МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА ПРОШЛОЕ НАСТОЯЩЕЕ БУДУЩЕЕ
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА • • Генетика человека — раздел генетики, изучающий закономерности наследования и изменчивости признаков у человека, тесно связанный с антропологией и медициной. Генетика человека связана с эволюционной теорией, так как исследует конкретные механизмы эволюции человека и его место в природе, вместе с психологией, философией и социологией. Генетику человека условно подразделяют на: антропогенетику медицинскую генетику Для врача образование по медицинской генетике включает в себя основы общей генетики основы антропогенетики основы клинической генетики • Общая генетика – наука о законах наследственности и изменчивости живых организмов • Антропогенетика – наука, изучающая наследственность и изменчивость нормальных признаков человеческого организма • Клиническая генетика - прикладной раздел медицинской генетики, т. е. применение достижений последней для решения клинических проблем у пациентов или в их семьях. Клиническая генетика включает в себя частные направления, например, нейрогенетику, дерматогенетику (изучающую наследственные заболевания кожи — генодерматозы), офтальмогенетику, фармакогенетику (изучающую наследственно обусловленные реакции организма на лекарственные средства) и т. д. Каждая клиническая наука изучает конкретные наследственные болезни согласно своему профилю
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА наука, которая изучает явления наследственности и изменчивости в человеческих популяциях, особенности проявления и развития нормальных и аномальных признаков, этиологию и патогенез наследственных болезней, изменчивость клинических проявлений и течения болезней в зависимости от взаимодействия генотипа и среды, развивает методы диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней. • • • Медицинская генетика рассматривает в связи с патологией такие вопросы: какие наследственные механизмы поддерживают гомеостаз организма и определяют здоровье индивида; каково значение наследственных факторов (мутации или сочетание определённых аллелей) в этиологии болезней; каково соотношение наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней; какова роль наследственных факторов в определении клинической картины болезней (и наследственных, и ненаследственных); влияет ли (и если влияет, то как) наследственная конституция на процесс выздоровления человека и исход болезни; как наследственность определяет специфику фармакологического и других видов лечения. • К современным направлениям медицинской генетики относят генную или молекулярную медицину (генная терапия, ДНК-вакцинация и т. д. ) • Генная терапия подразумевает введение фрагментов ДНК в клетки человека in vivo или in vitro с целью лечения и надежного вылечивания заболевания. • ДНК вакцины представляют собой составы, содержащие ген, соответствующий антигену патогенного организма. В результате экспрессии такого гена в человеческом организме образуется антиген, который индуцирует иммунный ответ, обеспечивая защиту от возможных последующих инфекций.
Классификация наследственных болезней По характеру вовлеченных структур: Хромосомные (обусловленные изменением числа или структуры хромосом) хромосомные болезни (ХБ) или синдромы. Описано более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека Генные по количеству вовлеченных генов: Моногенные (обусловленные изменениями отдельных генов) моногенные болезни (МБ). Их общее число превышает 4 500 нозологических единиц; Полигенные (обусловленные взаимодействием многих генов и факторов окружающей среды) мультифакториальные (МФ), болезни с наследственным предрасположением - болезни, обусловленные взаимодействием генетических и средовых факторов. По локализации генов: Аутосомные Сцепленные с половыми хромосомами Митохондриальные КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ наследственных заболеваний построена по принципу ведущей системной патологии. Принято выделять большие и малые врожденные аномалии развития. Большие традиционно называют врожденными пороками развития (ВПР), малые - стигмами дизэмбриогенеза, дисморфогенеза.
Хромосомные болезни • • Самой частой и известной хромосомной болезнью является болезнь Дауна, обусловленная наличием в наборе хромосом каждой клетки лишней хромосомы 21 (трисомия 21). Всего же к настоящему времени известно более 800 хромосомных болезней. В большинстве случаев хромосомные болезни проявляются множественными врожденными пороками развития. Хромосомные болезни диагностируются с помощью специальных цитогенетических методов исследования.
Моногенные болезни Моногенные наследственные болезни могут проявляться поражением любых тканей, органов, или систем органов. Различают глазные, нервные, кожные, скелетные и т. д. моногенные наследственные болезни. Однако в большинстве случаев моногенные наследственные болезни проявляются в виде синдромов, когда у одного больного поражаются различные системы органов. В особую группу выделяют наследственные болезни обмена веществ. Чаще всего в этой группе изменяются гены, контролирующие синтез отдельных ферментов. Диагностика моногенных болезней осуществляется как клиническими методами, с помощью, так называемого, синдромологического подхода, так и специальными биохимическими и молекулярно-генетическими методами.
Мультифакториальные заболевания • К мультифакториальным заболеваниям практически все частые хронические заболевания человека, такие как сахарный диабет, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца и т. д. К мультифакториальным заболеваниям относятся также изолированные врожденные пороки развития, например, врожденные пороки сердца. • Мультифакториальные заболевания диагностируются традиционными клиническими и лабораторными методами.
ГЕННЫЕ СЕТИ
ГЕНЫ МЕТАБОЛИЗМА АНЕСТЕТИКОВ Генная сеть – совокупность координировано экспрессирующихся генов, их белковых продуктов и взаимосвязей между ними. Степень реакции человека на боль зависит от метаболизма анестетиков, опиоидов (цитохром Р 450 2 В 6), производных морфина, нейротрансмиттеров допаминов, анальгетиков, опиатов (цитохром Р 450 2 D 6), который обусловлен в организме человека полиморфными вариантами генов первой фазы детоксикации ксенобиотиков и соответствующими генными сетями.
ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Методы медицинской генетики Молекулярно-генетические Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические Клинико-генеалогический Близнецовый Дерматоглифический Популяционные
Специальные методы диагностики наследственных болезней Синдромологические Большинство наследственных заболеваний характеризуется поражением многих органов и систем и разнообразной клинической симптоматикой. Кроме того, некоторые признаки у больных с наследственными заболеваниями не являются собственно патологическими и, обычно врачи не обращают на них внимание. Надо иметь ввиду, что большинство наследственных заболеваний встречается достаточно редко, и это не позволяет обычно врачу накопить собственный опыт диагностики наследственных заболеваний. Задача врача-генетика заключается в том, чтобы, используя имеющиеся у него специальные знания о проявлении наследственных болезней, и, детально обследовав больного и членов его семьи, постараться поставить диагноз наследственного синдрома. Во многих случаях врач пользуется для этого специальной литературой и компьютерными программами, которые содержат описания и фотографии больных с различными наследственными синдромами. Врачи используют для синдромологической диагностики такие программы как POSSUM и Oxford Medical Databases, содержащие описания нескольких тысяч наследственных синдромов. Цитогенетические Молекулярно-генетические Биохимические Методы пренатальной диагностики неинвазивные методы исследование клеток плода, которые циркулируют в кровяном русле матери УЗИ в двух-, трех-, четырехмерном формате магнитно-резонансная томография (МРТ) исследование фетоплацентарной гемодинамики (допплерометрия) биохимический скрининг инвазивные методы биопсия ворсин хориона/плаценты амниоцентез кордоцентез исследование тканей плода
В каких случаях необходимо обращение к генетикам • • • • Если в семье есть больной, которому поставлен или заподозрен диагноз наследственного заболевания Если человек решил вступить в близкородственный брак (с двоюродным, троюродным братом/сестрой, дядей/тетей, племянником/племянницей) Если в семье есть двое, или больше больных с одним и тем же заболеванием, и врачи затрудняются поставить диагноз этого заболевания Если в семье есть больной с врожденным заболеванием, не обусловленным родовой травмой, или другой внешней причиной Если в семье есть больной с врожденным, или прогрессирующим заболеванием глаз, нервной системы, кожи, скелета или других внутренних органов Если родился ребенок с врожденными и, особенно, множественными врожденными пороками развития Если в семье есть больной с выраженной умственной отсталостью, не обусловленной родовой травмой, или перенесенным тяжелым заболеванием Если в семье наблюдалось два, или более случаев рака молочной железы/яичников Если возраст беременной больше 35 лет Если у женщины наблюдалось неоднократное спонтанное прерывание беременности Если во время дородового скрининга при ультразвуковом исследовании плода выявлены нарушения его развития, или другие отклонения, если изменены концентрации, так называемых, сывороточных маркеров, определяемых у беременных в 1 -ом и во втором триместрах беременности Если беременная женщина болела в 1 -ом триместре беременности, или принимала в это время алкоголь, наркотики, или лекарственные препараты Если бесплодный брак связан с мужской стерильностью
Терминология SNP (Single nucleotide polymorphism) – однонуклеотидный полиморфизм, однонуклеотидная замена, отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид. Если две последовательности ДНК — AAGCCTA и AAGCTTA — отличаются на один нуклеотид, в таком случае говорят о существовании двух аллелей: C и T. SNP возникают в результате точечных мутаций. Мультифакториальные и сложнонаследуемые заболевания Зачастую (но не всегда) термины «сложнонаследуемый» и «мультифакториальный» синонимичны, но мультифакториальность подразумевает взаимодействие генетической и средовой компонент, а используя термин «сложнонаследуемый» , мы делаем акцент на анализе генетической компоненты. При проведении компонентного анализа при оценке вклада генетической и средовой компонет в развитие признака, конечно, более уместно было бы пользоваться термином «мультифакториальный признак» . Для многих заболеваний уместно использование обоих понятий. Наследственный, ненаследственный, врожденный, приобретенный признак
УКРАИНА
Моногенные дерматозы: ИХТИОЗ
Коэффициент инбридинга Fst 1121, 45 × 10 -6 19, 86× 10 -6 1985 г. 29, 80×× 10 -6 1996 г. 46, 10× 10 -6 2008 г. Красноград Харьковской области 45, 50 × 10 -6 1996 г. 2008 г. села Красноградского района Харьковской области
Характеристики браков и коэффициент инбридинга Районы Средний возраст вступления в брак женщин, лет мужчин, лет Средняя дальность миграций женщин, лет Средняя Среднее дальность брачное миграций расстояние, мужчин, лет Коэффициент инбридинга (10 -5) Богодуховский 28, 14 29, 12 177, 54 117, 32 309, 25 3, 037 Балаклейский 25, 42 27, 93 271, 67 146, 19 436, 03 3, 048 Близнюковский 24, 97 27, 36 95, 15 135, 91 213, 01 18, 718 Двуречанский 30, 15 32, 99 95, 88 230, 83 399, 13 4, 552 Изюмский 28, 80 31, 47 125, 65 217, 26 362, 89 1, 678 Волчанский 27, 36 29, 96 203, 59 109, 32 334, 80 3, 583 Красноградский 24, 00 27, 90 17, 15 47, 81 54, 18 5, 308 Змиевской 28, 06 32, 39 30, 59 34, 51 73, 49 3, 298
Кластерный анализ для характеристик браков и распространенности ихтиоза
Район Распространенность ихтиоза Ихтиоз простой (АД) ∑ Балаклейский 1: 3430 1: 2317 Барвенковский 1: 2630 1: 2427 Близнюковский 1: 1792 1: 1654 Богодуховский 1: 2283 1: 2163 Боровской 1: 2619 Валковский 1: 3888 1: 3500 В-Бурлукский 1: 5300 1: 3785 Волчанский 1: 7042 1: 4481 Двуречанский 1: 1195 1: 911 Змиевской 1: 5294 1: 4941 Золочевский 1: 32000 1: 10638 Изюмский 1: 846 1: 811 Кегичевский 1: 7833 Красноградский 1: 4636 1: 4214 Краснокутский 1: 15700 1: 10466 Лозовской 1: 2500 1: 2166 Н. Водолажский 1: 2089 1: 1726
Распространённость ихтиоза от 1: 121 (с. Октябрьское Красноградского района) до 1: 21018 (г. Волчанск), в среднем по Харьковской области 1: 2557
Значения случайного инбридинга Fst и распространенности ихтиоза в Харьковской области Населенные пункты Численность населения Распространенность ихтиоза Значение Fst (10 -5) (10 -4) пгт. Двуречное 4529 24, 3 1: 412 66, 7 с. Жовтневе 865 11, 6 1: 865 87, 4 с. Кутькивка 481 20, 8 1: 481 174, 3 с. Вильшана 1337 7, 5 1: 1337 59, 9 с. В. Высилок 283 70, 7 1: 141 353, 4 с. Колодизне 1137 8, 8 1: 1137 60, 1 с. Каменка 723 27, 7 1: 362 393, 4 Двуречанский р-н 21000 9, 1 1: 1105 4, 6 г. Изюм 53240 3, 9 1: 2535 1, 9 с. Крамаровка 290 69, 0 1: 145 224, 3 с. Студенок 1440 6, 9 1: 1440 55, 1 с. Довгеньке 850 11, 8 1: 850 70, 5 Изюмский р-н 75800 3, 2 1: 2915 1, 7 г. Красноград 21431 2, 8 1: 3571 4, 6 с. Песчанка 5346 1, 9 1: 5346 21, 3 с. Октябрьское 121 480, 0 1: 20 384, 6 с. Владимировка 403 25, 0 1: 403 132, 0 с. Лукашовка 164 122, 0 1: 82 379, 3 46363 2, 4 1: 4215 5, 3 Красноградский р-н
Значения случайного инбридинга Fst и распространенности ихтиоза в городах и селах Харьковской области Населенные пункты Численность населения Распространенность ихтиоза Значение Fst (10 -5) (10 -4) г. Змиев 14836 2, 0 1: 4945 4, 8 с. Зидьки 4701 8, 5 1: 1175 14, 3 с. Гинеевка 3400 3, 0 1: 3400 37, 1 пос Комсомольский 15621 1, 9 1: 5207 4, 6 Змиевской р-н 73400 2, 0 1: 4893 1, 7 г. Богодухов 21581 6, 5 1: 1542 3, 5 с. Гуты 1828 10, 0 1: 914 38, 4 с. П. Никитовка 964 20, 0 1: 482 50, 9 Богодуховский р-н 40800 3, 9 1: 2550 3, 1 г. Волчанск 21018 0. 5 1: 21018 5, 2 с. Б. Колодец 4086 7, 3 1: 1362 25, 4 с. Гонторовка 667 15, 0 1: 667 124, 5 с. Резниково 335 30, 0 1: 335 217, 6 с. Рубежное 691 14, 5 1: 691 98, 7 с. Юрченково 1078 9, 3 1: 1078 91, 2 с. Червоноармейское 2508 4, 4 1: 2508 250, 8 Волчанский р-н 28700 2, 4 1: 4100 3, 6
Корреляции между коэффициентом инбридинга и распространенностью ихтиоза в городах и селах Харьковской области Коэффициент линейной корреляции по Пирсону между распространенностью ихтиоза в селах и городах исследуемых районов и значениями случайного инбридинга Fst r = 0. 616 ± 0. 135 является статистически значимым tf = 4. 56 > tst = 2, 04, k = 30, p = 0, 05, что показывает высокую положительную взаимосвязь исследуемых параметров
Случайный инбридинг Fst и распространенность нейросенсорной тугоухости в городах и селах Харьковской области Населенные пункты Численность детского населения Распространенность нейросенсорной тугоухости Fst (10 -5) (10 -3) г. Красноград 3894 1, 17 1: 855 4, 6 с. Песчанка 732 1, 37 1: 730 21, 3 с. Наталино 539 1, 86 1: 538 21, 3 г. Змиев 2672 1, 12 1: 893 47, 8 с. Зидьки 592 3, 38 1: 296 14, 3 с. Гинеевка 504 3, 99 1: 251 37, 1 г. Изюм 7822 1, 15 1: 870 1, 9 села Изюмского р-на 2618 1, 53 1: 654 25, 6 пгт. Двуречная 299 0 – 6, 6 села Двуречанского р-на 1530 2, 61 1: 383 14, 6 Двуречанский р-н 1829 2, 19 1: 457 11, 9 г. Богодухов 2868 2, 09 1: 479 3, 5 Богодуховский р-н 6518 1, 07 1: 935 3, 1 г. Волчанск 3438 1, 45 1: 688 5, 2 с. Б. Колодец 683 2, 93 1: 341 25, 4 с. Гонтаровка 178 5, 62 1: 178 124, 5
Корреляции между коэффициентом инбридинга и распространенностью нейросенсорной тугоухости в городах и селах Харьковской области Коэффициент линейной корреляции по Пирсону между распространенностью нейросенсорной тугоухости в селах и городах исследуемых районов и значениями случайного инбридинга Fst r = 0. 728 ± 0. 183 является статистически значимым tf = 3. 97 > tst = 2, 12, k = 16, p = 0, 05, что показывает высокую положительную взаимосвязь исследуемых параметров
• Анализ взаимосвязи удельной плотности дорог в районах области и плотности населения этих районов: r = 0, 58 ± 0, 16 (tf=3, 61, tst=2, 06, р<0, 05) • Анализ взаимосвязи аутосомно-доминантной формы ихтиоза и плотности сел: r = - 0, 47 ± 0, 21 (tf = 2, 26, tst = 2, 1, р<0, 05) • Анализ взаимосвязи распространенности аутосомно-доминантной формы ихтиоза и плотности сел: r = - 0, 43 ± 0, 21 (tf = 2, 12, tst = 2, 1, р<0, 05)
Параметры множественной корреляции между тремя признаками «генодерматоз - плотность дорог - плотность сел» Генодерматоз Ихтиоз r tf tst k р Аутосомнодоминантный 0, 49 2, 76 2, 06 24 <0, 05 Аутосомнорецессивный Буллезный эпидермолиз Тип наследования 0, 39 2, 10 2, 06 24 <0, 05 Аутосомнодоминантный 0, 47 2, 20 2, 11 17 <0, 05 Х-сцепленный рецессивный 0, 43 2, 00 2, 11 17 >0, 05
Уровень анализа Мероприятия - Последовательная демографическая политика популяционный - Законодательные акты (Семейный кодекс) для предупреждения инбридинга - Развитие инфраструктуры регионов - Регуляция размера социальных выплат (размер пособия по рождению ребенка) - Просветительская работа - Совершенствование методов диагностики наследственной патологии - Скрининговые программы семейный и индивидуальный Генетическое консультирование: - Установление точного диагноза - Определение типа наследования заболевания - Расчет величины риска повторения заболевания в семье - Объяснение смысла генетического прогноза обратившимся
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА ПРОШЛОЕ НАСТОЯЩЕЕ БУДУЩЕЕ МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА лекция 1.ppt