Медицинская генетика Хромосомные болезни
Применение генетики в медицине началось в ХХ столетии с понимания, что законы наследования Менделя могут объяснить повторное появление заболеваний в семье. В течение последующих 100 лет медгенетика из небольшого раздела выросла до отрасли медицинской специальности, понятия и методы которой диагностируют, лечат и прогнозируют наследственные заболевания В начале ХХ 1 завершен проект «Геном человека» , как международное исследование по определению полного содержания генома – суммы полной генетической информации человека. Теперь мы можем изучать геном как единый целый объект, а не по отдельному гену.
За последние несколько лет «Геном человека» сделал доступной полную последовательность всей ДНК человека, что позволяет идентифицировать все гены, определить степень их изменчивости в различных популяциях, выяснить, какие изменения в этих генах содействуют здоровью или болезням. Обеспечено понимание основ многих болезней, разработка и применение диагностических и инструментальных средств. Сделан прорыв в разработке предупредительных и терапевтических методов наследственных заболеваний. Генетика стала важным организационным звеном медицинской практики.
Для клинической практики главное значение генетики - объяснение роли генетических вариантов и мутаций в предрасположенности (неизбежности) к болезни, изменений в течении болезни или в самой причине. Любая болезнь возникает в результате комбинированного действия средовых и наследственных факторов, в различной степени их выраженности. Среди генетических болезней выделяют три основных типа: » хромосомные » моногенные » многофакторные
При ХБ дефект вызван не единичной ошибкой в генетическом коде, а избытком или недостатком генов, содержащихся в целых хромосомах или хромосомных сегментах. ХБ встречаются достаточно часто: около 7 больных на 1000 живорожденных детей, ХБ являются причиной спонтанных абортов первого триместра беременности почти в половине случаев.
ДЕЛЕЦИЯ
Перицентрическая
ИЗОХРОМОСОМА -одно плечо утрачено, а второе зеркально дублировано, т. е. имеется частичная моносомия на одном плече. а на другом плече - частичная трисомия.
Кольцевидные - «избыточные» хромосомы
Реципрокная транслокация – обмен сегментами между негомологичным и хромосоммами. Обычно повышают риск аномального потомства.
Робертсоновская - тип перстройки включает две акроцентрические хромосомы, соединенные в области центромеры, с утратой коротких плеч. Носители аберрации фенотипически нормальны, но имеют риск передать транслокацию своему ребенку.
• Хромосомные болезни (синдромы) являются следствием хромосомного дисбаланса во всех или в большинстве клеток организма. Хромосомный дисбаланс может быть в виде нарушения числа хромосом (геномные) мутации, либо в виде нарушения строения какой - нибудь хромосомы (хромосомные мутации - аберрации). В зависимости от того, имеется мутация в системе аутосом или в системе половых хромосом, хромосомные болезни подразделяются на две группы: синдромы, связанные с аутосомными аномалиями и синдромы в системе половых хромосом. В каждой группе различают числовые и структурные нарушения в кариотипе.
Хромосомные болезни • Структурные перестройки (хромосомные аберрации, мутации) связаны с нарушением целостности – разрывом одной или нескольких хромосом. В кариотипе при этом имеет место утрата, либо избыток хромосомного материала какой – либо хромосомы. • Синдромы, обусловленные структурными перестройками, могут быть следствием новой мутации во время гаметогенеза у одного из родителей пробанда, либо быть унаследованным в результате родительской сбалансированной хромосомной перестройки. Фенотип последних может быть нормальным.
Хромосомные болезни • Хромосомный набор 2 n-1=45 называется моносомией, а 2 n+1=47 называется трисомией. У человека возможно наличие двух или трех добавочных хромосом в кариотипе. Эти аномалии называются полисомией и наблюдаются только в системе половых хромосом. К анеуплоидии относится хромосомный мозаицизм – явление, при котором у одного пациента имеются клетки с разным набором хромосом при нормальном общем числе хромосом.
Хромосомные болезни • Полные моносомии и трисомии у больных образуются в результате не расхождения хромосом в гаметогенезе их родителей и являются главным образом следствием новой мутации. Это связано с первичным не расхождением хромосом, когда клетка, вступающая в мейоз, имеет нормальный кариотип. В редких случаях числовые нарушения являются наследованными в результате вторичного не расхождения, когда клетка, вступающая в мейоз, имеет трисомию (47 хромосом)
Хромосомные болезни • Популяционная частота хромосомных нарушений человека составляет 6 – 7 на 1000 новорожденных • Синдром Шерешевского-Тернера (с. ШТ). Популяционная частота 1: 2000 новорожденных девочек • Патау – трисомия 13. Популяционная частота 1: 7800 • Синдром трисомии 8. Популяционная частота 1: 50000 • Синдром трисомии 9. Встречается в трех цитогенетических вариантах: полная трисомия, мозаицизм, трисомия по сегменту 9 pter - 9 q 32. • Синдром Эдвардса - трисомия 18. Популяционная частота 1: 5000 - 1: 7000. • Болезнь Дауна (БД) - трисомия по 21 хромосоме. Популяционная частота 1: 700 • Синдром «крика кошки» (синдром 5 р-). • Синдром Лежена (синдром 18 q-) • Синдром де Груши (синдром 18 р-).
Синдромы хромосомы 3 • Частичная трисомия Зр (Зр+). 2, 5; микро-, брахицефалия, квадратное лицо, полные щеки, узкие глазные щели, гипертелоризм, маленький широкий нос, большой рот, опущенные книзу углы рта
• Частичная трисомия дистальной части 3 q (3 q+). 1, 2; брахицефалия, плоский затылок, сращение бровей, гипертелоризм, вывернутые кпереди ноздри, выступающая верхняя губа, короткая шея, аномалии конечностей
• Кольцевая хромосома 3 (г. З). 1, 2; узкий лоб, широкие брови, маленький „греческий" нос, широкое переносье, вывернутые кпереди маленькие ноздри, длинный фильтр, опущенные книзу углы рта, микроретрогнатия, аномалии конечностей
• Инверсия хромосомы 3 (inv. 3). 1, 2, квадратное лицо, широкий нос, выступающая верхняя губа, микрогнатия.
• Делеция 5 р, синдром «кошачьего крика» , синдром 5 p-; необычный крик, напоминающий кошачье мяуканье; микроцефалия; антимонголоидный разрез глаз; умственная отсталость
Синдром «крика кошки» (синдром 5 р-). • Ответственным за развитие синдрома является сегмент 5 р 15. 1 -15. 2. Наиболее характерным является крик новорожденного, напоминающий кошачье мяуканье. • Для синдрома характерно: пренатальная гипотрофия, микроцефалия, общая мышечная гипотония, лунообразное лицо, широкая переносица, антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гипертелоризм, страбизм, микрогения, готическое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Аномалии скелета в виде: клинодактилии V пальца, синдактилии, плоскостопия, сколиоза. Пороки внутренних органов редкие. Умственная отсталость глубокая
Синдром хромосомы 8 • Трисомия 8 (8+); длинное узкое туловище; аномалии ребер и позвоночника; глубокие ладонные и подошвенные борозды; оттопыренные уши. .
Синдром трисомии 8 • Популяционная частота 1: 50000. Часты мозаичные варианты. Дети рождаются доношенными с нормальным весом. Нарушения интеллекта, речевого и физического развития не достигают грубых форм. Основные фенотипические черты: черепно-лицевые дизморфии, выступающий лоб, широкая спинка носа, гипертелоризм, страбизм, вывернутая нижняя губа, готическое небо, оттопыренные ушные раковины. Туловище удлиненное, аномалии строения позвонков, добавочные ребра, длинные пальцы, глубокие сгибательные борозды на ладонях и стопах, аплазия надколенника. • Из пороков развития чаще встречаются аномалии мочевыделительной системы. Характерна агенезия мозолистого тела. • Прогноз для жизни благоприятный.
Контрактуры в межфаланговых суставах кистей.
Трисомия 9 • Встречается в трех цитогенетических вариантах: полная трисомия, мозаицизм, трисомия по сегменту 9 pter - 9 q 32. Для полной трисомии характерно: выраженная пренатальная гипотрофия, широкие швы и родники, энофтальм, крупный нос с округлым кончиком, низко расположенные диспластичные ушные раковины, часто – расщелины верхней губы и твердого неба. Кроме того, отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата, дисплазии тазобедренных суставов, неправильное положение пальцев рук, камптодактилия, контрактуры в крупных суставах, косолапость, пороки развития: головного мозга, ВПС и мочевыделительной системы. Тяжелые пороки приводят к ранней гибели больного. При полной трисомии дети живут несколько месяцев. Мозаичные формы благоприятнее.
Синдромы хромосомы 9 • Кольцевая хромосома 9 (г 9); характерное лицо; умственная отсталость.
Синдром Патау ( трисомия 13). • Популяционная частота 1: 7800. Соотношение полов 1: 1. Большинство детей с синдромом Патау рождаются мертвыми. Цитогенетические варианты представлены простой трисомией и транслокационным вариантом D/D. • Клиническая картина при синдроме Патау не зависит от цитогенетического варианта. Характерны: выраженная пренатальная гипотрофия, черепно – мозговые и лицевые дизморфии: микроцефалия, тригоноцефалия, дефекты кожи и костной ткани волосистой части головы, низкий и скошенный лоб, узкие глазные щели, микрофтальм, гипотелоризм, запавшая переносица, широкий корень носа, низко расположенные деформированные ушные раковины
Синдромы хромосомы 13 • Трисомия 13 (синдром Патау), микроцефалия; полидактилия; расщелина губы и неба, узкие глазные щели, запавшее переносье, широкое основание носа, эпикант, микрофтальмия, низко посаженные, деформированные ушные раковины, короткая шея, полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые длинные ногти, поперечная ладонная складка,
Синдром Патау • типична расщелина верхней губы и неба, Характерными признаками считаются гексадактилия на верхних и (или) нижних конечностях. На кистях имеется своеобразное расположение пальцев с перекрыванием 1 и У пальцев 11 и 1 У. пальцы часто конусовидной формы. • Из пороков характерны: пороки развития мозга (аринэнцефалия, прозэнцефалия, агенезия мозолистого тела и др. ), ВПС, грубые дефекты ЖКТ, мочевыделительной и половой системы. • Прогноз для жизни при синдроме Патау неблагоприятный.
Синдром трисомии 13 двусторонняя полисиндактилия стоп
Синдром Эдвардса – трисомия 18 • Популяционная частота 1: 5000 - 1: 7000, соотношение полов: м: 1, ж: 3. Цитогенетические варианты: простая трисомия или хромосомный мозаицизм. • Для синдрома Эдвардса характерно: выраженная пренатальная гипотрофия, многочисленные черепно - лицевые и скелетные аномалии, долихоцефалия, короткие и узкие глазные щели, выступающее надпереносье, щелевидное небо, иногда расщелина, микроретрогения, микростомия, опущенные углы рта, низко расположенные и деформированные ушные раковины, сужение или отсутствие слухового прохода, короткая шея, широкая грудная клетка с укороченной грудиной, флексорное положение кистей, перекрывание пальцев, «стопа – качалка» , укорочение 1 -го пальца стоп.
• Трисомия 18+ (синдром Эдвардса); множественные пороки развития
Синдром Эдвардса. • Для синдрома Эдвардса постоянны пороки сердца и крупных сосудов. пороки развития головного мозга, (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). В половине случаев встречаются пороки ЖКТ – дивертикул Меккеля, атрезия пищевода, со стороны мочевыводящих путей – подковообразная почка, удвоение мочеточников, у мальчиков – крипторхизм, у девочек - гипоплазия яичников. • Продолжительность жизни обычно не более 1 года.
Синдромы хромосомы 18 • Моносомия I 8 q (18 q-). 1, 2, 5; микроцефалия, высокий лоб, гипоплазия средней части лица, глубоко посаженные глаза, уплощенная спинка носа, «карпий рот» , прогнатия
• Кольцевая хромосома 18 (г 18). 1, 2; микроцефалия, гипоплазия средней части лица, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, колобомы радужки, микромелия, аномалии внутренних органов и конечностей
Синдром де Груши (18 р-) • Синдром обычно нужно дифференцировать от синдрома Тернера (45 ХО). • Фенотипическая характеристика: пренатальная гипотрофия, возможны пороки развития мозга (аринэнцефалия, прозэнцефалия), которые приводят к гибели. Пороки внутренних органов не характерны. При отсутствии ВПР наблюдается низкорослость, птоз, эпикант, микроретрогения, короткая шея, иногда с крыловидной складкой, клинодактилией, задержкой психомоторного развития.
Синдром Лежена (18 q-) • Для синдрома характерны умеренная пренатальная гипотрофия, микроретрогения, гипертелоризм, страбизм, микроцефалия, черепно-лицевые дизморфии: уплощенная спинка носа, глубоко посаженные глаза, «карпий рот» . готическое небо, иногда с расщелиной, уши «сатира» . У мальчиков гипоплазия мошонки, крипторхизм, гипоспадия. Пороки внутренних органов: ВПС. ЖКТ, ЦНС. Прогноз для жизни хуже, чем при синдроме де Груши (18 р-).
Синдромы хромосомы 21 • Трисомия 21 (+21). 1, 2, 5; микро-, брахицефалия, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, гипоплазия костей носа, открытый рот, высунутый язык, прогнатия, короткая шея
• Моносомия проксимальной части 21 q (21 q-). 1, 2, 5; высокий лоб, горизонтальные глазные щели, микрофтальм, аплазия носовой перегородки, плоский нос, широкая нижняя челюсть, прогнатизм, короткая шея
• Синдром Дауна, трисомия по 21 -й хромосоме; умственная отсталость; мышечная гипотония; плоское лицо, монголоидный разрез глаз; . плоское лицо, эпикант, открытый рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм, брахицефалия, плоский затылок, диспластичные уши, аркообразное небо, зубные аномалии, бороздчатый язык, короткая широкая шея, врожденные пороки сердца, поперечная ладонная складка.
• Популяционная частота 1: 700, соотношение полов одинаковое. БД имеет различные патогенетические варианты. 94% больных - простая трисомия с кариотипом 47 ХХ (ХУ)+21. У 4% больных имеется транслокационный вариант, у 2% - хромосомный мозаицизм. • При транслокационном варианте имеет место несбалансированная робертсоновская транслокация 21D или 21G. 21 хромосома может быть соединена с любой акроцентрической хромосомой из группы D или G, но наиболее часто с 14 хромосомой. • Кариотип больного с транслокационным вариантом БД: 46, ХХ(ХУ), dеr (14, 21) (q 10; q 10), +21. Такая мутация может быть унаследована от одного из родителей – носителя сбалансированной робертсоновской транслокации или возникнуть вновь. • При хромосомном мозаицизме у больного имеется две клеточные линии - нормальная и трисомная, с кариотипом 47, ХХ (ХУ)+21/46, ХХ (ХУ).
• У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония. Возможны, аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и уширение кистей и стоп. Мизинец, искривлен, средняя его фаланга гипоплазирована; четырехпальцевая складка на ладони встречается у 30— 45 процентов больных. • Характерным признаком синдрома являются пятна Брушфильда на радужке глаз: эти белесоватые или жемчужные очажки особенно хорошо заметны на светлой радужке. У детей старшего возраста часты катаракты.
Синдром Клайнфельтера • Кариотип 47, XXY, у 5 -10% больных отмечается • • мозаицизм, в редких случаях имеется полисомия 48 ХХХУ или 49 ХХХХУ. Больные умеют положительный Х-хроматин. Для всех больных характерно нарушение развития половых желез в виде микроорхидизма или гипогонадизма. У всех взрослых – бесплодие в связи с аспермией. Диагноз обычно ставится в пубертатном или постпубертатном возрасте. У части больных имеется некоторое снижение интеллекта. В этом случае диагноз ставится раньше. Больные с нормальным интеллектом имеют некоторые психологические особенности: внушаемость. слабоволие. Инфантильность, склонность к немотивированным поступкам и агрессии, сверх оценку своих способностей. Больные нуждаются в психолого–педагогической коррекции
Синдром Клайнфельтера, аномалия кариотипа (47, XXY) • Гипогенитализм, гипогонадизм, высокого роста с непропорционально длинными конечностями, оволосение по женскому типу, гинекомастия.
Синдром Клайнфельтера • • Характерно нарушение пропорций тела. Рост выше среднего мужчины Нижние конечности удлиненные, ширина таза преобладает над шириной плеч. Телосложение часто по евнухоидному типу. Жироотложение по женскому типу. Вторичное оволосение скудное или отсутствует. Гинекомастия При полисомиях олигофрения более выражена. Нарушения полового развития, крипторхизм, множественные дизэмбриогенетические стигмы делают их похожими на аутосомную патологию.
Синдром Шерешевского - Тернера (45 ХО) • При этом синдроме не наблюдается увеличения частоты больных в связи с возрастом матери, в отличии от трисомий. Предполагается другой механизм происхождения моносомий: Х - потеря одной половой хромосомы во время оплодотворения. Половина больных с с. ШТ имеют кариотип 45 Х. а у другой половины больных выявляются варианты хромосомного мозаицизма и структурные перестройки Ххромосомы. Самым частым вариантом мозаицизма является 45, Х/46, ХХ. При кариотипе 45, Х и мозаицизме с наличием У-хромосомы в части клеток, больные имеют отрицательный половой хроматин.
Синдром моносомии Х хромосомы(синдром Шерешевского — Тернера; Х 0 -синдром) • Отек кистей и стоп; кожные складки на шее; низкий рост; врожденные пороки сердца; первичная аменорея, низкий рост, крыловидные кожные складки на шее, широкая грудная клетка, Хобразное искривление голеней, половой инфантилизм, первичная аменорея, бесплодие.
Синдром Шерешевского - Тернера • Больные с. ШТ с типичной формой (45, Х) имеют достаточно очерченную клиническую картину, и диагноз не представляет трудности. При других вариантах диагноз требует тщательного доказательного подтверждения. В некоторых случаях даже у новорожденных девочек диагноз сразу ставится по характерному лимфатическому отеку тыльной поверхности кистей рук иили стоп и избыточной кожной складки на шее.
• Синдром моносомии Х хромосомы (синдром Шерешевского — Тернера; Х 0 синдром); отек кистей и стоп; кожные складки на шее; низкий рост; врожденные пороки сердца; первичная аменорея, низкий рост, крыловидные кожные складки на шее, широкая грудная клетка, Хобразное искривление голеней, половой инфантилизм, первичная аменорея, бесплодие.
• Синдром моносомии Х хромосомы (синдром Шерешевского — Тернера; Х 0 -синдром); отек кистей и стоп; кожные складки на шее; низкий рост; врожденные пороки сердца; первичная аменорея, низкий рост, крыловидные кожные складки на шее, широкая грудная клетка, Хобразное искривление голеней, половой инфантилизм, первичная аменорея, бесплодие.
Синдром Шерешевского - Тернера • У больных с. ШТ в раннем возрасте, до пубертатного периода имеется значительное отставание в росте. В пубертатном периоде отмечается выраженный половой инфантилизм. Эти явления связаны с дизгенезией гонад, с отсутствием яичников, что ведет к бесплодию
Синдром Шерешевского-Тернера • У больных отмечаются многочисленные микроаномалии: антимонголоидный разрез глазных щелей, низко расположенные ушные раковины, высокое небо, неправильный рост зубов и прикус, короткая шея с крыловидной складкой, низкий уровень роста волос на шее, укорочение 1 У пальцев на кистях, вальгусная деформация локтевых суставов, своеобразная форма ногтей, широкая грудная клетка, гипертелоризм сосков, нарушение пальцевой дуги на стопах, обилие пигментных пятен. У части больных отмечаются негрубые пороки внутренних органов: ВПС, пороки почек и мочеточника. Интеллект больных страдает мало.
• В связи с применением высокоразрешающих методов цитогенетического анализа (метод прометафазных хромосом), выделена группа заболеваний, возникающих в результате микрохромосомных аномалий – микроделеций и микродупликаций. К таким заболеваниям относятся синдромы: Прадера – Вилли и Ангельмана del(15)(q 11. 2 -q 13); • Холта – Орама del(14)(q 21. 1); Виндеманна – Беквита dup(11)(p 15. 5); • Корнелии де Ланге dup(22) (q 11. 2) и др.
Синдром Ларсена. Частичная дистальная моносомия 7 ЗПР, аномалии ушных раковин, врожденные пороки развития, микроцефалия, эпикант, шаровидный нос, большой рот с тонкими губами, множественные вывихи в крупных суставах.
Синдром «скрученных волос» . Моносомия 7 ЗПР, глухота, скрученные волосы, седловидный нос, нависший лоб, микрофтальмия, карпий рот, микрогнатия, другие пороки развития.
Синдром трисомии 13. а — аномалии лица; б — двусторонняя полисиндактилия стоп. Синдром Орбели, частичная моносомия 13
Показания к кариотипированию : • МВПР у новорожденного • Клинический диагноз болезни Дауна • Родители ребенка с транслокационным вариантом болезни Дауна и их родственники в зависимости от результатов • Олигофрения у ребенка в сочетании с МВПР или микроаномалиями. При обнаружении у такого ребенка структурной аутосомной аномалии обследуются оба родителя. • Нарушение полового развития • Привычное не вынашивание на раннем сроке или рождение детей с МВПР у супружеской пары. Обследуются оба родителя. • Привычная или вторичная аменорея у женщин с признаками дизэмбриогенеза • Бесплодие (после исключения других причин, ведущих к бесплодию)
• Для определения кариотипа плода необходимо получить 15— 20 мл околоплодных вод. В полученной жидкости отделяют слущенные клетки путем центрифугирования, суспендируют их в культуральной среде и инкубируют при 37 °С в атмосфере с абсолютной влажностью и 5% содержанием С 02. Средняя продолжительность культивирования клеток амниотической жидкости составляет 2 нед. Анализируют примерно 10— 11 метафазных пластинок, взятых по возможности из разных колоний. • При подозрении на мозаицизм исследуют 30 метафазных пластинок.
• Благодаря применению цитогенетических, биохимических, иммунологических и инструментальных методов исследования стала возможной диагностика врожденных пороков развития и многих наследственных болезней у плода в первой половине беременности. • Концепция пренатальной диагностики наследственных болезней была сформулирована в конце 60 -х годов в очень быстро реализована на практике. Примерно через 3— 5 лет уже во многих медикогенетических лабораториях и центрах проводилась пренатальная диагностика хромосомных болезней и наследственных болезней обмена веществ.
• Пренатальная диагностика имеет исключительно важное значение при медикогенетическом консультировании, поскольку она позволяет перейти от вероятностного к однозначному прогнозированию здоровья ребенка в семьях с “отягощенной” наследственностью. Она осуществляется в настоящее время с помощью различных методов исследования в I и II триместрах беременности, т. е. в периоды, когда в случае обнаружения патологии еще возможна элиминация плода.
• К основным методам пренатальной диагностики относятся: ультразвуковое исследование (УЗИ), амниоцентез, биопсия хориона, фетоскопия, определение альфафетопротеина. • Хромосомный и геномный анализ важная процедура пренатальной диагностики.
Из методов неинвазивной пренатальной диагностики наиболее распространено ультразвуковое исследование плода (эхография). Метод основан на способности ультразвуковой волны отражаться от поверхности раздела двух сред, отличающихся различной плотностью, что позволяет получить их изображение на экране электронно-лучевой трубки. Это исследование проводится всем беременным женщинам трехкратно на 14 16 -й, 20— 21 -й и 26— 27 -й неделях беременности. Женщин из группы риска по рождению детей с пороками развития осматривают в более ранние сроки.
• В настоящее время с помощью амниоцентеза можно диагностировать все хромосомные аномалии, все болезни, сцепленные с Х-хромосомой, свыше 60 наследственных дефектов обмена веществ, гемоглобинопатии, некоторые врожденные пороки развития. Диапазон диагностических возможностей исследования амниотической жидкости и содержащихся в ней клеток еще далеко не исчерпан.
• • В цитогенетике применяются флюоресцентные техники: FISH - (Fluorescence in Situ hibridisation нуклеотидные зонды в ходе Саузери-блоттинга для идентификации фрагментов ДНК при диагностике хромосомных аберраций. ). Сравнительная геномная гибридизация (Comparative genom hibridisation) –СGH- помогает выявлять мелкие аберрации, например при ВПР и онкологических заболеваниях.
Синдром фрагильной Х хромосомы • Ломкость X q 28 -го участка, синдром Мартина — Белла; умеренная или глубокая умственная отсталость; большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб и массивный подбородок, прямоугольное лицо, длинный нос, гиперплазия нижней челюсти, макроорхидизм;
Синдром Мартина - Белл • Синдром » ломкой» фрагильной Х – хромосомы. (FRAX). • Это заболевание характеризуется пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Хq 27. 3, за что оно и получило название ломкой Х – хромосомы. При последующих исследованиях выяснили, что при этом синдроме, кроме этого дефекта, имеются множественные повторы последовательности СGG в Хq 27. 3, что является причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка.
Синдром Мартина-Белл (FRAX) • Наследование синдрома Мартина – Белл не подчиняется строгим менделевским законам. Лишь 13 случаев можно трактовать как типичное Х-сцепленное наследование рецессивного типа. В этом случае болеют только мальчики, а женщины-носительницы здоровы. В 23 случаев синдрома наследование носит характер нерегулярного сцепленного с Х – хромосомой. Получены доказательства возможности передачи маркерной хромосомы здоровыми мужчинам, в потомстве дочерей которых отмечаются случаи больных сыновей.
Синдром FRAX • В клинике FRAX типичным симптомом является макроорхизм при отсутствии эндокринных нарушений. Соматические изменения затрагивают связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему. Больные обычно имеют большую голову с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, тупой клювовидный нос с округленным кончиком. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, суставы гиперподвижны. Кожа нередко гиперэластична. Волосы и кожа, радужки глаз обычно светлые, в то же время вариабельность фенотипа чрезвычайно широка
Синдром Мартин-Белл • Неврологическая симптоматика у этих детей не имеет специфики и характерна для детей с умственной отсталостью. • Ведущим психопатологическим нарушением является интеллектуальное недоразвитие, достигающее тяжелых форм. У детей имеются нарушения речи: персеверация, эхолалия, тахилалия. Нарушения поведения проявляются в виде двигательной расторможенности, агрессии и аффективной возбудимости. Дети подпрыгивают, похлопывают руками, поворачиваются вокруг своей оси, встряхивают кистями, демонстрируют разнообразные гримасы. Отмечается синдром аутизма.
Синдром Мартина-Белл • Цитогенетические методы диагностики используются редко. • Применяется пренатальная ДНК диагностика крови плода. • Лечение. Применяют фолиевую кислоту. Эффективность выше у детей. Для коррекции поведения применяют психостимуляторы.
• Ломкость X q 28 -го участка, синдром Мартина — Белла; умеренная или глубокая умственная отсталость; большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб и массивный подбородок, прямоугольное лицо, длинный нос, гиперплазия нижней челюсти, макроорхидизм.
Спасибо за внимание!
Синдром Ретта. • Частота синдрома составляет 1: 100001: 15000 девочек. Удельный вес синдрома среди девочек с УО – 2, 48%. Тип наследования Х-сцепленный, доминантный. • У больных с синдромом Ретта выявлено нарушение последовательности процесса репликации инактивируемой хромосомы Х. В результате был обнаружен аномальный тип поздно реплицирующейся хромосомы Х, не встречающейся в норме. При синдроме Ретта обнаружена мутация гена Ме. СР 2, расположенного на хромосоме Х (Хq 28) и является геном – регулятором транскрипции.
Синдром Ретта • Синдром Ретта. – частота синдрома составляет 1: 10000 -1: 15000 девочек. Удельный вес синдрома среди девочек с УО – 2, 48%. Тип наследования Хсцепленный, доминантный. • У больных с синдромом Ретта выявлено нарушение последовательности процесса репликации инактивируемой хромосомы Х. В результате был обнаружен аномальный тип поздно реплицирующейся хромосомы Х, не встречающейся в норме. При синдроме Ретта обнаружена мутация гена Ме. СР 2, расположенного на хромосоме Х (Хq 28) и является геном – регулятором транскрипции.
Синдром Ретта • Клинические симптомы манифестируют с 6 месяцев до 1, 5 лет. Первыми симптомами является ЗМР. В возрасте 3 -х лет наступает стадия регрессии нервно-психического развития с появлением безутешного крика и нарушения сна, типичными для синдрома Ретта стереотипными движениями рук типа «мытья» .
Синдром Ретта • Дошкольный и младший школьный возраст характеризуется формированием олигофрении, возникновением резистентных к терапии эпилептических приступов, появлением разнообразных экстрапирамидных нарушений, атаксии. К концу первого десятилетия развивается обездвиженность, нарастают спастичность, мышечные атрофии и вторичные ортопедические деформации, у ряда больных развивается кахексия.
Синдром Ретта • В диагностике синдрома достаточно точным является только ДНКдиагностика. • Лечение симптоматическое и синдромальное. • Заболевание неуклонно прогрессирующее.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Медицинская генетика Хромосомные болезни Применение генетики в
Лекция 1 Хромосомные б-ни.ppt