine r. Бутирофенони: Haloperidol, Droperidol Тиоксантени: Chlorprothixen, Flupenthixol Атипични невролептици: Clozapine,

ФК на невролептиците Антпсихотичните средства се резорбират бързо, но не в пълна степен; подлагат се на значителен “first pass” метаболизъм (Chlorpromazine, Thioridazine) и имат ниска орална бионаличност (около 35 %) СПП е 90– 95% Vd > 10– 40 l/kg t 1/2 10– 20 h метаболизират се в черния дроб до неактивни или по-слабо активни

Механизъм на действие на невролептиците q. Антипсихотичното действие на невролептиците се дължи главно на блокиране на D 2 -рецепторите в мезолимбичните и мезокортикалните пътища. q. Атипичните невролептици блокират също и серотониновите рецептори. üClozapine и Loxapine блокират и 5 -HT 2 и D 4 -рецепторите

Приложение на невролептиците Øшизофрения Øневролептаналгезия и амнезия при запазена възможност на пациента да изпълнява прости команди; провежда се с прилагане на дроперидол и фентанил. Øлечение и профилактика на

Отравяне с невролептици qпотискане на ЦНС (сънливост, нарушено съзнание, кома) qекстрапирамидни нарушения (остри дистонични реакции, акатизия, паркинсонова брадикинезия) qгърчове (loxapine и clozapine) qантихолинергични симптоми (chlorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine) qхипотония (chlorpromazine) qхинидиноподобно нарушение на сърдечната проводимост с разширение на QRS-комплекса и/или удължаване на QT-интервала qсърдечни аритмии (синусова тахикардия и вентрикуларни тахиаритмии)

q. При остро предозиране на невролептици рядко се наблюдава летален изход. Повишен риск съществува при предозирането на тиоридазин и мезоридазин поради изразения им проартимогенен ефект, както и при едновременното приемане на невролептици и антидепресанти. Респираторна депресия може да се наблюдава при едновременна употреба на невролептици и седативносънотворни лекарства или алкохол.

Невролептичен малигнен синдром (НМС) qзастрашаващо живота усложнение на терапията с невролептици qнаблюдава се рядко (2%) qмеханизъм - идиосинкразия q. Клинична картина: “оловна” мускулна ригидност, хипертермия (40, 5°C), летаргия, профузно изпотяване, гърчове qколебания на артериалното налягане qлечение – дантролен (в начална доза 2, 5– 10 mg/kg i. v. и поддържаща доза 2, 5

Други средства при НМС: q. Специфичен антидот няма q. Дихателна реанимация q. Стомашна промивка с активиран въглен q. За овладяване на камерните аритмии се прилагат лидокаин и фенитоин q. При гърчове – бензодиазепини (диазепам) или фенобарбитал q. За отстраняване на екстрапирамидната симптоматика при възрастни пациенти дифенхидрамин (0, 5 -1 mg/kg i. v. ), атропин (1 -2 mg s. c. ), бипериден (2, 5 -5 mg i. m. или i. v. ), диазепам (5 -10 mg i. v. или i. m. ).

Отравяне с аналгетици q. Неопиоидни аналгетици ►Аналгетици с антипиретична активност – paracetamol, metamizole sodium (Analgin®) ►Аналгетици с противовъзпалителна активност (НСПВЛ) – ацетилсалицилова киселина (Aspirin), ibuprofen (Nurofen®), nimesulude (Nimesil®, Aulin®) q. Опиоидни аналгетици – morphine, hydromorphone, codeine, hydrocodone, pethidine, fentanyl, tramadol q. Селективни активатори на калиевите канали на невроните – flupirtine (Katadolon – caps. 100 mg) q. Аналгетици за лечение на невропатични болкови синдроми – антиконвулсанти (carbamazepine, gabapentin, sodium valproate), антидепресанти (amitriptyline, desipramine, paroxetine)

Paracetamol (Acetaminophen – USAN) qинхибитор на COX в ЦНС (COX-3 ? ) qпредполага се индиректно активиране на канабиноидните CB 1 -рецептори qаналгетичен и антипиретичен ефект qефективен и безопасен препарат прилагането му в терапевтични дози qпредпочитан антипиретик в детска възраст (назначава се след 3 месечна възраст) qв редица страни е аналгетик на първи

Арахидонова киселина НСПВЛ (-) Paracetamol Metamizole Циклооксигеназа (COX – 1, 2 и 3) Ендопероксиди (-) Aspirin 100 mg PGЕ 1 PGЕ 2 PGF 2 Pg. I 2 Thromboxan A 2 synthase Tx. A 2

Механизми на токсичност на paracetamol q. Хепатотоксичност се развива поради образуването на значително количество токсичен метаболит (NAPQI) при предозиране q. NAPQI се обезврежда от глутатиона; ако концентрацията на глутатион се редуцира до 30% от нормалната настъпва увреждане на мембраната на хепатоцитите. q. Увреждане на бъбреците поради

Метаболизъм на парацетамола Paracetamol 90– 93% 5% 2% глюкуроконюгация сулфатиране окисление: глюкурониди сулфатни конюгати N-ацетил-парабензохинонимин CYP 2 E 1/CYP 1 A 2 излъчване с урината в непроменен вид глутатион излъчване с урината нетоксични крайни метаболити

Номограма на Rumack–Mathew за определяне на риска от хепатотоксичност при остра интоксикация с парацетамол

Клиничната картина протича в 4 стадия I стадий (0– 24 h) – без симптоми/повръщане II стадий (24– 48 h) – гадене и повръщане III стадий (72– 96 h) – чернодробна недостатъчност; протича с жълтеница, хипогликемия, болка и напрежение в горния десен квадрант на корема, коагулопатия, енцефалопатия, повишени нива на трансаминазите (ASAT > 1000 U/L и ALAT), хипербилирубинемия IV стадий (4– 14 дни) – оздравяване или

Лечение q. Стомашна промивка с активиран въглен – извършва се при условие, че не са изминали 3– 4 h от приема на токсичната доза. q. Спецефичен антидот на парацетамол е N-acetylcysteine, който представлява донор на сулфхидрилни групи, необходими за възстановяването на глутатиона (облекчава сулфатирането на неметаболизирания парацетамол)

q. N-acetylcysteine се прилага перорално във високи дози: натоварваща доза – 140 mg/kg p. o. , последвана от 17 дози по 70 mg/kg през 4 h. qпри повръщане, предизвикано от пероралното приемане на ацетилцистеин се назначава metoclopramide в доза 1– 2 mg/kg i. v. или

Отравяне със салицилати q. Салицилатите (acetylsalicylic acid, methyl salicylate) са една от основните групи НСПВЛ с аналгетичен, антипиретичен и противовъзпалителен ефект. q. Салициловата киселина се прилага външно в ниски концентрации като кератопластично и антисептично средство, а в концентрация 5% като кератолитично средство. q. Метилсалицилатът се включва в комбинирани препарати за локално приложение (Ben Gay, Reparil и др. ), използвани като ревулзивни средства.

Остро отравяне със салицилати q. Наблюдават се гадене, повръщане, епигастрална болка, хематемеза, хиперпнея (дълбоко и учестено дишане), тахикардия, шум в ушите и унесеност. По-късно се развиват респираторна алкалоза и метаболитна ацидоза. q. При тежко отравяне се наблюдават възбуда, гърчове, кома, хипогликемия, белодробен оток, кардиоваскуларен колапс, хипертермия и смърт.

Хронично отравяне със салицилати qпри приемане на ацетилсалицилова киселина в доза 100 mg/kg/24 h в продължение на 2 или повече дни се развиват симптоми на хронична интоксикация. qпри хронична интоксикация възникват неспецифични симптоми

Остро опиоидно предозиране qточковидни зеници qпотиснато дишане qстепенни нарушения на съзнанието до развитие на кома qпри предозиране на хероин некардиогенен белодробен оток

Лечение на опиоидно предозиране qизкуствена вентилация и оксигенация qстомашно-чревна промивка с активиран въглен qочистителни клизми qумерена форсирана диуреза qспецифично антидотно лечение с NALOXONE 0. 2– 0. 4 mg I. V. на всеки 2– 3 min до достигане на минималната доза на събуждане (обща въведена доза 2 mg). q. Furosemide – при белодробен оток

Naloxone amp. 0, 4 mg/ml q. Налоксонът е пълен конкурентен антагонист на -, и -рецепторите.

Предозиране на кокаин – характеризира се с прояви на симпатомиметичен токсидром q. Стимулиране на ЦНС – еуфория, ажитация халюцинации, гърчове q. Кардиоваскуларни симптоми – синусова тахикардия, камерна тахикардия и фибрилация, тежка хипертония, остри коронарни синдроми q. Кокаин-индуцирана хипертермия (> 40– 40, 5º C) q. Кокаин-индуцирана рабдомиолиза

Други ефекти: qинсулти, мозъчни кръвоизливи qпулмонални ефекти – риск от астматичен пристъп и влошаване на ХОББ, баротравма (пневмоторакс, пневмомедиастинум), дихателна недостатъчност qперфорация на septum nasi qнекротични язви по кожата (“coke burns”) qстомашно-чревни – абдоминална болка, хеморагична диария

Остро предозиране на амфетамини qеуфория qдвигателна и психическа възбуда qдиафореза qтахикардия qартериална хипертония qаритмия qмиокардит qстенокардия qгърчове qхипертермия qрабдомиолиза qостра бъбречна недостатъчност qелектролитни нарушения – хиперкалиемия, хипернатриемия

Интоксикация с екстази (MDMA) q. Гадене и повръщане q. Изпотяване q. Тахикардия q. Хипертония q. Тремор q. Перцептивни нарушения q. Бруксизъм – характерен симптом q. При тежки форми се характеризира със серотонинов синдром – мускулна ригидност, хипертермия, гърчове и рабдомиолиза.

Остра интоксикация с LSD q. Симпатомиметични ефекти (появяват се след 5– 10 min) – тахикардия, повишаване на артериалното налягане, възбуда, мидриаза q. Психически ефекти (появяват се след 15 до 20 min) – неконтролиран смях или плач, еуфория, параноя, агресивно поведение, халюцинации, безпокойство, пристъп на паника

Хронични ефекти на LSD q. При някои хронични наркомани възникват повторни перцептивни нарушения и халюцинации в периоди, когато не приемат LSD (flashbacks). q. Flashbacks е възможно да се наблюдава до 5 години след остро приемане на LSD. q. Обикновено се провокират от стрес, заболяване, алкохол, марихуана, инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs).

Дигиталисова интоксикация: q. При остро предозиране – прием на високи дози дигиталисов препарат или при облизване на голямо количество секрет от кожата на жаби от семейство Bufonidae q. Симптоми се наблюдават след 6 h q. КК – гадене и повръщане, брадикардия, АV-блок, хиперкалиемия (K+ > 5, 6 mmol/l)

Дигиталисова интоксикация q. При хронично предозиране или токсичност; развива се в хода на продължителна дигиталисова терапия, особено у възрастни пациенти. Симптоми: – анорексия, гадене и повръщане, световъртеж, умора, делир, засилено възприемане на жълтия и зеления цвят, неясно виждане, фотофобия, хало (ореол), камерни аритмии, хипокалиемия (K+ < 3, 5 mmol/l)

Лечение на дигиталисова интоксикация: q. Мониториране на сърдечния ритъм (ЕКГ) и плазмените нива на K+ q. Промивка с активиран въглен q. Антиаритмични препарати – Lidocaine 2– 3 mg/kg i. v. Phenytoin 10– 15 mg/kg i. v. инфузия Atropine 0, 5– 2 mg i. v. (при брадиаритмии) q. При хипокалиемия – калиеви препарати (p. o. или капково i. v. )

q. Специфичен антидот при дигиталисова интоксикация са дигоксин-специфични Fab-антитела (Digoxin Immune Fab – Digibind Dig. Fab ) под формата на венозна инфузия. Антителата взаимодействат също и с дигитоксина. q. Един флакон Digibind (38 mg) или Dig. Fab (40 mg) свързва приблизително 0, 5 mg дигоксин или дигитоксин.